肺癌姑息治療2017年0802-張獻全

要求肺癌的癌痛治療肺癌的營養(yǎng)支持治療肺癌患者的感染治療深靜脈血栓預防---第一頁，共103頁。TemelJS,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存第二頁，共103頁。FunctionalAssessmentofCancerTherapy–Lung：FACT-Llung-cancersubscale：LCSTrialOutcomeIndex：TOI發(fā)表在thenewengland的一項隨機對照研究（麻省總醫(yī)院系列研究之一，N=151）早期姑息治療顯著改善晚期非小細胞肺癌患者生活質量P=0.09P=0.5P=0.04JenniferS.et,al.EarlyPalliativeCareforPatientswithMetastaticNon–Small-CellLungCancer.NEnglJMed2010;363:733-42第三頁，共103頁。中位生存期：早期姑息治療組較標準治療組延長3個月(11.6/8.9個月)P=0.02JenniferS.et,al.EarlyPalliativeCareforPatientswithMetastaticNon–Small-CellLungCancerNEnglJMed2010;363:733-42發(fā)表在thenewengland的一項隨機對照研究（麻省總醫(yī)院系列研究之一，N=151）第四頁，共103頁。姑息治療的定義GlarePA.JNatlComprCancNetw,2013,11:S3-S9【WHO】Palliativecareisanapproachthatimprovesthequalityoflifeofpatientsandtheirfamiliesfacingtheproblemassociatedwithlife-threateningillness,throughthepreventionandreliefofsufferingbymeansofearlyidentificationandimpeccableassessmentandtreatmentofpainandotherproblems,physical,psychosocialandspiritual姑息治療是通過對患者疼痛等癥狀以及其他生理、心理和精神方面問題的早期診斷和正確評估，來緩解和處理患者痛苦的治療措施。姑息治療目的是提高癌癥患者生活質量，幫助患者及家屬面對與威脅生命疾病相關的各種問題。第五頁，共103頁。點擊添加文本姑息治療模式

軀體的病人關懷衛(wèi)生中心當地醫(yī)院私人診所民間醫(yī)師NGO健康保健ART診所心理的心理咨詢社會工作者訓練有素的志愿者HIV心理輔導員病友支持組織婦女團體青年組織家庭支持居家服務志愿者家庭成員心靈的個人當地宗教領導信仰團體的志愿者社會工作者家庭成員團體信仰團體婦女團體醫(yī)院探訪團隊兒童團體社會的社會的非政府組織宗教組織食物供應工作艾滋病孤兒團體創(chuàng)收項目小額貸款項目藥品供應醫(yī)院藥房當地藥店咨詢和支持當地醫(yī)生/護士/臨床執(zhí)業(yè)人員當地物理治療師國家姑息關懷協會日間關懷支持住院關懷服務門診關懷服務居家關懷服務醫(yī)院姑息關懷團隊個體專業(yè)人士社會工作者遺囑法律顧問相關的其他人員社區(qū)領導當地中學和大學社區(qū)團體NGO,非政府組織ART,抗逆轉錄病毒藥物療法姑息關懷知識手冊.世界姑息關懷聯盟.幫助生命末期關懷組織.2008:14第六頁，共103頁。幾個概念的區(qū)分點擊添加文本點擊添加文本點擊添加文本第七頁，共103頁。主要內容癌癥的基本情況癌癥的治療現狀疼痛的概念癌痛治療的方式嗎啡類藥物的合理選擇嗎啡類藥物毒副作用的防治第八頁，共103頁。主要內容癌癥的基本情況癌癥的治療現狀疼痛的概念癌痛治療的方式癌痛治療的合理選擇嗎啡類藥物毒副作用的防治第九頁，共103頁。主要內容癌癥的基本情況癌癥的治療現狀疼痛的概念癌痛治療的方式癌痛治療的合理選擇嗎啡類藥物毒副作用的防治第十頁，共103頁。腫瘤流行病特點第十一頁，共103頁。中國新發(fā)病例350萬WHO2013年12月發(fā)布GLOBOCAN2012全球癌癥生存者3620萬中死亡病例270萬全球年新發(fā)病例1410萬全球年死亡病例820萬腫瘤現狀第十二頁，共103頁。2012《中國腫瘤登記年報》腫瘤發(fā)病率：350萬人新發(fā)每10萬人中有289人患癌，每天有8550人患腫瘤.每分鐘就有6人被確診為癌癥.以人的生命為75歲，一生中有22%的概率患癌癥.腫瘤死亡率：270萬人死亡每10萬人有181人患癌死亡；每分鐘有5位腫瘤患者死亡一生中有13%的概率患癌死亡癌痛：我國癌癥患者中51%～61.6%伴不同程度的疼痛多數患者未能得到充分有效的治療第十三頁，共103頁。惡性腫瘤治療手段手術化療放療生物治療姑息等其他治療分子靶向第十四頁，共103頁。腫瘤手術治療1809年德國醫(yī)生McDowell第一次用手術切除卵巢癌，并取得36年生存期的良好效果。以后的200年以來，手術治療一直是治療腫瘤的最有效方法之一。現在約有60%的腫瘤以手術治療作為主要治療手段。手術也可用以腫瘤診斷和分期的工具。第十五頁，共103頁。20世紀上半期發(fā)展了腫瘤的切除術1905年Wertheim→宮頸癌根治術1906年Grile→頸淋巴結根治性切除術1908年Miles→直腸癌腹會陰聯合根治術1933年Graham→支氣管肺癌全肺切除術1935年Whipple→胰腺癌根治術…….第十六頁，共103頁。第十七頁，共103頁。腫瘤的化學治療1946年Gilman和Philips用氮芥治療惡性淋巴瘤

