巨細(xì)胞病毒課程

巨細(xì)胞病毒課程第1頁/共50頁病原學(xué)1957年自患者組織中分離出。由于被感染的組織細(xì)胞增大，并具有巨大的核內(nèi)包涵體，故而命名為巨細(xì)胞病毒。第2頁/共50頁病原學(xué)屬于皰疹病毒科(EB病毒，HSV-1型和2型，人類皰疹病毒6、7、8型)成員之一。是雙鏈DNA病毒CMV不同于單皰病毒和水痘病毒缺少TK酶TK酶存在是無環(huán)鳥苷發(fā)揮抗病毒藥物作用不可缺少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由此提示無環(huán)鳥苷無對(duì)抗CMV作用在-4℃可生存數(shù)日56℃半小時(shí)紫外線下5分鐘即可失去病毒活性。第3頁/共50頁CMV感染特點(diǎn)潛伏-活化的生物學(xué)特性，一旦感染，將持續(xù)終身弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并不具明顯毒力，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無癥狀或亞臨床型感染免疫低下人群（包括發(fā)育性免疫缺陷的胎兒和新生兒）免疫抑制人群（艾滋病，器官、骨髓移植，接受化療或其他免疫抑制治療患者）引起疾病第4頁/共50頁主要靶細(xì)胞上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞易感細(xì)胞白細(xì)胞特殊實(shí)質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞CMV感染特點(diǎn)第5頁/共50頁CMV流行病學(xué)CMV感染為全球性分布衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)狀況差的國家正常人群血清抗體陽性率高達(dá)100%在美國40歲以下50%-80%人群感染國外新生兒先天CMV感染的發(fā)生率為0.5%-2.5%美國1%英國、丹麥、瑞典0.3%非洲1.4%我國一般人群抗體陽性率86%～96%國內(nèi)各地報(bào)告母嬰感染率差異很大臍血IgM陽性率0.6-8.5%第6頁/共50頁我國新生兒先天性CMV感染0.6%1.60%3.60%20%0%25%50%75%100%75%經(jīng)濟(jì)好地區(qū)經(jīng)濟(jì)差地區(qū)上海地區(qū)畸形兒肝脾大第7頁/共50頁CMV流行病學(xué)感染者是唯一傳染源（HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚和血中）原發(fā)感染尤其是先天感染者可特續(xù)排毒數(shù)年之久再發(fā)感染者可間歇排毒傳染源易感人群與兒童接觸輸過血多個(gè)性伴侶第8頁/共50頁CMV流行病學(xué)血行傳播（輸注血液或血制品、臟器或組織移植）水平傳播（唾液腺、尿液傳播）母-嬰傳播：先天感染(經(jīng)胎盤傳播)和圍生期感染(產(chǎn)時(shí)或母乳)。-母乳排病毒高峰期為產(chǎn)后2～13周

-哺乳時(shí)間超過1個(gè)月易導(dǎo)致嬰兒感染精液傳播（性接觸傳播）傳播途徑第9頁/共50頁CMV致病特性吸附病毒不復(fù)制病毒復(fù)制潛伏感染形成包涵體穿入吸附僅能檢出HCMVDNA當(dāng)機(jī)體免疫抑制時(shí)潛伏病毒可活化增殖，形成產(chǎn)毒性感染活動(dòng)性感染引起細(xì)胞病變受染細(xì)胞溶解死亡第10頁/共50頁CMV致病特性潛伏期:28-60days最初感染癥狀出現(xiàn):9-60days病毒血癥:2-3weeksIgM出現(xiàn):14-60days病毒滴度高峰期:感染后4-7weeks唾液腺和腎臟是最主要的排毒部位第11頁/共50頁CMV致病特性CMV的組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況密切相關(guān)胎兒、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和先天畸形嬰幼兒肝炎或肺炎年長兒唾液腺和腎臟免疫抑制者肺部、全身播散性感染、眼部小頭畸形第12頁/共50頁CMV感染臨床分類原發(fā)感染:初次感染外源性HCMV。此前血清中缺乏任何CMV特異性抗體6個(gè)月以下嬰兒需排除從母體被動(dòng)獲得特異性IgG再發(fā)感染：潛伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大劑量的同種病毒株。

