抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)研究進(jìn)展-審批版-復(fù)件

目錄AMR的定義和診斷AMR的預(yù)防與治療1AMR的危害和不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素231P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第一頁(yè)，共37頁(yè)?？贵w介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR)理論發(fā)展歷程20世紀(jì)50年代，對(duì)移植排斥的原因有過(guò)激烈的爭(zhēng)論，焦點(diǎn)即為造成移植物直接損害的到底是細(xì)胞還是抗體。1969年，Patel等發(fā)現(xiàn)移植受者體內(nèi)預(yù)存的供體特異性抗體（DSA）可導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)。1970年，Jeanret等在發(fā)生嚴(yán)重血管性排斥的腎移植受者 體內(nèi)檢測(cè)到了新產(chǎn)生的DSA。1990s早期，Halloran等明確了在移植腎急性排斥反應(yīng)時(shí)伴有抗HLA的新DSA產(chǎn)生,并初步提出了抗體所致免疫損傷的途徑為“補(bǔ)體-中性粒細(xì)胞途徑。1.TerasakiPI.AmJTransp,2003,3:665.2.PatelR,etal.NEnglJMed.1969,280:735.3.JeannetM,etal.NEnglJMed.1970,282:111.4.郭暉.中華移植雜志(電子版).2012(02):138-43.2P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二頁(yè)，共37頁(yè)?？贵w介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR)理論發(fā)展歷程1993年，F(xiàn)eucht等報(bào)道了移植物毛細(xì)血管內(nèi)皮表面補(bǔ)體片段C4d沉積與移植物失功的關(guān)系以及可以作為AMR的組織學(xué)指標(biāo)。2001年Banff會(huì)議AMR補(bǔ)充入病理分型標(biāo)準(zhǔn)。2003年,Halloran等對(duì)同種異型抗體引起的排斥反應(yīng)綜合征進(jìn)行了明確定義；同年，Terasaki等提出了器官移植的體液性排斥反應(yīng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為抗體是導(dǎo)致移植物損傷的直接原因。2007年和2013年Banff會(huì)議對(duì)AMB的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步的豐富和補(bǔ)充。1.FeuchtHE,etal.KidneyInt,1993,43:1333.2.SolezK,etal.AmJTranspl.2007,7:518.3.HalloranPF.AmJTranspl.2003,3:639.4.HaasM.CurrOpinOrganTransplant.2014;19(3):315-22.3P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第三頁(yè)，共37頁(yè)。AMR的機(jī)制：DSA通過(guò)多途徑介導(dǎo)移植物內(nèi)皮損傷趨化因子趨化因子（IL-1、IL-6、IL-8、CCL5）黏附分子（VCAM-1、ICAM-1、E-selectin）多形核細(xì)胞DSA與細(xì)胞表面抗原直接作用供體特異性抗體（DSA）可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致移植物毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，包括：與細(xì)胞表面抗原直接作用；補(bǔ)體結(jié)合途徑或募集炎癥細(xì)胞補(bǔ)體結(jié)合途徑炎癥細(xì)胞募集，毛細(xì)血管炎增殖補(bǔ)體抵抗白細(xì)胞遷移血栓形成增殖補(bǔ)體抵抗白細(xì)胞遷移、粘附A.Djamali,etal.AmericanJournalofTransplantation2014;14:255–2714P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第四頁(yè)，共37頁(yè)。AMR的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：

