利伐沙班在AF與ACS中應(yīng)用

目錄AF（房顫）的治療與指南推薦ACS（急性冠脈綜合癥）的治療與指南推薦利伐沙班的特點(diǎn)與應(yīng)用第一頁，共41頁。AF是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素(ATRIA)研究–

美國的患病率估計(jì)在1％左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7

在中國，AF患病率在男性中為1.4%，在女性中為0.7%8，總共約800萬人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008AF的患病率第二頁，共41頁。1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006患病率,%ATRIA研究1年齡(歲)患病率,%Rotterdam研究2年齡(歲)55–5965–6960–6470–7475–7980–8485<5555–5965–6960–6470–7475–7980–8485男性及老年人患病率更高:

ATRIA及Rotterdam研究第三頁，共41頁。年*假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95%可信區(qū)間CI的橙色曲線)

根據(jù)1980–2000的實(shí)際發(fā)生率，繼續(xù)增加(黃色曲線)024681012141618200020102020203020402050預(yù)計(jì)的AF患者數(shù)

(百萬)根據(jù)預(yù)測(cè)的發(fā)生率推算根據(jù)當(dāng)前的發(fā)生率推算Miyasakaetal.Circulation2006US預(yù)測(cè)*AF患者的數(shù)量預(yù)計(jì)還會(huì)增加第四頁，共41頁。Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991隨年齡增長(zhǎng)因AF而發(fā)生卒中的比例第五頁，共41頁。AF所致卒中與非AF所致卒中比較~15%的卒中是由AF導(dǎo)致的

1–3AF如未經(jīng)治療，首次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)為5％/年其它復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高:既往有卒中病史者年復(fù)發(fā)率為12%4房顫導(dǎo)致卒中的殘疾率大于非房顫導(dǎo)致的卒中5房顫所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房顫所致腦卒中(OR=1.84)51.Goetal,

2001;2.Wolfetal,

1991;3.Singeretal,2008;4.Hartetal,

1998;5.Linetal,1996腦卒中事件后時(shí)間第六頁，共41頁。在房顫卒中預(yù)防方面，維生素K拮抗劑優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降：46％

(95%CI,27–60%)100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999第七頁，共41頁。存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0第八頁，共41頁。利伐沙班用于房顫卒中預(yù)防全球45個(gè)國家、1100中心、超過14000例患者參與結(jié)果已于2010年AHA年會(huì)上發(fā)表第九頁，共41頁。ROCKETAF：中國有37個(gè)研究中心海南黑龍江吉林遼寧河北山東福建江西安徽湖北湖南廣東廣西上海河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅青海四川貴州云南西藏新疆江蘇浙江天津臺(tái)灣北京重慶37個(gè)研究中心參與參加ROCKETAF試驗(yàn)的城市第十頁，共41頁。主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞主要安全性終點(diǎn):大出血或臨床相關(guān)非大出血事件房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險(xiǎn)因素

CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

系統(tǒng)性栓塞

至少需要2或3項(xiàng)*第十一頁，共41頁。試驗(yàn)結(jié)果第十二頁，共41頁。主要療效終點(diǎn)

腦卒中及非CNS栓塞事件發(fā)生率為每100患者-年基于‘治療人群中符合方案治療的病例’存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù):利伐沙班組

69586211578654684406340724721496634華法林組

70046327591155424461347825391538655華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組第十三頁，共41頁。關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率為每100患者每年基于治療人群的安全性第十四頁，共41頁。事件發(fā)生率為每100病例每年基于治療人群的安全性主要安全性終點(diǎn)第十五頁，共41頁。小結(jié)療效:在預(yù)防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林凡是服用研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林

安全性:出血和不良事件發(fā)生率相近利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血更少結(jié)論:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，已被證實(shí)可作為華法林替代藥物

2011年11月5日FDA批準(zhǔn)利伐沙班用于“非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防”第十六頁，共41頁。2012新版ESC房顫指南提升新型口服抗凝藥之地位對(duì)于大多數(shù)非瓣膜性房顫患者，基于臨床凈獲益，當(dāng)推薦口服抗凝藥時(shí)，應(yīng)考慮新型口服抗凝藥。如：口服直接的Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班，而不推薦劑量調(diào)整的VKA（INR2~3)IIa推薦A類證據(jù)第十七頁，共41頁。目錄ACS（急性冠脈綜合癥）的治療與指南推薦AF（房顫）的治療與指南推薦利伐沙班的特點(diǎn)與應(yīng)用第十八頁，共41頁。急性冠脈綜合征非ST段抬高ST段抬高不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗

Q波心梗心肌梗死非ST段抬高急性冠脈綜合征的分型第十九頁，共41頁。急性冠脈綜合征血栓形成紅細(xì)胞纖維蛋白斑塊破裂血小板第二十頁，共41頁。發(fā)生心肌梗死的非ST段抬高ACS患者住院期間死亡率FintelD,ACC,200018.3%5.5%12.8%

(P

=0.0001)PatientswithMIwithin

72hours(n=593)PatientswithoutMIwithin

72hours(n=8,868)隨機(jī)分組后的天數(shù)%死亡率30 60 90 120 150 1802015105第二十一頁，共41頁。ACS,對(duì)患者是災(zāi)難第二十二頁，共41頁。ACS,對(duì)醫(yī)生是挑戰(zhàn)30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率（%）GISSI-1

