肺靜脈與心房顫動

關(guān)于肺靜脈與心房顫動第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三心房顫動是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常。Framinghan研究發(fā)現(xiàn)心房顫動增加了患者的死亡率，特別是增加了中風(fēng)的發(fā)病率。部分房顫認為起自肺靜脈肌袖。2000年，Chen等發(fā)現(xiàn)肺靜脈心肌組織具有自律性。現(xiàn)在一般認為，這些具有自律性的細胞產(chǎn)生房早，然后引發(fā)房顫。

第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈在房顫的維持上也具有重要的作用。肺靜脈特有的組織學(xué)和電生理特征使它成為房顫維持的幫兇。最后，房顫導(dǎo)致的心房重構(gòu)會促進房顫的慢性化。在“心房重構(gòu)”（結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)）的過程中，肺靜脈可能也扮演了及其重要的角色。下面肺靜脈在房顫發(fā)生、持續(xù)等方面的作用。第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三房顫的發(fā)生心房顫動是主要影響心房的一種心律紊亂。房顫發(fā)生時，來自心房肌細胞的電活動導(dǎo)致患者失去了正常的竇性沖動。此外，高達每分鐘600次的雜亂沖動，使心房失去了作為合胞體收縮的能力，而出現(xiàn)不規(guī)則的收縮，導(dǎo)致心房輔助泵功能的喪失。房顫的發(fā)生與三個主要的機制有關(guān)：自律性增加、觸發(fā)活動、折返。第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三首先，自律性活動卷入了那些具有自發(fā)性除極的細胞。異位細胞自律性增加可以引起心律失常。自律性增通常包括：減少的舒張期電位（例如：迷走神經(jīng)張力降低）、4相除極加速（例如：兒茶酚胺、纖維機械牽張力增加、低鉀等）、更加負向的閾電位水平。第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三觸發(fā)活動也是一種“起搏”活動，但是它必須有一個初始的引導(dǎo)沖動。觸發(fā)活動分為早期后除極（EADs）和晚期后除極（DADs）。早期后除極通常伴隨延長的動作電位，此長動作電位平臺期的鈣離子流可能參與了早期后除極。相似地，晚期后除極發(fā)生在細胞內(nèi)鈣離子超載時，生電性鈉離子／鈣離子通道移出一個鈣離子，進入三個鈉離子，因此導(dǎo)致正電荷進入細胞，細胞緩慢向除極進發(fā)。因此，任何在收縮期導(dǎo)致心肌細胞鈣離子超載的情況下，通過鈉鈣交換器的作用可能引發(fā)晚期后除極。無論那種后除極，只要達到了閾電位，就產(chǎn)生動作電位，引發(fā)異位活動。（見圖1）第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三早期后除極和晚期后除極。（A）晚期后除極（DAD）產(chǎn)生在完全復(fù)極后。如果DAD達到了閾電位，就引起觸發(fā)活動——黑色小箭頭所指。

（B）早期后除極使動作電位3相中斷，導(dǎo)致觸發(fā)活動——黑色小箭頭所指）

第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三在除極后，心肌鈉離子通道失活。鈉通道失活期間就是我們所謂的不應(yīng)期。在不應(yīng)期內(nèi)，這些鈉通道失活的細胞不能產(chǎn)生新的動作電位，異位沖動需在其附近產(chǎn)生。如果，這種沖動通過另一條徑路傳導(dǎo)，然后再擴散到原來不應(yīng)的細胞，這時，鈉離子通道已經(jīng)復(fù)活，這些細胞就可能引起新的動作電位。如果兩條分離的徑路通過這種方式連續(xù)的激活，就是折返。如果心肌細胞的不應(yīng)期延長，可能導(dǎo)致折返難以發(fā)生。這是因為折返環(huán)路中的沖動可能遭遇到不能產(chǎn)生動作電位的細胞（因為它們還處于不應(yīng)期中）。因此，不應(yīng)期縮短有利于折返環(huán)中沖動的擴布，也有利于房顫的發(fā)生和維持。相似地，如果折返環(huán)中的電沖動傳導(dǎo)速度越慢，越不容易遭遇到處于不應(yīng)期的細胞。因此，慢的傳導(dǎo)也有利于折返環(huán)以及房顫的維持。