RevisedBanff2013criteria2013年Banff會(huì)議上通過(guò)了最新的AMR診斷標(biāo)準(zhǔn)。Banff2013標(biāo)準(zhǔn)要求以下3方面的證據(jù)以診斷AMR：組織形態(tài)學(xué)證據(jù)、抗體與血管內(nèi)皮互作的證據(jù)、DSA存在的證據(jù)。C4d染色不再是AMR診斷的必要條件Banff2013標(biāo)準(zhǔn)AMR的分類AMR的診斷急性或慢性損傷的組織學(xué)證據(jù)抗體與血管內(nèi)皮互作的證據(jù)DSA存在的血清學(xué)證據(jù)急性AMR慢性AMRC4d染色但無(wú)無(wú)明顯排斥反應(yīng)的情況A.Djamali,etal.AmericanJournalofTransplantation2014;14:255–2715P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第五頁(yè)，共37頁(yè)。微血管炎癥（g>0或ptc>0）內(nèi)膜或透壁動(dòng)脈炎（V>0）急性血栓性微血管病，排除其它病因急性腎小管損傷，排除其它病因腎小管周圍毛細(xì)血管存在線性C4d染色至少伴隨中度的微血管炎癥（g+ptc≥2）經(jīng)確認(rèn)的活檢組織基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，表征內(nèi)皮損傷急性組織學(xué)損傷證據(jù)，滿足以下至少1項(xiàng)抗體與血管內(nèi)皮互作的證據(jù)，滿足以下至少1項(xiàng)DSA存在的血清學(xué)證據(jù)(HLA或其他抗原)Banff2013標(biāo)準(zhǔn)：急性AMR的診斷急性AMR的診斷必須同時(shí)符合以下3方面特征：g：Banff腎小球炎評(píng)分；ptc：腎小管周圍毛細(xì)血管；v：

Banff動(dòng)脈炎評(píng)分HaasM.CurrOpinOrganTransplant.2014;19(3):315-22.急性AMR6P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第六頁(yè)，共37頁(yè)。Banff2013標(biāo)準(zhǔn)：慢性AMR的診斷移植腎小球?。╟g>0），排除慢性TMA嚴(yán)重的腎小管周圍毛細(xì)血管基底膜多層化(需電鏡檢查)新發(fā)動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化，排除其它病因腎小管周圍毛細(xì)血管存在線性C4d染色至少伴隨中度的微血管炎癥（g+ptc≥2）經(jīng)確認(rèn)的活檢組織基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，表征內(nèi)皮損傷慢性組織學(xué)損傷的形態(tài)證據(jù)，滿足以下至少1項(xiàng)抗體與血管內(nèi)皮互作的證據(jù)，滿足以下至少1項(xiàng)DSA存在的血清學(xué)證據(jù)(HLA或其他抗原)慢性AMR的診斷必須同時(shí)符合以下3方面特征：Cg：Banff慢性腎小球病評(píng)分；TMA：血栓性微血管??；

g：Banff腎小球炎評(píng)分；ptc：腎小管周圍毛細(xì)血管；HaasM.CurrOpinOrganTransplant.2014;19(3):315-22.慢性AMR7P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第七頁(yè)，共37頁(yè)。Banff2013標(biāo)準(zhǔn)：