溶拴n=5,852ASSENT-4

直接PCIAPEX-MI

直接PCI2006年CCU之前時(shí)代CCU時(shí)代n=838n=2,885再灌注時(shí)代20年臥床休息除顫血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)-受體阻滯劑↓70%2026年1.2%↓70%未來20年?第二十三頁，共41頁。降低ACS病人死亡率，

我們還能做什么？“很難！”循證醫(yī)學(xué)先驅(qū)，EHJ主編F.VandeWerf在AHA2006會(huì)上說盡管早期再灌注治療非常成功1)很多人沒有機(jī)會(huì)獲得治療：從1990-2001年院外死亡率一直居高不下

2)很多人沒有獲得及時(shí)治療：多年來約30%的AMI沒有再灌注接受直接PCI的病人比例一直未見增加(<40%)

達(dá)到“doortoballoon”<90min的患者僅占PCI病人的30%3)很多人沒有獲得有效治療：即使PCI術(shù)達(dá)到TIMI-3級(jí)血流者中，30-50%無心肌組織水平的有效灌注第二十四頁，共41頁?？鼓委熥鳛锳CS治療的基礎(chǔ)已成共識(shí)抗凝治療在ACS患者的整個(gè)治療策略中起著基礎(chǔ)的作用；有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注；限制MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能；加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效。ACC/AHA指南UA/NSTEMI2002STEMI2004ACCPVII指南2004PCI指南ESC2003ACC/AHA2004ESC指南NSTE-ACS2002第二十五頁，共41頁。2012最新ESCSTEMI指南推薦

利伐沙班用于STEMI患者抗凝利伐沙班用于低出血風(fēng)險(xiǎn)STEMI患者的常規(guī)治療（包括急性期/亞急性/長(zhǎng)期）IIb推薦B類證據(jù)第二十六頁，共41頁。

ATLASACSTIMI51

急性冠脈綜合癥患者中利伐沙班的療效和安全性研究第二十七頁，共41頁。

ATLASACSTIMI51簡(jiǎn)介ATLAS-ACSTIMI51是一項(xiàng)國際多心、隨機(jī)、雙盲、事件驅(qū)動(dòng)（n=983）的III期臨床研究，研究共納入15，570例因急性冠脈綜合征（ACS）入院的患者第二十八頁，共41頁。

ATLASACSTIMI51試驗(yàn)設(shè)計(jì)：所有患者遵循指南應(yīng)用包括小劑量阿司匹林、噻吩吡啶等的標(biāo)準(zhǔn)治療。根據(jù)患者是否應(yīng)用噻吩吡啶進(jìn)行分層（氯吡格雷或噻氯吡啶：分層2；無噻吩吡啶：分層1）。每個(gè)分層內(nèi)，患者以1:1:1隨機(jī)分配至接受利伐沙班2.5mgbid，利伐沙班5mgbid或安慰劑bid（圖1）。第二十九頁，共41頁。ATLASACSTIMI51第三十頁，共41頁。主要療效終點(diǎn)（心血管死亡、心梗、卒中的復(fù)合終點(diǎn)）第三十一頁，共41頁。ATLASACSTIMI51（主要安全性終點(diǎn)）第三十二頁，共41頁。ATLASACSTIMI51結(jié)果顯示：利伐沙班（包括兩個(gè)不同劑量組）與安慰劑組比較使患者心血管死亡、MI、及卒中的復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%（mITTP=0.008；ITTP=0.002）。利伐沙班（包括兩個(gè)不同劑量組）使支架血栓的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低31%。在各種類型的ACS患者（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高的心肌梗死和ST段太高的心肌梗死）在各個(gè)主要亞組中均顯示獲益第三十三頁，共41頁。目錄AF（房顫）的治療與指南推薦利伐沙班的特點(diǎn)與應(yīng)用ACS(急性冠脈綜合癥)的治療與指南推薦第三十四頁，共41頁。利伐沙班

全球第一個(gè)直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：7-11小時(shí)口服、每日一次、無需監(jiān)測(cè)臨床研究在全球納入超過75,000例受試者利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromWeitzetal,2005;2008第三十五頁，共41頁。利伐沙班的藥代學(xué)特點(diǎn)：

起效迅速、代謝快、雙通道消除吸收生物利用率：80–100%達(dá)峰時(shí)間：Cmax

為2–4h分布血漿蛋白結(jié)合率：92–95%分布容積中等代謝~2/3代謝無主要或活性的循環(huán)代謝物消除~1/3以活性成分原型從尿中清除

~2/3代謝：

一半通過肝清除，一半通過糞便途徑清除第三十六頁，共41頁。37利伐沙班臨床應(yīng)用時(shí)一般無需監(jiān)測(cè)肝素為什么要監(jiān)測(cè)？監(jiān)測(cè)什么？治療效果個(gè)體化差異大－動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)APTT肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）高風(fēng)險(xiǎn)－動(dòng)態(tài)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)低分子肝素為什么要監(jiān)測(cè)？監(jiān)測(cè)什么？肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）中度風(fēng)險(xiǎn)－動(dòng)態(tài)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)體重過大、腎功能不全、療效不佳等的劑量調(diào)整－監(jiān)測(cè)因子Xa華法林為什么要檢測(cè)？監(jiān)測(cè)什么？治療窗窄，存在出血或血栓復(fù)發(fā)不同風(fēng)險(xiǎn)－監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）利伐沙班一般無需監(jiān)測(cè)對(duì)血小板計(jì)數(shù)無直接影響藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬第三十七頁，共41頁。輕度肝損害(ChildPughA類)的肝硬化患者使用拜瑞妥無需調(diào)整劑量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥說明書

拜瑞妥血藥濃度(μg/mL)04812