阿片類藥物在全身麻醉中應用

簡介奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名介紹內容羥考酮的藥理特性羥考酮的Ⅲ期注冊臨床試驗結果第一頁，共41頁。羥考酮的理化特性阿片生物堿“蒂巴因”的半合成產(chǎn)品，1917年使用無色、無味的結晶，其鹽酸鹽溶于水脂溶性和嗎啡相當脂溶性顯著低于芬太尼血漿蛋白結合主要結合于白蛋白血漿蛋白結合率約為40%–50%（嗎啡約為38%）第二頁，共41頁。羥考酮的藥代動力學1代謝途徑N-脫甲基：Noroxycodone（>50%）O-脫甲基：Oxymorphone（11%）6-ketoreduction：Oxycodol（<10%）Oxymorphone

受體的親和力是母體藥的10–40倍血藥濃度較低脂溶性比羥考酮更低，因此很難被CNS攝取在羥考酮的鎮(zhèn)痛中不發(fā)揮主要作用第三頁，共41頁。HN-脫甲基>50%CYP3A4/5O-脫甲基（11%）CYP2D66-keto還原<10%N-脫甲基CYP3A4/5O-脫甲基CYP2D6第四頁，共41頁。羥考酮的藥代動力學2去甲基化代謝產(chǎn)物進一步生物轉化6-ketoreduction和葡萄糖醛酸結合排泄NoroxycodoneisexcretedintheurineasafreeformOxymorphoneismainlyexcretedinaconjugatedform羥考酮約有8–14%以原型經(jīng)腎臟排出第五頁，共41頁。Dataonfile.Studycode:OXI1202.靜脈注射后羥考酮代謝產(chǎn)物的血漿濃度第六頁，共41頁。與羥考酮藥代相關的信息腎功能障礙羥考酮及其代謝產(chǎn)物的排泄受損，清除率減小，分布容積增大終末期腎衰病人應減量如需要使用多劑量時應加強隨訪肝功能障礙肝功能顯著影響羥考酮的藥代和藥效肝功能障礙病人清除率減小，分布容積增大終末期肝功能衰竭病人半衰期可長達12小時羥考酮藥效明顯增強，副作用增多第七頁，共41頁。羥考酮的藥代動力學3催化甲基化的酶N-demethylation：CYP3A4/5O-demethylation：CYP2D6CYP2D6的遺傳多態(tài)性poor,intermediate,extensiveandultrarapidmetabolizers高加索人種CYP2D6的基因比例Poor(5%-10%),intermediate(10%-15%),extensive(65%-80%),ultrarapid(5%-10%)第八頁，共41頁。羥考酮的藥代動力學4分布容積：2-3L/kg清除率：0.7-0.8L/min消除半衰期（t1/2）靜脈注射：2-3h口服速釋膠囊：3h口服控釋片劑：4-5h第九頁，共41頁。羥考酮的藥效動力學作用機制,和受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用：和受體與受體親和力小于嗎啡與和受體親和力小于受體親和力適應證用于治療中、重度慢性疼痛和術后疼痛劑型：緩釋片、速釋膠囊和針劑給藥途徑廣泛：靜脈、肌肉、皮下、黏膜、鼻內和口服等第十頁，共41頁。羥考酮的藥效動力學鎮(zhèn)痛強度在淺表和矯形手術羥考酮靜脈注射鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當在腹腔內手術鎮(zhèn)痛需要量低于嗎啡，提示內臟痛療效更好起效時間約2–3min達峰時間約5min第十一頁，共41頁。哌替啶(i.m.)2嗎啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羥考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛藥理及臨床應用新進展.醫(yī)學綜述.2012;18(23):4029-4031.2.SorooriZZ,etal.JRMS.2006;11(5):292-296.3.TveitaT,etal.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效時間(分鐘)i.m.：肌注；i.v.：靜注

12地佐辛(i.v.)115-30羥考酮起效迅速，與芬太尼相當?shù)谑?，?1頁。Dataonfile.Studycode:OXI1202.AUC：曲線下面積；AUCn：最后一次測定血藥時曲線下面積；Cmax：峰濃度；tmax：達峰時間；t1/2z

：終末期半衰期參數(shù)靜注(n=22)皮下(n=23)肌注(n=23)口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小時)0.080.50.51t1/2z(小時)3.453.613.543.32羥考酮不同給藥方式的藥代動力學參數(shù)羥考酮靜注時達峰時間為5分鐘，半衰期為3.5小時第十三頁，共41頁。研究目的：比較羥考酮、嗎啡對內臟痛的作用研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組疼痛類型：機械刺激、熱刺激和電刺激刺激部位：皮膚、肌肉和內臟（食管）第十四頁，共41頁。食管刺激裝置第十五頁，共41頁。食管熱刺激：嗎啡和羥考酮的比較第十六頁，共41頁。食管壓力刺激：嗎啡對比羥考酮morphinewasbetterthanplacebo,andthatoxycodonewassuperiortobothmorphineandplacebointheattenuationofmechanicalvisceralpain(P<0.05,SNK).第十七頁，共41頁。結論對皮膚和肌肉疼痛，嗎啡和的羥考酮鎮(zhèn)痛效果相當羥考酮對內臟痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡第十八頁，共41頁。腹腔鏡下子宮切除術后靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCIA)的比較：羥考酮vs.嗎啡LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第十九頁，共41頁。研究設計篩選與入組納入標準：成年女性，ASA(美國麻醉醫(yī)師協(xié)會)I-II級，18-70歲，99例行腹腔鏡下筋膜內子宮切除術或全切術者排除標準：常規(guī)使用撲熱息痛、非甾體抗炎藥、皮質類固醇、催吐藥或阿片類藥物研究方法隨機雙盲研究，患者分為羥考酮組(n=49)和嗎啡組(n=50)，均于手術結束前10-15分鐘分別靜脈注射0.07mg/kg羥考酮或嗎啡，術后24小時內接受PCA(患者自控鎮(zhèn)痛)治療，單次劑量為0.015mg/kg羥考酮或嗎啡，鎖定時間為5分鐘評估主要療效指標：手術后30分鐘、1、2、3、4、24小時累計阿片類藥物用量次要療效指標：采用VAS評分在靜息狀態(tài)、咳嗽時及術后30分鐘、1、2、3、4和24小時進行疼痛評分（0-100mm）術后惡心或嘔吐，瘙癢與鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況第二十頁，共41頁。羥考酮組累計用藥劑量顯著低于嗎啡組*P=0.001羥考酮(n=46)嗎啡(n=45)22.0±13.113.3±10.4*LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第二十一頁，共41頁。羥考酮組術后靜息VAS評分低于嗎啡組***P=0.037羥考酮(n=46)嗎啡(n=45)VAS：視覺模擬評分，0-100mm第二十二頁，共41頁。羥考酮組術后0.5-1小時咳嗽VAS評分低于嗎啡組***P=0.006羥考酮(n=46)嗎啡(n=45)VAS：視覺模擬評分，0-100mm第二十三頁，共41頁。羥考酮組術后總體鎮(zhèn)靜程度顯著小于嗎啡組鎮(zhèn)靜評分標準：0分：清醒；1分：輕度鎮(zhèn)靜，偶爾閉眼；2分：中度鎮(zhèn)靜，能夠交談；3分：重度鎮(zhèn)靜，能被輕輕搖醒；4分：重度鎮(zhèn)靜，不能被輕輕搖醒羥考酮(n=46)嗎啡(n=45)第二十四頁，共41頁。研究結論與嗎啡組相比，羥考酮組術后24小時累計用藥量更少有效緩解內臟痛術后鎮(zhèn)靜程度較小第二十五頁，共41頁。腹腔鏡下膽囊切除術早期術后鎮(zhèn)痛羥考酮vs.芬太尼Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第二十六頁，共41頁。研究設計篩選與入組納入標準：年齡18歲以上(n=78)；ASA(美國麻醉醫(yī)師協(xié)會)

I/II級；有癥狀、影響生活的膽結石或膽囊息肉；擇期行LC(腹腔鏡下膽囊切除術)者排除標準：研究用藥耐藥者；近期服用單胺氧化酶抑制劑者；術中轉為開腹手術者研究設計患者隨機分為羥考酮組(n=39)和芬太尼組(n=39)手術結束時兩組患者分別靜脈注射羥考酮10mg或芬太尼100g；在PACU(麻醉后恢復室)中，中度疼痛者(數(shù)字疼痛評分NRS：3~5分)靜脈注射羥考酮5mg或芬太尼50g，重度疼痛者(NRS>5分)靜脈注射羥考酮10mg或芬太尼100g評估主要療效指標：在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，均應用NRS進行疼痛強度評分(總體、腹部、切口、肩部)次要療效指標：在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，評價惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況第二十七頁，共41頁。羥考酮組總體疼痛顯著低于芬太尼組NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛第二十八頁，共41頁。NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼組第二十九頁，共41頁。研究結論當羥考酮與芬太尼的劑量轉換比為100:1時，羥考酮組在LC術后早期的疼痛治療上表現(xiàn)出比芬太尼組更好的療效羥考酮組不良反應發(fā)生情況與芬太尼組相比雖無顯著性差異，但有增高趨勢，提示羥考酮和芬太尼100:1也許并非是等效劑量第三十頁，共41頁。申辦方：萌蒂(中國)制藥有限公司參加單位：北京大學第一醫(yī)院 北京友誼醫(yī)院 復旦大學中山醫(yī)院 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院統(tǒng)計單位：北京大學臨床研究所許幸,等.鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機、盲法、多中心、陽性對照臨床研究.中華麻醉學雜志.2013;33(3):269-274.文章作者：許幸吳新民薛張綱王祥瑞熊利澤田鳴姚晨鹽酸羥考酮注射液的III期注冊臨床試驗第三十一頁，共41頁。入選病人入選標準年齡18-65歲、ASAI和II級、240例行擇期全麻上腹部手術（肝、膽、脾、胃、腎、結腸手術）和骨科手術，在手術后有急性疼痛的患者排除標準有慢性疼痛長期使用鎮(zhèn)痛藥或精神系統(tǒng)藥物（包括阿片、NSAIDs、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥）、酒精濫用者、術前肝、腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）嚴重異常、既往有高血壓病史（收縮壓≥180mmHg；舒張壓≥110mmHg）、患有食道返流癥、在術前24h使用了鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥和抗搔癢藥物以及孕婦或產(chǎn)婦第三十二頁，共41頁。研究方案給藥方案羥考酮:嗎啡＝1:1背景劑量：0.5mg/hrBolus：1mg鎖定時間：5min補救藥物：哌替啶50mgi.m.觀察指標VAS評分48小時藥量，補救藥物用量和發(fā)生頻率不良反應統(tǒng)計第三十三頁，共41頁。術后靜息VAS評分靜息時VAS評分****P＞0.05第三十四頁，共41頁?？人詴rVAS評分****P＞0.05許幸,等.鹽酸羥考酮注射液