C4d染色陽(yáng)性但無(wú)明顯排斥的診斷HaasM,etal.AmJTransplant.2014;14(2):272-83.Banff2013標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)重要改動(dòng)是不再將C4d染色作為AMR診斷的必要條件。同時(shí)對(duì)C4d染色陽(yáng)性但無(wú)明顯排斥反應(yīng)的診斷必須同時(shí)符合以下3方面特征：腎小管周圍毛細(xì)血管線性C4d染色g=0,ptc=0,cg=0（光學(xué)或電子顯微鏡檢查），V=0；無(wú)TMA，無(wú)腎小管周圍毛細(xì)血管基底膜多層化，無(wú)急性腎小管損傷無(wú)急性細(xì)胞介導(dǎo)的??排斥反應(yīng)或臨界改變g：Banff腎小球炎評(píng)分；ptc：腎小管周圍毛細(xì)血管；Cg：Banff慢性腎小球病評(píng)分；v：Banff動(dòng)脈炎評(píng)分；TMA：血栓性微血管病C4d染色陽(yáng)性但無(wú)明顯排斥反應(yīng)8P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第八頁(yè)，共37頁(yè)。AMR的組織學(xué)診斷ABA：?jiǎn)魏思?xì)胞粘附腎小球內(nèi)皮CB：腎小管周圍毛細(xì)血管單核細(xì)胞浸潤(rùn)DC：腎小球毛細(xì)血管增厚D：腎小管周圍毛細(xì)血管基底膜多層化急性AMR慢性AMRNankivellBJ,AlexanderSI.NEnglJMed.2010;363(15):1451-62.9P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第九頁(yè)，共37頁(yè)。C4d及其在AMR診斷中的作用C4d是補(bǔ)體因子C4被激活后的裂解產(chǎn)物。1993年，F(xiàn)eucht等首先發(fā)現(xiàn)，腎小管周圍毛細(xì)血管（PTC）C4d沉積同移植腎排斥及不良預(yù)后有關(guān)，提出C4d在PTC部位沉積可作為AMR的診斷指標(biāo)。C4d染色在AMR的診斷起了重要作用，但越來(lái)越多的研究表明，C4d對(duì)AMR診斷的敏感性不足。并不是每個(gè)考慮AMR診斷的腎移植受者都有C4d在PTC部位的沉積，反過(guò)來(lái)C4d的沉積也并不總有意義。最新的Banff2013標(biāo)準(zhǔn)納入了C4d陰性AMR的概念，不再將其作為AMR診斷的必要條件，并認(rèn)可了新的生物標(biāo)志物（如AMR相關(guān)基因在內(nèi)皮或NK細(xì)胞中的表達(dá)）在AMR診斷中的作用。AMR中腎小球及腎小管周圍毛細(xì)血管C4d沉積（棕色）伴單核細(xì)胞浸潤(rùn)NankivellBJ,AlexanderSI.NEnglJMed.2010;363(15):1451-62.10P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十頁(yè)，共37頁(yè)。DSA在AMR診斷中的作用和檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步DSA可能針對(duì)HLA或其它內(nèi)皮細(xì)胞抗原，包括移植前預(yù)存的和移植后新產(chǎn)生的DSA。Banff2013標(biāo)準(zhǔn)中，DSA存在的證據(jù)對(duì)于急性或慢性AMR都是必需的。固相免疫測(cè)定技術(shù)（SPI）的發(fā)展提高了移植領(lǐng)域DSA的檢測(cè)精度，也為DSA在AMR中作用的研究開拓了新的空間。2013移植協(xié)會(huì)（TTS）共識(shí)指南：移植HLA抗體和非HLA抗體相關(guān)問(wèn)題的管理和檢測(cè)——該指南的發(fā)布為目前DSA的檢測(cè)方法和臨床應(yīng)用提供了指導(dǎo)。1.A.Djamali,etal.AmericanJournalofTransplantation2014;14:255–271.2.TaitBD,etal.Transplantation.2013;95(1):19-47.11P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十一頁(yè)，共37頁(yè)。DSA的檢測(cè)方法及應(yīng)用范圍TaitBD,etal.Transplantation.2013;95(1):19-47.方法價(jià)值評(píng)分從無(wú)價(jià)值（-）到非常有價(jià)值（+++）HAR：超急性排斥反應(yīng)；SPI：固相免疫測(cè)定；SAB：?jiǎn)慰乖槌Ｓ玫臋z測(cè)方法為：補(bǔ)體依賴性淋巴細(xì)胞毒性(CDC

)試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)、流式細(xì)胞儀法(FC)和基于Luminex的檢測(cè)方法(LUM)。12方法用途抗體篩查價(jià)值交叉配型價(jià)值移植前基本信息價(jià)值移植后價(jià)值特性CDC/改良CDC預(yù)防HAR或早期AMR+++++++-/+需要供者細(xì)胞FC/改良FC預(yù)防HAR或早期AMR++++++++需要供者細(xì)胞通用ELISA檢測(cè)HLA抗體+++-+-/+非敏感患者有效特異ELISAHLA抗體分類+++-僅用于致敏患者++敏感性低通用LUM檢測(cè)HLA抗體+++-+-/+檢測(cè)抗體幅度和水平特異LUMHLA抗體分類+++-+++敏感性低LUMSABHLA抗體分類+++++++檢測(cè)基因座/等位基因P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十二頁(yè)，共37頁(yè)。不同DSA檢測(cè)方法在肝腎移植中的應(yīng)用TaitBD,etal.Transplantation.2013;95(1):19-47.方法評(píng)分從無(wú)價(jià)值（-）到非常有價(jià)值（+++）；a：根據(jù)當(dāng)?shù)氐钠鞴僖浦舱逽PI：固相免疫測(cè)定法（包括ELISA和LUM）；CDC

：補(bǔ)體依賴性淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)；FC：流式細(xì)胞儀法(FC)；vXM：虛擬交叉配型移植器官移植前抗體篩查價(jià)值通用方法擴(kuò)展方法(SPI-SAB)交叉配型用途腎+++SPI±CDC/FC所有患者aCDC/FC/vXMa預(yù)防HAR或早期AMR肝+SPI±CDC/FC//預(yù)防AMR13P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十三頁(yè)，共37頁(yè)。目錄AMR的定義和診斷AMR的預(yù)防與治療1AMR的危害和不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素2314P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十四頁(yè)，共37頁(yè)。AMR是導(dǎo)致移植物失功的最主要原因活檢證實(shí)的移植腎失功原因J.Sellares,etal.AmJTranspalnt.2012;12:388–399.15P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十五頁(yè)，共37頁(yè)。移植前預(yù)存的DSA與移植物不良預(yù)后相關(guān)LefaucheurC,etal.JAmSocNephrol.2010;21(8):1398-406.