——近代腫瘤化療的開端1957年Arnold合成環(huán)磷酰胺

Duschinshy合成5-氟脲嘧啶取得明顯的臨床療效，腫瘤化療受到重視70年代順鉑和阿霉素進入臨床腫瘤內科在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)細胞腫瘤和兒童白血病已取得根治性效果腫瘤內科追求的目標——由姑息到根治第十八頁，共103頁。90年代后化療新進展抑制微管蛋白的解聚：紫杉類(紫杉醇、泰素帝)

拓撲異構酶Ⅰ抑制劑：喜樹堿類（伊立替康、拓撲替康）

分子靶點藥物：EGFR酪氨酸激酶受體抑制劑（STI-571、Iressa）

單克隆抗體：抗CD20單抗（美羅華）抗HER2單抗（Herceptin）·第十九頁，共103頁。1943年：氮芥應用為開端1948年：葉酸拮抗劑誘導ALL緩解（血液腫瘤）1958年：甲氨蝶呤治療絨毛膜癌（實體瘤）60年代：聯合化療治療兒童白血病70年代：輔助化療及新輔助化療80、90年代：新藥開發(fā)及止吐、生白等支持治療21世紀：個體化治療

腫瘤化療的發(fā)展簡史第二十頁，共103頁。1895年Roentgen發(fā)現X線1896年Becquerel發(fā)現放射性1898年Curios發(fā)現鐳1920年200千伏X線治療機問世

—開始深部X線治療腫瘤放射治療第二十一頁，共103頁。一維治療二維治療三維治療淺層X線機Cobalt-60直線加速器腫瘤的放射治療第二十二頁，共103頁。四維治療五維治療影像引導放療生物靶區(qū)放療腫瘤的放射治療述第二十三頁，共103頁。分子靶向治療：45種/14種非小細胞肺癌——易瑞沙、特羅凱、凱美納、

克唑替尼

恩度、貝伐單抗肝癌、腎癌——多吉美、阿帕替尼胃腸道間質瘤——格列衛(wèi)、索坦轉移性結直腸癌——貝伐單抗、愛必妥、胃癌——赫賽汀、阿帕替尼淋巴瘤——美羅華前列腺癌——阿比特龍惡性黑色素瘤——威羅飛尼卵巢癌——奧拉帕尼乳腺癌——赫賽汀、拉帕替尼腎癌——索坦、阿西替尼、依維莫斯第二十四頁，共103頁。2015年腫瘤學十大進展T細胞節(jié)點抑制劑（T-cellcheckpointinhibitors）。例如，百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）的ipilimumab[Yervoy]、程序性壞死抑制劑：默克（Merck）的pembrolizumab[Keytruda]和百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）的nivolumab[Opdivo]；溶瘤病毒（oncolyticviruses）。例如，CellGenesys的GVAx、安進（Amgen）的talimogenelaherparepvec[T-VEC]；嵌合抗原受體T細胞（chimericantigenreceptorTcells）。例如，美國國家癌癥研究所（NCI）和風箏制藥（KitePharmaceuticals）聯合在研的CD19、賓夕法尼亞大學和諾華（Novartis）聯合在研的CTL019。第二十五頁，共103頁。腫瘤免疫治療