第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三當(dāng)前的研究認為房顫的發(fā)生與：局灶性異位活動和折返有關(guān)。正如前面所說，研究認為肺靜脈處的心肌組織也是一個異位沖動第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈組織作為心律失常的發(fā)源地早在1966年，研究人員就發(fā)現(xiàn)肺靜脈中膜有條狀的心肌深入，1981年，發(fā)現(xiàn)這些心肌能夠產(chǎn)生動作電位。Haissaguerre等發(fā)現(xiàn)肺靜脈作為異位沖動發(fā)源地可能卷入了房顫的發(fā)作。這項具有里程碑價值的研究發(fā)現(xiàn)起源于肺靜脈的藥物不敏感的房顫94％在肺靜脈存在異位活動。他們發(fā)現(xiàn)消融這些犯罪的肺靜脈可以使促發(fā)房顫的早搏消失。隨后，對致心律失常性肺靜脈進行了大量的研究。第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三房顫患者和無房顫者肺靜脈的大體解剖差異2003年的一項尸解結(jié)果顯示，發(fā)生房顫的患者100％存在肺靜脈肌袖，而無房顫者只有85％存在肌袖，房顫患具有更長的肌袖。類似肌束在上肺靜脈比下肺靜脈更長。伴隨著長度的增加，2003年有人利用血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)，房顫患者肺靜脈肌肉組織較厚，心律失?？赡芫桶l(fā)生在這些厚層的心肌中。有人利用肺靜脈造影發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性房顫患者肺靜脈比無陣發(fā)性房顫患者的肺靜脈要擴張一些。擴張的部位更多在肺靜脈口。MIR有相似發(fā)現(xiàn)。第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三特化的傳導(dǎo)細胞可能促發(fā)房顫：組織學(xué)、胚胎學(xué)和電生理證據(jù)很多年以前，對肺靜脈處是否存在起搏細胞進行了激烈的爭論。直到2000年，Chen等第一次在狗的肺靜脈發(fā)現(xiàn)了自發(fā)性舒張期除極的細胞。最近，存在于正常竇房結(jié)和房室結(jié)的P細胞，也在肺靜脈里發(fā)現(xiàn)了它們的蹤跡，而且主要集中在肺靜脈口。隨后，類似的研究在肺靜脈發(fā)現(xiàn)了普肯野細胞和移行細胞，而這些細胞一般認為存在于希氏束和房室結(jié)。目前認為，肺靜脈處具有自發(fā)性除極的P細胞可以產(chǎn)生電沖動，然后通過普肯野細胞擴布到左心房第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三胚胎學(xué)提供了肺靜脈心肌存在特化傳導(dǎo)細胞的證據(jù)。2004年，有人利用人的胚胎，證實在出生前，發(fā)育中的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也可以在肺靜脈處發(fā)現(xiàn)。這項研究在發(fā)育成肺靜脈的心肌發(fā)現(xiàn)CCS-LasZ表達。CCS-LasZ基因表達目前只在發(fā)育成為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的心肌組織表達。在卷入心律失常的其他心肌組織中也發(fā)現(xiàn)了CCS-LasZ的表達，例如：Bachmann氏束。發(fā)育中的肺靜脈表達CCS-LasZ，推測成熟后的肺靜脈存在特化的傳導(dǎo)細胞，并具有致心律失常性。第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三組織學(xué)和胚胎學(xué)發(fā)現(xiàn)與電生理的結(jié)果一致。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肺靜脈處有自發(fā)性4相除極的細胞具有慢的0相上升速度，這些特征都與竇房結(jié)的起搏細胞一致（見圖2），此外，其他研究發(fā)現(xiàn)具有較長平臺期的肺靜脈細胞顯示出慢的觸發(fā)活動第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三（插圖說明：比較竇房結(jié)和可疑肺靜脈起搏細胞動作電位。（A）竇房結(jié)細胞（B）肺靜脈。它們都具有4相舒張期自發(fā)性除極和降低的0相上升斜率）第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈心肌細胞膜特有的離子通道可能解釋其固有的電生理特征。2001年，有人發(fā)現(xiàn)肺靜脈心肌細胞膜與心房肌相比，Ik1的密度較低。竇房結(jié)缺乏Ik1。Ik1通道有助于心肌細胞靜息電位的恢復(fù)（－85MV），缺乏Ik1可以使肺靜脈內(nèi)的起搏細胞最大的舒張期電位上移（即更少的負電位）（－70MV）。因此，肺靜脈心肌細胞Ik1下降，有利于起搏細胞的除極。第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三另外，竇房結(jié)細胞特有的If通道也在肺靜脈心肌細胞中發(fā)現(xiàn)。If是一種鈉鉀混合離子流，在心肌復(fù)極后被激活。If有利于并加強了復(fù)極后的除極，并提高了肺靜脈細胞起搏電位。2004年，有人在肺靜脈心肌細胞發(fā)現(xiàn)了L型鈣離子通道。L型鈣通道引發(fā)的鈣流，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在較低的電壓（－60MV）釋放鈣離子，對自發(fā)性除極產(chǎn)生一定作用，由此也可以解釋起搏活動的產(chǎn)生。L型鈣通道延長了動作電位平臺期，有助于早后觸發(fā)活動的產(chǎn)生。利用L型鈣通道的特異性阻滯劑——鎳后，肺靜脈心肌細胞觸發(fā)活動和自律性活動明顯減少。第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三疾病對肺靜脈活動的影響與心房顫動的發(fā)生

