腎上腺素受體阻斷藥

講授內(nèi)容：α-R阻斷藥β-R阻斷藥α、β-R阻斷藥第一頁，共44頁。學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握酚妥拉明和β受體阻斷藥的藥理作用、臨床運(yùn)用、以及不良反應(yīng)。第二頁，共44頁。腎上腺素受體阻斷藥

又稱腎上腺素受體拮抗藥。它們能與腎上腺素受體結(jié)合，而不產(chǎn)生激動作用，從而影響了NA能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性的擬腎上腺素藥與腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生抗腎上腺素的作用。分類α腎上腺素受體阻斷藥β腎上腺素受體阻斷藥α、β腎上腺素受體阻斷藥第三頁，共44頁。第一節(jié)α-受體阻斷藥?腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)

α-受體阻斷藥能選擇性地與α-受體結(jié)合，妨礙AD與α-受體結(jié)合，AD的縮血管作用被取消，而激動β受體的舒血管作用仍然存在，從而將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓，這種現(xiàn)象稱為腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)。分類α1α2受體阻斷藥酚妥拉明α1受體阻斷藥哌唑嗪α2受體阻斷藥育亨賓第四頁，共44頁。腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)

4麻醉犬血壓實(shí)驗(yàn)第五頁，共44頁。9第六頁，共44頁。一、α1、α2受體阻斷藥(－)α1、（－）α2，對β-R幾無作用此類藥物為咪唑啉類藥物，可以氫鍵、離子鍵、范德華力與α-受體結(jié)合，結(jié)合較松，易于解離，是競爭性的受體阻斷劑。

(一)短效α受體阻斷藥(競爭性)酚妥拉明(phentolamine，立其丁)妥拉唑啉（tolazoline)第七頁，共44頁。1、血管擴(kuò)張：阻斷α1受體、直接擴(kuò)血管→Bp↓，肺動脈壓下降。問：酚妥拉明對腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素的血壓有何不同影響？【藥理作用】第八頁，共44頁。2.心臟興奮：a.血壓↓→反射性引起心率↑b.心肌收縮↑、心率↑、心排出量↑NA釋放興奮心臟β1受體反射性(+)交感神經(jīng)機(jī)制：阻斷突觸前膜α2受體BP↓第九頁，共44頁。3.其它作用

①擬膽堿作用：興奮胃腸平滑肌

②組胺樣作用：胃酸分泌增加、皮膚潮紅③唾液腺和汗腺分泌增加

第十頁，共44頁。4、休克適于：感染性、心源性、N源性休克

注意：補(bǔ)足血容量；酚＋NA

【臨床用途】1、外周血管痙攣性疾病2、靜滴NA外漏時，皮下浸潤注射可防止局部組織壞死。3、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷和此病驟發(fā)高血壓危象的 手術(shù)前治療。第十一頁，共44頁。5、難治性充血性心力衰竭（輔助治療）

原因：

1）擴(kuò)張小動脈，使外周阻力下降，減輕心臟后負(fù)荷；

2）擴(kuò)張小靜脈，使回心血量減少，減輕心臟前負(fù)荷；

3）肺毛細(xì)血管壓降低，減輕肺水腫，糾正心衰。第十二頁，共44頁。6.藥物引起的高血壓：擬交感胺類藥物過量所致高血壓7.其他：新生兒持續(xù)性肺動脈高壓，陽痿第十三頁，共44頁?！静涣挤磻?yīng)】1、心血管：低血壓，心率加快、心律失常和心絞痛。冠心病人慎用2、胃腸反應(yīng)：腹痛、腹瀉、嘔吐等。胃炎，胃、十二指腸潰瘍患者慎用3、組胺樣反應(yīng)：胃腸分泌增加，皮膚潮紅第十四頁，共44頁。?該類藥物進(jìn)入體內(nèi)以共價鍵與α-受體牢固結(jié)合，阻斷作用強(qiáng)大而持久，即使高濃度的腎上腺素受體激動藥也難與之競爭，故又稱非競爭性α-受體阻斷劑。二、長效α受體阻斷藥（非競爭性）第十五頁，共44頁。酚芐明（苯芐胺）【性質(zhì)】

1.作用強(qiáng):與α受體以共價鍵的形式結(jié)合。2.屬非競爭性拮抗。

第十六頁，共44頁。1.口服吸收少，僅作靜注（刺激性強(qiáng)）。2.作用久：脂溶性大，緩慢排泄,一次用藥，可維持3-4天。

【體內(nèi)過程】第十七頁，共44頁。1.擴(kuò)張血管→外周阻力↓→

血壓↓（以舒張壓降低明顯，易致體位性低血壓）；

2.心率↑：①通過減壓反射；②阻滯突觸α2－R；NA釋放③組胺樣作用；

【藥理作用】第十八頁，共44頁?！九R床應(yīng)用】1.外周血管痙攣性疾病2.抗休克3.嗜鉻細(xì)胞瘤4.良性前列腺增生:(阻斷前列腺或膀胱底部α受體)第十九頁，共44頁。哌唑嗪【藥理作用】