移植物存活率(%)

移植后時(shí)間(月)移植后時(shí)間(月)移植后時(shí)間(月)AMR的發(fā)生顯著影響移植物存活先前存在的DSA是移植物不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素先前存在的Anti-HLAI類或II類DSA均與移植物不良預(yù)后相關(guān)法國(guó)一項(xiàng)觀察性研究，納入402例CDC交叉配型陰性的腎移植患者，旨在研究移植前存在的HLA-DSA與急性AMR發(fā)生情況以及移植物存活時(shí)間的關(guān)系。16P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十六頁(yè)，共37頁(yè)。移植后時(shí)間(月)

移植物存活率DeVos,etal.Trans.2014;97:534Y540新產(chǎn)生的DSA降低移植物存活率美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究，納入503例腎移植患者，旨在研究新生DSA與急性排斥以及移植物存活時(shí)間的關(guān)系。17dDSA：denovoDSA，新產(chǎn)生的DSAP-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十七頁(yè)，共37頁(yè)。新生DSA導(dǎo)致移植物不良預(yù)后與急性排斥（AR）相關(guān)

移植物存活率(%)

AR同時(shí)新生DSA無(wú)新發(fā)DSAAR前新生DSAAR后新生DSA

移植物存活率(%)

移植后時(shí)間(月)移植后時(shí)間(月)新生DSA新生DSA并發(fā)生AR的患者移植物存活率顯著低于無(wú)新生DSA患者無(wú)新發(fā)DSA未發(fā)生AR的患者中，是否新生DSA對(duì)移植物存活無(wú)顯著影響P<0.001DeVos,etal.Trans.2014;97:534Y54018P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十八頁(yè)，共37頁(yè)。新生DSA持續(xù)陽(yáng)性增加急性排斥(AR)發(fā)生率前瞻性分析，研究納入休斯頓Methodist醫(yī)院年移植后出現(xiàn)新生DSA的708例腎移植受者，其中120例腎功能正常：36%為IsoDSA：僅單次檢測(cè)顯示DSA(+)64%為PersDSA：至少兩次檢測(cè)顯示DSA(+)P<0.001J.DeVosetal.2014WorldTransplantCongress.Abstract#2216.AR發(fā)生率(%)19IsoDSA：?jiǎn)未螜z測(cè)出DSA；PersDSA：2次以上檢測(cè)出DSAP-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第十九頁(yè)，共37頁(yè)。AR發(fā)生率隨DSA水平升高而增加434例腎移植受者采用Luminex篩查和Luminex單抗原檢測(cè)法檢測(cè)DSA，其中37例顯示DSA+。根據(jù)平均熒光強(qiáng)度（MFI）水平，將DSA+患者分為3組：MFI1000-3000；3000-7000；>7000。移植1年AR發(fā)生率(%)LogrankP<0.001J.Malheiroetal.2014WorldTransplantCongress.Abstract#B860.20MFI（平均熒光強(qiáng)度）P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十頁(yè)，共37頁(yè)。HLAⅡ類DSA腎移植受者AR發(fā)生率顯著高于Ⅰ類434例腎移植受者(其中67例同時(shí)接受胰腺移植)采用Luminex?篩查和Luminex?單抗原檢測(cè)法檢測(cè)DSA，其中37例顯示DSA+。移植1年AHR發(fā)生率J.Malheiroetal.2014WorldTransplantCongress.Abstract#B860.LogrankP=0.02321Anti-HLADSA類別P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十一頁(yè)，共37頁(yè)。DSA+C1q+降低腎移植受者的存活率346例非致敏性腎移植受者，在移植后2年和5年采用Luminex單抗原株檢測(cè)移植后新生DSA的情況。DSA+患者進(jìn)一步接受C1q-Luminex試驗(yàn)。L.Couzietal.2014WorldTransplantCongress.Abstract#719.NoDSAC1q+dnDSAC1q-dnDSAP=0.0001P=0.06P=0.05死亡刪失移植物存活率月22P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十二頁(yè)，共37頁(yè)。DSA+C3d+是移植物丟失的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素69例符合AMR標(biāo)準(zhǔn)的腎移植受者，其中40例患者C3d結(jié)合DSA陽(yáng)性，29例患者陰性。與C4d移植物沉積相比，C3d+DSA與移植物丟失有更高的相關(guān)性。C3d+DSA是移植物丟失的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（HR=2.80(1.12-6.95);P=0.027）。A.Sicard