現(xiàn)存的疾病可以影響肺靜脈心急細胞電生理屬性發(fā)生改變。2003年，有人使用Ryanodine受體阻滯劑，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)鈣動力改變，可以使肺靜脈處的心肌細胞產(chǎn)生快速活動。這項研究證實病理條件例如心力衰竭，由于細胞內(nèi)鈣動力學(xué)改變，促進房顫的發(fā)生。第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三2002年，有人把肺靜脈組織與甲狀腺激素孵育，發(fā)現(xiàn)肺靜脈處心肌細胞觸發(fā)活動加速。研究證實，甲狀腺激素增強肺靜脈心肌細胞一過性內(nèi)向電流（特別是L型鈣通道電流），導(dǎo)致早期后除極和晚期后除極的發(fā)生。高甲狀腺激素導(dǎo)致的陣發(fā)性房顫由此產(chǎn)生。第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三體溫也可能在肺靜脈的致心律失常作用中發(fā)揮了重要作用。2003年，有人發(fā)現(xiàn)肺靜脈心肌細胞的后電位只在較高的溫度（大于38℃）時產(chǎn)生。該項研究發(fā)現(xiàn)，肺靜脈處心肌細胞在40～41度的高溫下孵育，具有最高的致心律失常作用，可能機制與高溫加速內(nèi)向電流有關(guān)。體溫升高可以見于很多的臨床條件：感染、惡性腫瘤，發(fā)熱引起的房顫可能與肺靜脈細胞溫度升高有關(guān)。第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三最后，有人用β受體興奮劑——異丙基腎上腺素灌注肺靜脈，也增加了肺靜脈處的活動。他們注意到早后除極增加。相反，灌注苯腎上腺素——可以導(dǎo)致反射性迷走神經(jīng)增強，降低肺靜脈局灶的活動。因此，自主神經(jīng)張力可以影響肺靜脈異位活動的產(chǎn)生。肺靜脈處分布有豐富的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，使以上理論成為可能。第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈電生理屬性：折返與房顫心房顫動與折返緊密相關(guān)。較短的不應(yīng)期有利于折返的維持，也因此有利于房顫的維持。2002年，研究人員發(fā)現(xiàn)肺靜脈心肌不應(yīng)期多變，參與了房顫的發(fā)生。同年，人們也確定房顫患者肺靜脈不應(yīng)期縮短。有人總結(jié)以前文獻和以上研究，發(fā)現(xiàn)在房顫的心臟中肺靜脈處的不應(yīng)期最短。第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三細胞的有效不應(yīng)期與細胞的各種離子流有關(guān)。Ik1、Ikr、Iks通道參與了心肌復(fù)極，因此，增加這些通道的活性將導(dǎo)致動作電位和有效不應(yīng)期的縮短。相反，L型鈣通道可以延長動作電位和有效不應(yīng)期。2003年，研究人員發(fā)現(xiàn)肺靜脈細胞膜與鄰近心肌細胞膜相比，Ikr和Iks通道密度較高，而L型鈣通道相對較低。此外，有人發(fā)現(xiàn)肺靜脈處HERG蛋白（與Ikr有關(guān)）和KvLQT1蛋白（Iks通道中心孔道成分）濃度較高。肺靜脈細胞膜的這種離子通道分布顯然有助于房顫的維持。此外，現(xiàn)已證實個體遺傳性肺靜脈心肌通道蛋白表達和功能異常是房顫發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)。事實上，研究人員通過中國家系成員基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)KvLQT1突變顯著提高Iks通道功能，導(dǎo)致家族性房顫的發(fā)生。第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三自主神經(jīng)分布同樣影響心律失常的維持。交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)都可以縮短不應(yīng)期。乙酰膽堿通過G-蛋白第二信使途徑激活I(lǐng)KACH（乙酰膽堿敏感性鉀通道），縮短動作電位和有效不應(yīng)期。去甲腎上腺素通過IP3和DAG途徑觸發(fā)胞內(nèi)鈣增加，縮短不應(yīng)期。IP3和DAG這兩種第二信使與鈣激活蛋白激酶C，降低L型鈣通道活性。此外，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)都可以增加IKH（一種內(nèi)向鉀流）。正如前面提到的，肺靜脈處神經(jīng)分布比較分布，因此，自主神經(jīng)張力增加可以使肺靜脈卷入陣發(fā)性房顫的發(fā)生。