2013十大科技突破之首癌癥免疫療法已有３０多年歷史，它治療的是人體免疫系統(tǒng)而非直接針對腫瘤?！犊茖W》雜志認為，癌癥研究界在２０１３年經歷巨變，因為醞釀了數十年的癌癥免疫療法終于確定了它的潛力，在臨床試驗中表現出令人鼓舞的效果。

《科學》雜志強調，并不確定癌癥免疫療法能否最終取得成功，但其展現出的前景已足以讓它登上本年度科學突破的榜首。

第二十六頁，共103頁。免疫與腫瘤第二十七頁，共103頁。第二十八頁，共103頁。Classiccancertherapy:腫瘤的治療方式及效果SurgeryChemotherapyRadiationtherapyPalliativetreatmentsimmunotherapyTargetedtherapyGenetherapyNewcancertherapy:第二十九頁，共103頁。學術組織文獻進展第三十頁，共103頁。癌癥治療抗癌治療的目的是治愈疾病、延長生命和提高生活質量--WHO（WHA58/16號文件）

活得長活得好第三十一頁，共103頁。三種腫瘤治療模型BrueraE,HuiD.JClinOncol.2010,28(25):4013-4017第三十二頁，共103頁。主要內容癌癥的基本情況癌癥的治療現狀疼痛的概念癌痛治療的方式癌痛治療的合理選擇嗎啡類藥物毒副作用的防治第三十三頁，共103頁。第五生命征1982年WHO：2000年讓全世界的癌癥患者無痛2001年第二屆亞太地區(qū)疼痛控制研討會:消除疼痛是基本人權2002年第十屆國際疼痛大會上達成共識：疼痛列為第五生命體征世界仍然在痛第三十四頁，共103頁。癌痛基本概念疼痛是每個人都有過的感覺和體驗，然而對于疼痛的全面的科學定義，卻很少有人知道。國際疼痛研究會（IASP）對疼痛的定義疼痛定義：“是一種與實質上或潛在的組織損傷相關的獨立的情感體驗，或者類似的損傷”。疼痛應當被視作一種個體的體驗，因此它是主觀的同時由于它常常令人不愉快，因此也是一種情緒體驗第三十五頁，共103頁。全方位的疼痛(totalpain總疼痛)總疼痛抑郁喪失了社會地位丟失了工作、威望和收入失去了在家庭中的作用失眠和慢性疲乏無依無靠的感覺外形損壞軀體的其它癥狀治療的不良反應憂慮懼怕醫(yī)院或療養(yǎng)所懼怕疼痛擔憂家庭和資金懼怕死亡憤怒官僚主義的笨拙造成診斷延誤無用的醫(yī)生寡言的醫(yī)生治療失敗不來探視的朋友們第三十六頁，共103頁。WHO統(tǒng)計，全球每年至少有500萬癌癥患者在遭受疼痛的折磨新診斷的癌癥患者約25%出現疼痛接受治療的50%癌癥患者有不同程度的疼痛70%的晚期癌癥患者認為癌痛是主要癥狀，30%具有難以忍受的劇烈疼痛癌癥疼痛的現狀第三十七頁，共103頁。癌痛對癌癥患者及其家屬是一種折磨癌痛得不到有效控制會加速腫瘤的發(fā)展影響睡眠食欲下降免疫力下降慢性劇烈疼痛得不到緩解，會發(fā)展成為頑固性癌痛，成為一種疾病導致患者自殺的重要原因之一癌癥疼痛的危害第三十八頁，共103頁。主要內容癌癥的基本情況癌癥的治療現狀疼痛的概念癌痛治療的方式癌痛治療的合理選擇嗎啡類藥物毒副作用的防治第三十九頁，共103頁。Precisionmedicine2015年1月20日國情咨文提到2015年1月30日精準醫(yī)學2016年1月14日國情咨文提到登月計劃第四十頁，共103頁。精準醫(yī)療的概念“精準醫(yī)療”(PrecisionMedicine，PM），是一種基于病人“定制”的醫(yī)療模式，在這種模式下，醫(yī)療的決策、實施等都是針對每一個病人個體特征而制定的，疾病的診斷和治療是在合理選擇病人自己的遺傳、分子或細胞學信息的基礎上進行的。