有CMV感染史,體內(nèi)檢測(cè)不到病毒(病毒抗體、蛋白和核酸)至少4周后重新出現(xiàn)感染證據(jù)可由內(nèi)源性潛伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起根據(jù)感染來源分類

第13頁/共50頁CMV感染臨床分類原發(fā)感染時(shí)間分類先天性感染1出生14d內(nèi)(含14d)胎盤傳播所致2出生14d內(nèi)證實(shí)無CMV感染，生后第3～12W內(nèi)證實(shí)有CMV感染經(jīng)產(chǎn)道、感染性母乳或生后不久輸注帶病毒血制品獲得圍生期感染3在出生12W后經(jīng)水平傳播途徑獲得HCMV感染生后感染或獲得性感染第14頁/共50頁CMV感染臨床分類根據(jù)臨床征象分類癥狀性感染無癥狀性感染病變累及2個(gè)或以上器官系多見于先天感染和免疫缺陷者或病變主要集中于某一器官或系統(tǒng)有HCMV感染證據(jù)但無癥狀和體征或有病變臟器體征和(或)功能異常絕大多數(shù)兒童HCMV感染表現(xiàn)為無癥狀性第15頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)免疫正常人群Immunocompetenthostdisease免疫低下人群Immunocompromisedhostdisease先天性/圍產(chǎn)期Congenital/Perinataldisease第16頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)免疫正常人群Immunocompetenthost通常無癥狀或輕度流感癥狀部分出現(xiàn)單核細(xì)胞增多癥表現(xiàn)-發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛-輕度肝功能異常、白血球增多、出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞-輕度肝脾腫大胃潰瘍、心包炎、心肌炎、斑丘疹，較少出現(xiàn)肺炎第17頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)免疫低下人群Immunocompromisedhost出現(xiàn)明顯的癥狀肺炎肝炎腦炎結(jié)腸炎、潰瘍視網(wǎng)膜炎神經(jīng)系統(tǒng)異常巨細(xì)胞癥候群正常視網(wǎng)膜CMV視網(wǎng)膜炎第18頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)免疫低下人群Immunocompromisedhost尿液及唾液能多次檢測(cè)到CMV病毒骨髓移植的患者在移植后30-60天為巨細(xì)胞感染高峰器官移植患者容易出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒肺炎影像學(xué)：粟粒/間質(zhì)改變，局限/結(jié)節(jié)改變較為少見第19頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)免疫低下人群Immunocompromisedhost移植患者還容易出現(xiàn)：