第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈組織學(xué)結(jié)構(gòu)與房顫的維持心肌細胞的組織結(jié)構(gòu)在決定傳導(dǎo)速度是及其重要的內(nèi)在基質(zhì)。所謂的各向異性傳導(dǎo)是指：電沖動在心肌細胞的擴布速度縱徑明顯快于橫徑。這主要是橫向每單位距離的細胞邊界的接觸較多，而較多的細胞接觸提高了阻抗并減慢沖動傳導(dǎo)的速度。此外，縱徑傳導(dǎo)提供最大的細胞內(nèi)電傳導(dǎo)，這樣的傳導(dǎo)勝于縫隙鏈接傳導(dǎo)，因為后者的阻抗較大。2003年，觀察到在心肌細胞排列方向急速改變的左上肺靜脈處存在傳導(dǎo)延遲。（見圖3）其實，早在2002年，就有人觀察到肺靜脈處心肌細胞排列方向與沖動的傳導(dǎo)延遲有關(guān)。同年，研究人員發(fā)現(xiàn)心肌排列方向急速改變，可以使沖動紊亂地向鄰近組織傳導(dǎo)，這比局灶的線性傳導(dǎo)更容易引起混亂傳導(dǎo)。第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三A：肺靜脈結(jié)構(gòu)示意圖。肺靜脈口纖維排列紊亂，方向各異。在肺靜脈遠端，纖維較少，排列方向與靜脈長軸平行。

B：肺靜脈口縱徑切片觀察。顯示血管肌袖處的心肌細胞無軸向的排列。）

第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三2003年，有人發(fā)現(xiàn)與無房顫的患者相比，房顫患者肺靜脈處的心肌組織較多（肥厚）并且纖維化也較明顯。（見圖4）纖維組織產(chǎn)生較高的阻抗，減慢沖動在心肌間的傳導(dǎo)速度。此外，纖維隔膜削弱了細胞側(cè)——側(cè)電傳導(dǎo)。這就叫做“細胞失耦聯(lián)”，它首次在一個實驗中發(fā)現(xiàn)：研究人員在分離的孤立的心肌細胞中用纖維隔膜鏈接，導(dǎo)致傳導(dǎo)速度下降。多電極標測分析顯示左房——肺靜脈口連接區(qū)存在傳導(dǎo)阻滯和延遲。事實證明：一些組織隔膜分離心肌，使之成島狀分布，與心房相比，肺靜脈口處這種組織學(xué)形態(tài)更加常見，也成為肺靜脈成為房顫發(fā)展的高發(fā)地。