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH)主任:FrancisCollins美國國家癌癥研究所(NCI)所長:HaroldE.Varmus第四十一頁，共103頁。定義按照WHO及其它權威協會推薦的公認的疼痛處理原則及方法，進行癌痛治療原則早期、持續(xù)、有效地消除疼痛限制藥物的不良反應對疼痛及治療帶來的心理負擔降到最低最大限度地提高生活質量－GoodPainManagement癌痛的規(guī)范化治療第四十二頁，共103頁。癌痛治療方法癌痛治療方法病因治療藥物鎮(zhèn)痛治療非藥物治療神經阻滯療法及神經外科治療第四十三頁，共103頁。癌痛的原因癌痛的原因軀體因素社會-心理因素癌癥本身引起78.2%癌癥治療有關8.2%與癌癥有關6%與癌癥無關7.2%癌腫壓迫，骨、神經、內臟、皮膚、軟組織的浸潤和轉移手術后：手術切口疤痕，神經損傷化療后：栓塞性靜脈炎、中毒性周圍神經病變放療后：局部損害、周圍神經損傷纖維化衰弱、不動、便秘、褥瘡、肌痙攣等骨關節(jié)炎、動脈瘤、糖尿病性末梢神經痛恐懼、焦慮、抑郁、憤怒、孤獨第四十四頁，共103頁。癌痛的藥物治療方法：藥物治療是癌痛治療的主要方法共識：WHO癌癥三階梯止痛治療原則目標：持續(xù)、有效緩解疼痛限制藥物不良反應降低疼痛及治療所致心理負擔提高生活質量第四十五頁，共103頁。WHO三階梯止痛原則來歷1980年1982年1986年1990年WHO召開專家委員會尋求簡單、有效、科學、確切可行的止痛方案意大利米蘭會議制定了WHO三階梯癌癥疼痛治療方案，并提出“2000年在全世界范圍使癌癥患者基本無痛”的目標WHO編寫出版“癌癥疼痛的治療”、“為何不解除癌痛”等三階梯治療原則

我國衛(wèi)生部組織編寫“癌癥病人三階梯止痛療法的指導原則”，在廣州召開學術研討會，將“三階梯止痛”介紹到中國推廣第四十六頁，共103頁。WHO三階梯止痛治療第四十七頁，共103頁。世界衛(wèi)生組織的三階梯治療原則按階梯治療口服給藥按時給藥個體化給藥注意具體細節(jié)第四十八頁，共103頁。臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID) -COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等

-COX-2抑制劑：對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、賽洛昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥-皮質激素類藥物：強的松、強的松龍、氟美松-抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁-三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等第四十九頁，共103頁。按階梯治療如果疼痛繼續(xù)加劇

這是指止痛藥物的選擇應根據疼痛程度由弱到強按順序提高。

此外，對有特殊適應癥的患者如特殊性神經或精神癥狀患者，均應加用輔助藥物。如果疼痛繼續(xù)加劇第五十頁，共103頁。口服給藥是主要的，首選無創(chuàng)給藥涂徑簡單、經濟、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于調整劑量、更有自主性不易成癮、不易耐藥第五十一頁，共103頁。按時給藥即按照規(guī)定的間隔時間給藥，如每隔12小時一次，無論給藥當時病人是否發(fā)作疼痛而不是按需給藥保證疼痛連續(xù)緩解第五十二頁，共103頁。鎮(zhèn)痛藥的給藥原則過量