潰瘍、肝炎、腦炎等癥狀HIV患者：視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累多見

CMV盲腸潰瘍CMV食管炎第20頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)先天性/圍產(chǎn)期Congenital/Perinataldisease瘀點(diǎn)/紫癜（71-76%）黃疸（67%）肝脾腫大（60%）小頭畸形（53%）生長發(fā)育遲緩（50%）視網(wǎng)膜炎顱內(nèi)鈣化肝炎水腫第21頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)先天性/圍產(chǎn)期CMV感染CMV所致面部多發(fā)畸形CMV所致腦室周鈣化CMV所致瘀點(diǎn)瘀斑第22頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)約5％～10％先天感染較為嚴(yán)重，尤其是原發(fā)性HCMV感染母親所生嬰兒常有多系統(tǒng)器官受損。黃疸(直接膽紅素升高為主)和肝脾大最常見?？捎醒“鍦p少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭小畸形、腦鈣化、感覺神經(jīng)性耳聾，癱瘓和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。外周血異形淋巴細(xì)胞增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異常。腹股溝疝、腭裂、膽道閉鎖、心血管畸形和多囊腎等畸形。先天性CMV感染第23頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)先天性CMV感染5%出生后1-2年或數(shù)年出現(xiàn)后遺癥智能遲緩新生兒期無癥狀感染者，7-15%聽力喪失腦癱、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變長期后遺癥第24頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)先天性CMV感染長期后遺癥聽力損傷58%脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變20%智能<7055%小頭畸形37%癱瘓12%死亡5.8%第25頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)圍生期及生后嬰幼兒CMV感染多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。多數(shù)在新生兒期無臨床癥狀及后遺癥生后2月內(nèi)開始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后遺癥危險(xiǎn)性增加。第26頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)圍生期及生后嬰幼兒CMV感染多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。多數(shù)在新生兒期無臨床癥狀及后遺癥生后2月內(nèi)開始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后遺癥危險(xiǎn)性增加。第27頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)圍生期及生后嬰幼兒CMV感染HCMV肝炎多見于嬰幼兒，尤其是嬰兒可呈黃疸型或無黃疸型或亞臨床型。有輕～中度肝大，常伴脾大；黃疸型常有不同程度淤膽；血清肝酶輕～中度升高。第28頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)圍生期及生后嬰幼兒CMV感染HCMV肺炎多見于6個(gè)月以下原發(fā)感染的幼嬰多無發(fā)熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部啰音影像學(xué)檢查多見彌漫性肺間質(zhì)病變可有支氣管周圍浸潤伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤可伴有肝損害第29頁/共50頁CMV感染臨床表現(xiàn)圍生期及生后嬰幼兒CMV感染HCMV肺炎肺間質(zhì)病變第30頁/共50頁CMV實(shí)驗(yàn)室檢查活動(dòng)性感染病毒培養(yǎng)Shellvialculture：金標(biāo)準(zhǔn)病毒顆粒及巨細(xì)胞包涵體（陽性率低）病毒抗原，如IEA、EA和pp65等逆轉(zhuǎn)錄PCR法病毒特異性基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物第31頁/共50頁CMV實(shí)驗(yàn)室檢查活動(dòng)性感染測(cè)病毒特異性DNA載量HCMVDNA載量與活動(dòng)性感染呈正相關(guān)。血清或血漿樣本HCMVDNA陽性是活動(dòng)性感染的證據(jù)；目前我院可進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查雙份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高或抗HCMVIgM陽性第32頁/共50頁抗CMV-IgM是原發(fā)性感染或活動(dòng)性感染的標(biāo)志，一般在原發(fā)感染后2周左右出現(xiàn)，持續(xù)12-28周抗CMV-IgG在感染后終身存在，6個(gè)月以下嬰兒注意胎傳抗體的存在CMV實(shí)驗(yàn)室檢查特異性抗體分析假陰性：嚴(yán)重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)IgM抗體假陰性假陽性：體內(nèi)高水平IgG或類風(fēng)濕因子可致性IgM抗體假陽性第33頁/共50頁

IgG(-)IgM(-)

(未感染,需排除窗口期以及變異等)IgG(+)IgM(-)(繼往感染,免疫功能受損的、無反應(yīng)能力者等)IgG(-)IgM(+)(感染早期,觀察抗體轉(zhuǎn)歸，排除非特異性等)IgG(+)IgM(+)

(活動(dòng)感染,再感染,非特異性，少數(shù)高免疫狀況等)CMV實(shí)驗(yàn)室檢查特異性抗體分析第34頁/共50頁CMV實(shí)驗(yàn)室檢查新生兒和免疫抑制個(gè)體血清或血漿HCMVDNA載量與HCMV疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有正相關(guān)性唾液腺和腎臟（尿液）是無癥狀HCMV感染者常見排毒部位單從這些組織中分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需謹(jǐn)慎解釋出生2周后病毒學(xué)檢測(cè)不再能區(qū)分先天和圍生期感染第35頁/共50頁臨床診斷：CMV診斷活動(dòng)性感染的病毒學(xué)證據(jù)HCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)排除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因臨床考慮CMV感染第36頁/共50頁CMV診斷確定診斷：

從活檢病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗液分離到病毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物。艾滋病人腦脊液內(nèi)檢出CMVDNA中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染先天感染新生兒腦脊液內(nèi)檢出CMVDNA神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后眼玻璃體液檢出HCMVDNA視網(wǎng)膜炎羊水中檢出病毒或復(fù)制性標(biāo)志物提示宮內(nèi)感染，但出生時(shí)需再次證實(shí)。第37頁/共50頁CMV治療是否需要治療？免疫正常無癥狀或輕度癥狀者HCMV感染無需抗病毒治療對(duì)免疫抑制者有益抗病毒主要應(yīng)用指征包括：符合臨床診斷或確定診斷的標(biāo)準(zhