藥物不良反應與藥源性疾病版

關于藥物不良反應與藥源性疾病版第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三

遺傳藥理學及臨床合理用藥

藥物相互作用

藥物不良反應與藥源性疾病主要內容第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三1、定義：

藥物不良反應：凡不符合用藥目的，并給患者帶來不適或痛苦的反應。

藥源性疾?。核幬镆鹑梭w結構或功能損害，伴有系列臨床癥狀出現，是藥物不良反應的嚴重結果。

2、分類：

A型反應：與藥物劑量有關。

B型反應：與藥物劑量無關，與遺傳有關。一、藥源性疾病及其分類第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三A型和B型藥源性反應特點

A型反應B型反應

反應性質 定量 定性

可預見性 可 無

發(fā)生率 高 低

死亡率 低 高

肝或腎功能障礙 毒性增加 不影響

預防 調整劑量 避免用藥

治療 調整劑量 停止用藥第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(一)藥物因素

1、藥物不良反應

有毒性作用、停藥反應、依賴性、變態(tài)反應、特異質反應、致癌、致突變和致畸作用。二、藥源性疾病的病因學基礎第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三具有致癌、致突變和致畸作用作用的藥物有抗腫瘤藥物、抗生素、抗精神病藥、抗驚厥藥、免疫抑制藥、口服避孕藥等。前致癌物致癌物大分子物質DNA加合物致癌前突變物致突變物

致突變 致畸作用第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三具有致癌作用的藥物抗腫瘤藥物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、美法侖、絲裂霉素、丙卡巴肼、鏈佐星、尿嘧啶氮芥其它類藥物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2、聯合用藥與藥物相互作用

(1)定義

聯合用藥：多種藥物聯合應用。

藥物相互作用：

廣義是指聯合用藥時療效或毒性的變化。

狹義是指聯合用藥時療效降低或毒性增加。第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(2)藥物相互作用的發(fā)生機制

①藥劑學藥物相互作用

或體外藥物相互作用、配伍禁忌

慶大霉素與羧芐西林

過酸藥與過堿藥

鹽酸氯丙嗪與異戊巴比妥鈉第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三②藥動學藥物相互作用

吸收過程： 胃腸運動 腸道pH和藥物解離度 離子結合作用 間接作用

分布過程： 競爭蛋白結合部位 體液pH的影響 組織血流量第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三代謝過程： 酶誘導作用 酶抑制作用排泄過程： 競爭拮抗腎小管分泌 尿液pH值與腎小管重吸收

第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三臨床意義:

藥物中毒的解救如服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進弱酸性藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進弱堿性藥物美加明排泄。第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三

由腎小管主動分泌排泄的常用藥物弱酸性藥物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥物有： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三③藥效學藥物相互作用

協(xié)同作用

相加作用：AB=A+B阿司匹林+醋氨酚

增強作用：AB>A+B麥角胺+咖啡因

拮抗作用：

AB<A+B維生素K+雙香豆素第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(二)遺傳因素(先天性因素)

1、遺傳因素對藥動學的影響

藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄各環(huán)節(jié)都可能受遺傳因素影響而有差異。

例如幼年型惡性貧血、遺傳性甲狀腺素結合球蛋白缺陷、乙?；鄳B(tài)性、CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委?、過氧化氫酶缺陷、司可林窒息、有機陰離子轉運肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥

物

遺傳表型

臨床效應━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━異煙肼

慢乙酰化

發(fā)生多發(fā)性周圍神經炎 快乙?；?/p>

治療結核一周用藥1-2次時，療效降低 有肝臟毒性，特別是與利福平合用時肼屈嗪

慢乙?；?/p>

易產生抗核抗體和引起紅斑狼瘡綜合征 快乙?；?/p>

需大劑量才能維持穩(wěn)態(tài)濃度普魯卡慢乙酰化

易產生抗核抗體和引起紅斑狼瘡綜合征因胺

快乙?；?/p>

需增加藥物劑量才能控制高血壓氨苯砜

慢乙?；?/p>

易發(fā)生急性溶血性貧血 快乙?；?/p>

需應用大劑量才能控制皮炎性庖疹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━表2不同乙酰化表型患者在藥物治療過程中可能產生的后果第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三異煙肼乙?；鄳B(tài)性 常染色體遺傳人群調查呈不連續(xù)多態(tài)分布有種族差異第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2、遺傳因素對藥效學的影響