鎮(zhèn)痛

疼痛PRN給藥方案持續(xù)預防疼痛療法疼痛病人需要新的藥量

TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.時間時間第五十三頁，共103頁。個體化給藥對麻醉藥品的敏感度個體間差異很大，所以阿片類藥物并沒有標準用量凡能使疼痛得到緩解并且副反應最低的劑量就是最佳劑量個體差異明顯個體化選擇藥物個體化滴定藥物劑量第五十四頁，共103頁。注意具體細節(jié)檢測用藥效果及不良反應盡可能減少藥物不良反應提高止痛治療效果第五十五頁，共103頁。主要內容癌癥的基本情況癌癥的治療現狀疼痛的概念癌痛治療的方式癌痛治療的合理選擇嗎啡類藥物毒副作用的防治第五十六頁，共103頁。非甾體抗炎藥(NSAIDS)NSAID是指一類不含皮質激素而具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物NSAIDS有如下特點：鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱無耐藥性和依賴性有劑量極限性（天花板效應）若接近極限劑量且療效不佳時，改用或合用阿片類治療骨轉移疼痛病人，聯合阿片類藥可明顯提高療效第五十七頁，共103頁。NSAIDs鎮(zhèn)痛機制抑制前列腺素的生成

前列腺素的特點包括：①本身就是致痛物質；②具有使痛覺增強作用；③能增強痛覺感受器對緩激肽等物質的敏感性；中樞作用機制：①中樞前列腺素的合成；②類阿片活性機制；③5－HT機理；④興奮氨基酸受體機理這類藥物一般鎮(zhèn)痛劑量較其抗炎所需劑為低，而且鎮(zhèn)痛作用存在天花板效應。第五十八頁，共103頁。NSAIDs不良反應血小板：抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚。臨床可致出血，阿司匹林類藥物為多見，而撲熱息痛則對血流及血小板無影響。故有出血傾向者該類某些藥物不宜使用胃腸道：可至潰瘍,消化不良、燒心、惡心、厭食、腹脹、腹瀉，甚至胃出血，故有潰瘍病史者不宜使用腎臟：可使腎血管收縮，血流量下降，腎濾過率下降，對敏感個體造成急性腎衰肝臟：長期大量使用水楊酸類藥物可導致肝臟中毒性改變第五十九頁，共103頁。

非甾體類藥物有封頂效應，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物藥名劑量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g

對乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非諾洛芬200-400g/4-6h

<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mgNSAIDs鎮(zhèn)痛劑量的天花板效應第六十頁，共103頁。癌痛治療不宜使用度冷丁藥理作用：阿片受體激動劑作用機制與嗎啡相似鎮(zhèn)痛作用相當于嗎啡的1/10-1/8作用持續(xù)時間：2-4小時體內代謝產物：去甲哌替啶易蓄積產生神經毒性，且半衰期長極量：150mg/次,600mg/日第六十一頁，共103頁。哌替啶（度冷?。┎贿m用于慢性癌痛其鎮(zhèn)痛作用≌嗎啡1/8-1/10作用時間短（），嗎啡4-6h注射嗎啡10mgq4h≌注射哌替啶100-150mgq3h反復肌注可致肌肉組織重度纖維化代謝產物去甲哌替啶鎮(zhèn)痛效果≌哌替啶的1/2代謝產物去甲哌替啶CNS毒性≌哌替啶的2倍代謝產物去甲哌替啶半衰期≌哌替啶的4倍去甲哌替啶在體內蓄積引起CNS癥狀：煩燥、焦慮、癲癇發(fā)作在體內代謝產物蓄積后，可能導致腎臟毒性反應或心律失常對哌替啶用于癌痛的正確認識第六十二頁，共103頁。1805年，德國藥劑師Sertürner提純了嗎啡；以希臘睡夢之神Morpheus命名距今已有200年FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)嗎啡首次從罌粟中提純第六十三頁，共103頁。TomasSydenham