阻斷小動脈、小靜脈α1受體，使血管擴(kuò)張，外周阻力下降，回心量減少。作用于膀胱頸部和前列腺部位的α1受體，松弛膀胱和前列腺部位平滑肌?！九R床應(yīng)用】

高血壓；良性前列腺肥大二、α1阻斷劑第二十頁，共44頁。

坦洛新（tamsulosin）阻斷α1A受體，治療良性前列腺肥大。對心率、血壓無明顯影響。三、α2阻斷劑育亨賓(Yohimbine)用作科研工具藥第二十一頁，共44頁。第二節(jié)β-受體阻斷藥對β-受體具有高度選擇性，能競爭性地與β–受體結(jié)合，從而拮抗遞質(zhì)和β–受體激動劑的作用。自問世以來，經(jīng)歷了三代演變，根據(jù)對β–R亞型的選擇性不同可分為：?β1、β2受體阻斷藥（普萘洛爾）?β1受體阻斷藥（美托洛爾）

第二十二頁，共44頁。?分類：1類:β1,2受體阻斷藥1A類:無ISA普萘洛爾(心得安)1B類:有ISA吲哚洛爾2類:β1受體阻斷藥2A類:無ISA阿替、美托、倍他洛爾2B類:有ISA醋丁洛爾3類:αβ受體阻斷藥拉貝洛爾第二十三頁，共44頁。【藥理作用】1、β-R阻斷作用1）心血管系統(tǒng)：(-)β1受體：心臟收縮力↓，心率↓，輸出量↓，心肌耗氧量↓，血壓↓。延緩心房和房室結(jié)傳導(dǎo)，降低竇性節(jié)律，延長有效不應(yīng)期。(-)β2受體：外周阻力↑：肝、腎、骨骼肌血流減少，冠狀血管血流量減低。第二十四頁，共44頁。2）支氣管：使之收縮而增加呼吸道的阻力，對正常人影響較小，對哮喘患者有潛在危險。3）代謝：脂肪分解↓↓（β1、β3），肝糖原(α1、β2)、肌糖原(β2)分解↓，掩蓋低血糖癥狀；阻斷β-受體，抑制甲狀腺素變?yōu)槿饧谞钕僭彼岬霓D(zhuǎn)化過程，控制甲亢癥狀。4）腎素↓：交感N興奮→腎素釋放，（－）腎小球旁細(xì)胞β1第二十五頁，共44頁。2、內(nèi)在擬交感活性（IntrinsicSympathomimeticActivity,ISA)有些β-R阻斷劑與β-R結(jié)合后，除能阻斷受體外，尚有對β-R的部分激動作用，稱為ISA。這種作用較弱，一般被其β-R阻斷作用所掩蓋。其臨床意義至今仍有爭論。

一般以為具有ISA的藥物可減少由于β-R阻斷而致的支氣管收縮，緩脈，心衰和房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)。第二十六頁，共44頁。?局部麻醉作用和奎尼丁樣作用降低細(xì)胞膜對離子的通透性；導(dǎo)致心肌動作電位0相上升速度和幅度明顯降低、自律性降低、不應(yīng)期延長。?膜穩(wěn)定作用與β-R阻斷作用及治療作用之間無關(guān)。臨床意義在于局部滴眼用以治療青光眼時，局麻作用成為副作用。3、膜穩(wěn)定作用第二十七頁，共44頁。4.其他?普萘洛爾抗血小板聚集?

β受體阻斷藥減少房水形成，降低眼內(nèi)壓第二十八頁，共44頁?！九R床用途】1.高血壓：輕、中度的高血壓。詳見抗高血壓藥。2.心絞痛：β-R-B和硝酸酯類以及鈣拮抗劑并列為目前公認(rèn)的三類抗心絞痛藥。3.心律失常：多種原因引起的快速型心律失常。4.急性心肌梗死：早期降低心肌耗氧量限制損傷的發(fā)展。5.充血性心力衰竭擴(kuò)張型心肌病的心衰。6.甲亢：降低基礎(chǔ)代謝，減慢心率，控制激動不安的癥狀。7.其它：焦慮、青光眼、肌震顫、偏頭痛等。第二十九頁，共44頁?！静涣挤磻?yīng)】1.心血管反應(yīng)：心力衰竭、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可致心臟停搏。外周血管收縮和痙攣。2.誘發(fā)或加劇支氣管哮喘。3.停藥反應(yīng)：受體向上調(diào)節(jié)，對內(nèi)源性的腎上腺素類物質(zhì)的敏感性增加。【禁忌癥】支氣管哮喘、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩、嚴(yán)重左室心功能不全。心梗及肝功不良者慎用。第三十頁，共44頁。一、β1、β2受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol，心得安）較強(qiáng)的β-R阻斷作用，無ISA。一、非選擇性β受體阻斷藥特點(diǎn)：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，1-3h血濃度達(dá)高峰，半衰期為2-5h。2.首關(guān)消除強(qiáng)，60-70%；生物利用度低，僅為30%。3.蛋白結(jié)合率大于90%。容易通過血腦屏障和胎盤。4.典型β受體阻斷藥，對β受體無選擇性。臨床常用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢等。5.無內(nèi)在擬交感活性，膜穩(wěn)定作用較強(qiáng)。第三十一頁，共44頁。納多洛爾(nadolol)特點(diǎn)：1.對β1和β2受體阻斷作用與普萘洛爾相似，但強(qiáng)6倍。2.可增加腎血流量，所以在腎功能不全且需用β受體阻斷藥者可首選此藥。3.無膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。第三十二頁，共44頁。噻嗎洛爾?作用最強(qiáng)的非選擇性β-受體阻斷藥，無ISA、無膜穩(wěn)定作用。?通過減少房水生成，使眼內(nèi)壓降低，用于治療青光眼。無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔谩５谌?，?4頁。吲哚洛爾?具有內(nèi)在擬交感活性?特點(diǎn)： ①對心臟抑制功能弱 ②支氣管平滑肌收縮作用弱 ③增大劑量可使心率加快，心排出量增加。有利于高血壓的治療。第三十四頁，共44頁。二、選擇性β1-R阻斷藥