etal.2014WorldTransplantCongress.Abstract#573.C4d≤12617117300C4d≥24117128631SAC3d-29201613721SAC3d+401683210移植后排斥反應(yīng)時(shí)間(年)移植后排斥反應(yīng)時(shí)間(年)移植物存活率(%)移植物存活率(%)P=0.33P<0.00123P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十三頁(yè)，共37頁(yè)。目錄AMR的定義和診斷AMR的預(yù)防與治療1AMR的危害和不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素2324P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十四頁(yè)，共37頁(yè)。25AMR的預(yù)防策略AMR的預(yù)防術(shù)后：術(shù)前：良好的組織學(xué)配型不移植高致敏患者在致敏患者中，在移植時(shí)，應(yīng)明確供者的同種異體抗體及供者的HLA類型脫敏，去除DSA(靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），血漿置換，免疫吸附)免疫抑制劑的使用，直接或間接抑制DSA產(chǎn)生抗B細(xì)胞制劑(抗CD20抗體)抗血漿細(xì)胞制劑（蛋白酶抑制劑,如硼替佐米)兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白MMFA.Djamali,etal.AmericanJournalofTransplantation2014;14:255–271P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十五頁(yè)，共37頁(yè)。良好配型有助于預(yù)防DSA，延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間82例腎移植患者，41例交叉配型陽(yáng)性（FCXMpositive），41例對(duì)照配型陰性（FCXMnegative）。免疫抑制方案-誘導(dǎo)：OKT3/兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白/舒萊；維持：TAC+MMF+硫唑嘌呤。26移植后時(shí)間(年)移植物存活比例HaririanA,etal.AmJTransplant.2009;9(3):536-42.P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十六頁(yè)，共37頁(yè)。IVIG降低致敏ESRD患者DSA，提高移植率101例高度致敏（PRA≥50%）ESRD患者，隨機(jī)接受IVIG2g/kg每月，4個(gè)月或等量安慰劑；若未接受移植則在12和24個(gè)月時(shí)接受額外輸注。27移植率（%）時(shí)間（月）PRA：群體反應(yīng)性抗體；ESRD：終末期腎病PRA（%）時(shí)間（年）P<0.05P<0.033JordanSC,etal.JAmSocNephrol.2004;15(12):3256-62.P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十七頁(yè)，共37頁(yè)。含MMF的方案減少HLA抗體和DSA產(chǎn)生HLA抗體產(chǎn)生率DSA產(chǎn)生率研究納入154例腎移植和胰腎聯(lián)合移植患者，患者分為3組。A組（n=60）：從移植后開始使用MMF（聯(lián)合環(huán)孢霉素A或他克莫司和類固醇）；B組（n=29）：起始方案不含MMF，一段時(shí)間后加入MMF；C組（n=65）：方案不含MMF。觀察患者HLA抗體和DSA的產(chǎn)生情況。LedererSR,etal.ClinTransplant.2005;19(2):168-74.28P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十八頁(yè)，共37頁(yè)。含MMF免疫抑制方案組新產(chǎn)生HLA抗體比例較低P=0.000082P=0.073P=0.34一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性研究，共納入2001年12月1日-2002年4月30日間4763例移植患者，所有患者移植前HLA-DSA陰性，移植物功能保持6個(gè)月以上，隨訪1年。Terasaki,P.I.andM.Ozawa(2004).