（1624－1689）“上帝為了緩解人類的痛苦而提供的治療中，沒有一個是像阿片一樣普通而有效的”。第六十四頁，共103頁。第一代嗎啡(1805年)嗎啡單體，極不穩(wěn)定；第二代嗎啡(1874年)醋酸嗎啡，穩(wěn)定性差；第三代嗎啡(1914年)酒石酸嗎啡，穩(wěn)定性較差；第四代嗎啡(1934年)鹽酸嗎啡，穩(wěn)定性提高，但仍不夠理想；第五代嗎啡(1941年)硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高?？蒯屍瑸槊朗┛刀?10mg、30mg／片)。嗎啡的前世今生第六十五頁，共103頁。硫酸嗎啡控釋片（美施康定?）薄膜包衣蠟質顆粒壓縮成片纖維顆粒藥物活性物質纖維顆粒的水合作用蠟質溶蝕外層包衣溶解硫酸嗎啡（活性成分）釋放第一個嗎啡控釋片——美施康定采用先進、獨特的“CONTIN”控釋技術第六十六頁，共103頁。美施康定?與WHO癌癥三階梯

WHO三階梯止痛治療原則口服給藥按階梯給藥按時給藥劑量個體化注意具體細節(jié)

美施康定?口服給藥，便于長期用藥第三階梯首選用藥Q12h按時給藥，患者依從性高不同劑量規(guī)格，易于劑量滴定規(guī)范使用，減少不良反應第六十七頁，共103頁。美施康定?與癌痛治療的目標癌痛治療目標持續(xù)有效控制疼痛無不可接受的不良反應使用方便依從性高提高生活質量美施康定?重度癌痛緩解率達98.6％*少數患者可能出現一過性可耐受的的惡心嘔吐；便秘，服用緩瀉劑可得到緩解；成癮現象罕見口服用藥；每12小時一次不易遺忘；不影響生活習慣疼痛得到持續(xù)緩解；改善睡眠和情緒等*《硫酸嗎啡控釋片治療癌性疼痛長期隨訪研究》，上海許德鳳等第六十八頁，共103頁。69嗎啡—癌痛的金標準用藥EAPC推薦WHO推薦嗎啡是治療重度癌痛的金標準用藥嗎啡的醫(yī)療消耗量是衡量一個國家癌痛控制狀況的重要指標嗎啡是治療中重度癌痛的首選用藥-“第三階梯”的標準用藥-有多種劑型-沒有“天花板效應”-大量臨床經驗-價格優(yōu)勢權威推薦第六十九頁，共103頁。為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物

代表治療癌痛嗎啡在世界上多數國家和地區(qū)可以得到，且具價格優(yōu)勢研究較深，具有大量的臨床經驗，已能從多方面了解其特點，如：藥代動力學、副作用。有嗎啡解毒藥：阿片受體拮抗劑-納洛酮沒有“天花板效應”可隨時增加劑量有多種劑型，可經多種給藥途徑給藥：口服-止痛時間長、并發(fā)癥少、無效時可增加劑量當不能口服時，可選用以下途徑：經直腸、靜脈點滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛網膜腔第七十頁，共103頁。羥考酮羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，強阿片藥物，與κ受體親和力強口服用藥吸收較充分，吸收幾乎不受食物種類及胃腸道pH的影響和干擾具有較高的口服生物利用度(60%-87%)，與其他阿片類藥物相比，其口服生物利用度有明顯優(yōu)勢*年齡及性別對羥考酮控釋片的藥效作用影響不大血藥濃度與藥效作用之間有較好的相關性，因此，可通過檢測血藥濃度來預見藥物的止痛作用實驗研究顯示羥考酮無免疫抑制效應*Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.

第七十一頁，共103頁。AcroContin?緩釋技術：藥物雙相釋放約38%的藥物快速釋放，快速起效約62%的藥物緩慢釋放，持久鎮(zhèn)痛鹽酸羥考酮AcroContin?技術奧施康定?片MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56第七十二頁，共103頁。奧施康定?血藥濃度更平穩(wěn)MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