第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈口縱切面顯示肺靜脈處肌袖的組織學(xué)特征?？梢娎w維組織分布在整個肌袖中，范圍彌散。一些基因的表達例如CCN2可能導(dǎo)致改部位纖維化明顯第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三肺靜脈處纖維化的發(fā)生機制目前仍不清楚。然而，血管緊張素2（AT2）已知與心房纖維化有關(guān)。最近證實肺靜脈內(nèi)膜細胞存在AT2受體。AT2與其受體結(jié)合，依靠鈣離子這種第二信使，最終提高細胞外激酶的表達（Erks）,成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)增多，結(jié)果導(dǎo)致顯著的纖維化。陣發(fā)性房顫和慢性房顫患者ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）和Erk水平顯著增高。此外，研究發(fā)現(xiàn)RAS基因多態(tài)性與非家族性房顫有關(guān)。內(nèi)在AT2的過度表達因其對肺靜脈結(jié)構(gòu)的影響有利于房顫的發(fā)生與發(fā)展。第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三其實，肺靜脈纖維化不僅與AT2單獨有關(guān)。2004年，研究人員利用轉(zhuǎn)基因鼠表達過高的TGB-B1，同樣提高心房纖維化，增加了房顫的發(fā)生。Chen等發(fā)現(xiàn)TGB-B1是刺激心臟心肌細胞和成纖維細胞表達結(jié)締組織生長因子（CTGF）的主要刺激物。升高CTGF的濃度，將使細胞纖維結(jié)合素、1型膠原、3型膠原mRNA表達增加，提示將導(dǎo)致心臟組織纖維化。第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三與其他心臟纖維化疾病一樣，現(xiàn)在認為心臟TGB-B1和CTGF可能參與了房顫的發(fā)生或維持，ccn2（CTGF）基因在很多纖維化的心臟中過度表達。2001年人們在缺血性心臟病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，ccn2基因啟動區(qū)多態(tài)性提高基因轉(zhuǎn)錄，使心肌CTGF表達增加。因此，（出生前）肺靜脈形成中遺傳性CTGF表達增加可能在肺靜脈的心肌網(wǎng)絡(luò)中表達纖維條索，并使心肌分離。鼠胚胎免疫染色發(fā)現(xiàn)肺、心、脈管系統(tǒng)存在CTGF。肺靜脈處的心肌組織由于鄰近血管生發(fā)中心因此能受CTGF影響。第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三伴隨著纖維化，縫隙鏈接蛋白合成下降，有助于心律失常的發(fā)生?，F(xiàn)在很多研究集中在細胞水平Cx43與室性心律失常的關(guān)系。肺靜脈和心臟其他組織Cx43表達并無顯著差異。2002年，研究人員發(fā)現(xiàn)肺靜脈肌袖與鄰近左心房肌組織相比，Cx40水平下降，提示心肌電耦聯(lián)下降，減慢沖動的傳導(dǎo)速度，促進房顫的維持。此外，在缺乏Cx40表達的老鼠身上觀察到傳導(dǎo)阻滯和高房顫發(fā)生率。第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三如果“AFbegetsAF”，那么是否存在“肺靜脈介入的陣發(fā)性房顫begets肺靜脈介入的慢性房顫”1995年，Wijffels等首次提出心房重構(gòu)的概念。以后的研究證實心房顫動后，心房肌傳導(dǎo)減慢，ERP縮短。房性心動過速通過減弱心肌L型鈣通道電流縮短不應(yīng)期。此外，持續(xù)性房顫也伴隨著結(jié)構(gòu)重構(gòu)，例如：心肌細胞肥大、死亡、心房壓增加，這些變化同樣降低了傳導(dǎo)速度。心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)都與房顫慢性化有關(guān)，這就是：“AFbegetsAF”。第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三我們深入分析這個概念，就會聯(lián)系到房顫出現(xiàn)時，肺靜脈是首要的異位電活動發(fā)源地。因此，肺靜脈的致心律失?；顒右部赡茉谛姆恐貥?gòu)中扮演了極其重要的角色。2003年，研究人員對一些房顫患者進行了射頻肺靜脈隔離術(shù)，隨訪發(fā)現(xiàn)心房重構(gòu)扭轉(zhuǎn)，心房大小和功能得到恢復(fù)。此外，心房重構(gòu)后結(jié)構(gòu)的改變例如伸展，可以增加肺靜脈的活動。第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三心房擴張導(dǎo)致房內(nèi)壓增加，促使肺靜脈電活動頻率增加，時空傳導(dǎo)改變?？焖傩姆科鸩瑯涌梢钥s短ERP和APD?？焖倨鸩珪r，參與平臺期的兩個電流：L－鈣流和Ito通道的密度都下降。類似的研究發(fā)現(xiàn)快速起搏后，肺靜脈If電流增加。以上的發(fā)現(xiàn)均說明，心房電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，提高了肺靜脈異位灶的自律性以及有利于房顫的維持。第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三因此，對“房顫導(dǎo)致房顫”，我們可以變換說：“肺靜脈介入的陣發(fā)性房顫導(dǎo)致肺靜脈介入的慢性房顫?！?/p>

第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期三結(jié)語盡管肺靜脈對房顫促發(fā)、進展的電生理研究甚多，然而目前還有一些問題沒