AmJTransplant4(3):438-443.29P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第二十九頁(yè)，共37頁(yè)。C1抑制劑預(yù)防HLA致敏患者AMRA.Vo,J.Choi,

eta.2014WorldTransplantCongress.Abstract#1454C4水平mg/dl移植前治療和移植后C4水平對(duì)照組C1INH組P=0.005P=0.028P=0.007P=0.064P=0.003P=0.03移植后產(chǎn)生C1INH是安全的C1INH給藥后C1INH、C3、C4水平顯著提高，表明C1INH可以抑制系統(tǒng)C活化C1INH的治療期間未發(fā)生AMR移植特征C1INH組(n=10)對(duì)照組(n=10)腎功能(scrmg/dl)@1M@6M1.07±0.38/68.5±20.21.29±0.44/63.7±17.21.005±0.38/64.5±10.31.002±0.28/65.9±15.2移植物丟失/死亡0/0(0%)1/10(10%)移植腎功能延遲1/10(10%)4/10(40%)急性排斥反應(yīng)抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)(AMR)細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)(CMR)1(10%)0(0%)2M和6M3(30%)1(10%)0.5M、4M和6M平均CPRA(%)治療前I類%/@移植后I類%治療前II類%/@移植后II類%88±83/78±5381±24.7/82±2779±26/80±2353±33/77±23FCXMT-FCXM蛋白酶(陰性阻斷：70MCS)B-FCXM蛋白酶(陰性阻斷：130CMS)200±11234±93135±51241±65移植后DSA平均DSARIS-I類平均DSARIS-II類2.5±1.310±9.35.4±3.22.2±1.07.2±4.19±8.0冷卻血時(shí)間(h)11±8.511.9±8.930P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第三十頁(yè)，共37頁(yè)。AMR的治療策略抗原呈遞細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞漿細(xì)胞補(bǔ)體內(nèi)皮細(xì)胞

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)依庫(kù)珠單抗激素沖擊抗胸腺細(xì)胞球蛋白貝拉西普抗CD20抗體硼替佐米血漿置換A.Djamali,etal.AmericanJournalofTransplantation2014;14:255–27131P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第三十一頁(yè)，共37頁(yè)。臨床AMR治療方案實(shí)例3294例腎移植受者，所有病例CDC-AHG陰性分組：組Ⅰ：n=58，PRA＜20%，低危，未作FCCrossmatch組Ⅱ：n=16，PRA＞20%，F(xiàn)CCrossmatch（-）組Ⅲ：n=20，PRA＞20%，F(xiàn)CCrossmatch（+）免疫抑制方案：誘導(dǎo)：兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白維持：TAC+MMF+激素，組Ⅲ，以上基礎(chǔ)上另接受IVIGAMR治療方案（組I1例，組II1例，組III6例）：血漿置換+IVIG持續(xù)AMR：抗CD20抗體+血漿置換+IVIGCDC-AHG：抗人血清球蛋白-補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性試驗(yàn)；FCcrossmatch：流式細(xì)胞儀交叉配型MaiML,etal.Transplantation.2009;87(2):227-32.P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第三十二頁(yè)，共37頁(yè)。依庫(kù)珠單抗有效治療慢性抗體介導(dǎo)損傷一項(xiàng)中期評(píng)估研究，納入10例伴有dnDSA腎移植患者,實(shí)驗(yàn)組(n=6)接受依庫(kù)珠單抗治療，對(duì)照組(n=4)接受安慰劑治療，隨訪6個(gè)月，評(píng)估其藥物療效。S.Kulkarni,etal.2014WorldTransplantCongressAbstract#704對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組結(jié)果顯示：對(duì)照組中4例患者，有3例患者發(fā)展為終末期腎病，所占比例為75%

實(shí)驗(yàn)組中6例患者，治療后6個(gè)月，所有患者的eGFR穩(wěn)定后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)5例患者停止用藥，其中有4例患者腎功能惡化，所占比例為80%結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，依庫(kù)珠單抗治療dnDSA效果顯著。33P-CEL-2015.06-020ValidUntil2017.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人員參考第三十三頁(yè)，共37頁(yè)。脾切除術(shù)降低肝腎聯(lián)合移植的II類DSA水平單中心研究，共納入34例肝腎移植患者(SLK)，其中13例患者伴有與預(yù)先形成的II類DSA，在這13例患者中，有5例患者致敏且II類DSAMFI>5000。R.Redfield,etal.2014WorldTransplant