(采用AcroContin?技術)血藥濃度小時第七十三頁，共103頁。羥考酮與嗎啡羥考酮和嗎啡之間較少的交叉耐受，最準確的轉換比率為1.2:1到1:0.8實驗結果顯示嗎啡與羥考酮對機械、熱和電種刺激產生的疼痛均有鎮(zhèn)痛作用，但羥考酮對機械、熱刺激產生疼痛的鎮(zhèn)痛效果要好于嗎啡*不良反應與嗎啡相似，但有研究顯示相比較而言，晚期癌癥患者使用長效羥考酮惡心和嘔吐較少**羥考酮較少引起幻覺及瘙癢羥考酮在硬膜外給藥時不太有效，而嗎啡有較強的脊髓鎮(zhèn)痛效果*

CamillaS,LonaLC,SorenDA,eta1.Acomparativestudyofoxycodoneandmorphineinamultimodal,tissurdifferentiatedexperimentalpainmodelr[J].Pain,123,2006:28-36.

**

LaurettiGR,OliveiraGM,PereiraNL.Comparisonofsustained-releasemorphinewithsustained-releaseoxycodoneinadvancedcancerpatients.BrJCancer.2003;89:2027-2030.第七十四頁，共103頁。小結第七十五頁，共103頁。針對不同患者的“三階梯”

止痛治療新設想

阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經阻滯神經損毀術氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥輕到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛沒有得到控制第七十六頁，共103頁。三階梯癌痛治療原則的理解三階梯治療是人為劃分的三階梯治療便于臨床使用鎮(zhèn)痛藥物疼痛程度和相應藥物的劃分有利于合理用藥注意藥物的靈活應用弱化中度疼痛藥物的使用是目前的趨勢過于拘泥三階梯用藥原則不利于難治性疼痛的治療第七十七頁，共103頁。WHO三階梯VS.

NCCN

指南WHO基本原則

按階梯給藥口服按時給藥個體化注意具體細節(jié)NCCN指南

按階梯給藥

二階梯弱化盡量口服按時給藥短效阿片滴定靈活個體化注意具體細節(jié)一般與特殊，整體與個體，簡單與復雜的關系第七十八頁，共103頁。疼痛類型與治療的選擇骨疼痛：非甾體類+雙磷酸鹽內臟痛：阿片類（羥考酮）+非甾體類+消化科用藥神經痛：阿片類+輔助鎮(zhèn)痛藥（加巴噴?。?非甾體類補充類：曲馬多、布桂嗪、糖皮質激素、苯二氮卓類、NMDA受體拮抗劑、有創(chuàng)及非藥物治療復合痛：綜合治療關鍵：精準評估&精準治療，

強阿片類藥物在癌痛治療中有著舉足輕重的地位第七十九頁，共103頁。數字評估法的疼痛強度<324小時疼痛危象次數<324小時內需要解救藥物次數<3滴定時間在5天以內，最好2-3天疼痛控制標準睡眠不受疼痛影響白天安靜時無疼痛站立活動時無疼痛癌痛的規(guī)范化治療目標第八十頁，共103頁。優(yōu)化的鎮(zhèn)痛優(yōu)化的日常生活最小的不良反應避免不恰當用藥疼痛管理的目的更具體、可測量、以患者為中心疼痛管理需達到“4A”目標第八十一頁，共103頁。2012年ESMO臨床實踐指南WHO第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用尚存爭議