遺傳因素也可使藥物的靶組織(細胞)結構或功能發(fā)生變異。

例如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷、香豆素耐受性、惡性高熱、1腎上腺素受體基因多態(tài)性、血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性。第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三圖1磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護作用

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷X連鎖不完全顯性遺傳，有種族差異服用某些藥物和食物后，可出現急性溶血。第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三圖2香豆素類藥物抗凝作用

香豆素耐受性常染色體顯性遺傳第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(三)獲得性因素(后天性因素)

1、肝疾患

大多數藥物代謝減少，生物利用度增加

肝病致合成功能降低

肝硬化腹水，水電解質失衡

2、腎疾患

排泄功能降低

尿蛋白排泄增加 fibrosis第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(四) 生理因素

1、年齡

新生兒、老年人

2、性別

男性代謝能力高于女性

3、妊娠

胎兒：胎盤的非屏障作用、代謝能力弱第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(一)主要診斷依據

1、是否以前有該藥結論性報告

2、與所用藥物的時序性、撤藥試驗、激惹現象

3、排除干擾因素

4、安慰劑試驗表現陰性

5、以前是否有類似用藥史三、藥源性疾病的診斷及處理第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三(二)處理原則

1、停藥

2、嚴重時對癥治療，如選用特異性拮抗藥

3、避免再次用藥第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三1、藥物不良反應和藥源性疾病監(jiān)測的重要性

是發(fā)現藥物新的和罕見的不良反應和藥源性疾病的主要方法。

重要實例：(1)反應停事件

(2)氯氮平

(3)替馬沙星 四、藥物不良反應和藥源性疾病的監(jiān)測第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三

表2.自反應停事件后發(fā)現的重要藥物不良反應

不良反應

藥物 發(fā)現方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊研究第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2、監(jiān)測方法

①列隊研究

回顧性研究：將一特定反應按是否用藥分組，比較差異。

前瞻性研究：預先設定用藥、不用藥組，定向有目的隨訪，資料搜集全。

②病例對照研究：按是否出現不良反應分組。如反應停事件的研究。

③自愿呈報系統(tǒng)：自發(fā)性報告第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三五、重要臟器的藥源性疾病1.藥源性肝病中毒性肝?。核幬锛捌浯x產物直接損傷肝細胞，有甲氨蝶磷、環(huán)磷酰胺、異煙肼、對乙酰氨基酚、氯霉素等膽汁瘀積性肝?。核幬锘蚱浯x產物影響膽汁排泄功能，有氯丙嗪、紅霉素、磺胺類、甲磺丁脲等。第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2.藥源性腎病直接損傷腎小管細胞（氨基苷類、頭孢菌素類等）造成尿路梗阻（磺胺類）病理性免疫反應（青霉胺、生物制品）第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三3.藥源性心臟疾?。盒穆墒С＃剐穆墒СＫ?、擬腎上腺素藥、茶堿等）心肌疾病（擬腎上腺素藥、抗腫瘤藥、抗抑郁藥）心力衰竭：心肌衰竭（阿霉素、柔紅霉素、去甲腎上腺素）心臟功能抑制（利多卡因、1受體阻斷藥）停藥反應（哌唑嗪、卡托普利）藥物的間接作用（利尿藥引起低鉀）第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三4.藥源性肺病肺血管疾?。悍嗡ㄈ诜茉兴帲⒎窝苎?、彌漫性肺泡內出血（碘化鉀、PG、苯妥因）、肺水腫（DHCT、水楊酸鹽、保泰松）肺實質病變：過敏性肺炎（磺胺、PG、對氨水楊酸）、肺纖維化（博來霉素、環(huán)磷酰胺）支氣管痙攣或哮喘：PG、頭孢菌素類、紅霉素、鏈霉素、硫噴妥鈉、琥珀膽堿、嗎啡、阿司匹林第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5.藥源性血液病再生障礙性貧血：氯霉素、白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺粒細胞減少或缺乏癥：氯丙嗪、氯氮平、硫脲類血小板減少癥：免疫反應（奎尼丁、磺胺、氨芐西林）抑制骨髓巨核細胞（磺胺、氯霉素）第三十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三

溶血性貧血：免疫性