阿替洛爾和美托洛爾（atenolol，氨酰心安）（metoprolol）

特點(diǎn)：

1、對β1受體有選擇性阻斷作用，且無內(nèi)在擬交感活性，表現(xiàn)為心臟抑制。

2、在臨床降壓方面，阿替洛爾優(yōu)于普萘洛爾。第三十五頁，共44頁。

第三節(jié)α、β-R阻斷藥拉貝洛爾（labetalol,柳胺芐心定）【藥理作用】拉貝洛爾在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有兩個光學(xué)中心，有4種立體異構(gòu)物，即R，R-、R，S-、S，R-及S，S-拉貝洛爾。各異構(gòu)物的阻斷受體的選擇性各不同：R，R-型者主要阻斷β受體；S，R-型的阻斷α受體的作用最強(qiáng)；S，S-型具有較弱的阻斷α受體的作用；R，S-型不具任何阻斷作用。臨床應(yīng)用的拉貝洛爾為上述4種異構(gòu)體的消旋混合物。故兼有α受體及β受體阻斷作用。其β受體阻滯作用約為普萘洛爾的1/2.5，但無心肌抑制作用，α受體阻滯作用為酚妥拉明的1/6～10。對β受體的作用比α受體強(qiáng)。第三十六頁，共44頁。【適應(yīng)癥】

本品適用于各種程度的高血壓及高血壓急癥、心絞痛、妊娠期高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、麻醉或手術(shù)時高血壓。合用利尿藥可增強(qiáng)其降壓效果。靜注能治療高血壓危象。第三十七頁，共44頁。

阿羅洛爾【藥理作用】可阻斷α及β受體，但阻斷a受體的作用較弱，阻斷α受體與β受體的比為1:8，故其體位性低血壓作用甚弱。其阻斷β受體的作用比普萘洛爾者強(qiáng)。無膜穩(wěn)定作用，亦無內(nèi)在活性。本品可使血壓降低，使亢進(jìn)的心功能降低，使心肌耗氧量減少?！具m應(yīng)癥】本品適用于輕度至中高度血壓，心絞痛及快速型心律失常。第三十八頁，共44頁?？ňS地洛(carvedilol)阻斷1、β1、β2【藥理作用】本品可阻斷α及β受體，無內(nèi)在活性。在高濃度時尚具鈣拮抗作用，其阻斷β受體的作用較強(qiáng)。為拉貝洛爾的33倍，為普萘洛爾的3倍?？蓴U(kuò)張血管、減少外周阻力和降低血壓，對輸出量及心率影響不大?！具m應(yīng)癥】可用于原發(fā)性高血壓及心絞痛。

【不良反應(yīng)】常用的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、乏力?？砂l(fā)生心動過緩。

第三十九頁，共44頁。1、名解：內(nèi)在擬交感活性2、酚妥拉明對去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素的血壓有何影響。3、普萘洛爾對去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素的血壓有何影響。4、普萘洛爾的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。思考題第四十頁，共44頁。

?傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的臨床應(yīng)用小結(jié)1、眼科疾病青光眼：

眼底檢查和驗(yàn)光配鏡：2、重癥肌無力：3、平滑肌痙攣：

擬膽堿藥（毛果蕓香堿、新斯的明）;β受體阻斷（噻嗎洛爾）M膽堿受體阻斷藥新斯的明M受體阻斷藥（阿托品）第四十一頁，共44頁。5、休克

增加血流量：

改善微循環(huán)：擬腎上腺藥：NA，NE，DA，間羥胺、異丙腎上腺受體阻斷藥：酚妥拉明

2受體部分激動：特布他林

M受體阻斷藥物：阿托品4、支氣管哮喘：β2選擇性激動藥（沙丁胺醇）

受體激動藥（N