缺乏確鑿證據證明弱阿片類藥物有效性現有研究未顯示第二階梯藥物與第一階梯藥物間在療效上的明確差異

第二階梯藥物療效僅持續(xù)30-40天，患者將因鎮(zhèn)痛不佳而轉換為第三階梯藥物弱阿片類藥物存在“天花板效應”建議取消WHO第二階梯鎮(zhèn)痛RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Suppl7):vii139-vii154.對于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強阿片類藥物替代弱阿片類藥物與非阿片類藥物聯合鎮(zhèn)痛推薦第八十二頁，共103頁。姑息治療的概念和原則對腫瘤患者的治療治愈性治療姑息治療治愈性治療姑息治療第八十三頁，共103頁。特魯多名言與故事1637-1876-1884-1915在紐約東北部的撒拉納克湖畔長眠著一位名不見經傳的特魯多醫(yī)生，但他的墓志銘卻久久流傳于人間，激勵著一代又一代的行醫(yī)人?！癟oCureSometimes,ToRelieveOften,ToComfortAlways”。“有時，去治愈；常常，去幫助；總是，去安慰。”但是我卻認為這句話應該翻譯為“有時會治愈，常常能緩解，總是使舒適”。第八十四頁，共103頁。Thanks！關愛健康，關愛生命，消除癌痛，戰(zhàn)勝癌癥！微信：xqzhng第八十五頁，共103頁。第八十六頁，共103頁。阿片受體的作用阿片受體功能Mu（μ）鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、縮瞳、減少胃腸蠕動、鎮(zhèn)靜、精神欣快Kappa（κ）鎮(zhèn)痛、呼吸抑制（較Mu輕）、縮瞳（較Mu輕）、鎮(zhèn)靜、減少胃腸蠕動、煩躁不安、精神癥狀Delta（δ）鎮(zhèn)痛、Sigma（σ）鎮(zhèn)痛作用不確定、呼吸興奮、煩燥不安、幻覺及焦慮第八十七頁，共103頁。腫瘤相關血栓腫瘤患者VTE風險增加4-7倍110-20%腫瘤患者合并癥狀性VTEVTE的患者中有20%合并進展期腫瘤“特發(fā)性”VTE特發(fā)性VTE患者在12個月內新診斷為腫瘤的風險增加2-4倍合并VTE的腫瘤患者預期壽命更短對于惡性腫瘤患者，VTE是僅次于腫瘤本身的第二位致死因素

合并VTE的腫瘤患者，抗凝治療出血風險更高合并VTE的腫瘤患者診斷轉移癌或是惡性播散的可能性更高合并VTE的腫瘤患者，生存率較不合并VTE腫瘤患者低3倍1BarsamSJ,PatelR,AryaR.BJHaem2013;161:764-777;

2LaporteSetalCirculation2008;117:1711-1716第八十八頁，共103頁。腫瘤類型與VTE的流行病學尸檢肺栓塞發(fā)生率(%)程顯聲，肺血管疾病學。北京醫(yī)科大學中國協和醫(yī)科大學聯合出版社，1993．179—195．第八十九頁，共103頁。VTE與直腸癌關系第九十頁，共103頁。合并腫瘤的VTE患者

復發(fā)風險顯著高于非腫瘤患者前瞻性隨訪研究，納入842例為接受抗凝治療的DVT患者，其中181例為已知腫瘤患者，隨訪12個月。結果顯示，腫瘤患者VTE累計復發(fā)率為20.7%，非腫瘤患者為6.8%，風險比為3.2(95%CI1.9-5.4)PrandoniP,etal.Blood.2002;100(10):3484-8.VTE復發(fā)風險增加2.2倍第九十一頁，共103頁。腫瘤患者病程中

VTE

發(fā)生風險Raoetal.,inCancer-AssociatedThrombosis.(KhoranaandFrancis,Eds)2007腫瘤患者VTE發(fā)生風險腫瘤病情趨向穩(wěn)定化療新診斷腫瘤發(fā)生轉移臨終前住院一般人群發(fā)生VTE風險時間風險（相對危險比)765432108第九十二頁，共103頁。合并VTE的腫瘤患者預后更差診斷腫瘤的同時，如果同時發(fā)現合并有VTE，其遠處轉移發(fā)生率更高，1年生存率更低丹麥注冊研究，共納入6668例患者，比較腫瘤合并DVT患者與腫瘤不合并DVT患者遠處轉移和1年生存率。結果顯示：遠處轉移發(fā)生率在腫瘤合并DVT患者中更常見（44%vs35.1%,OR1.26;95%

CI

1.13–1.40）；腫瘤合并DVT患者生存率更差（12%vs36%;p<0.001）SorensenHTetal.NEnglJMed2000;343:1846–1850p<0.001腫瘤不合并VTE患者腫瘤合并VTE患者第九十三頁，共103頁。美國大型研究顯示

腫瘤患者合并VTE死亡風險顯著增加Medicine1999;78:285-291美國MEDPAR數據庫大規(guī)模研究，1988-1990年間8,177,634名非惡性腫瘤患者入院，其中46,848名同時診斷為DVT/PE；1,211,944名患者因惡性腫瘤入院，其中7,238名同時診斷為DVT/PE。0 20 40 60 80 100 120 14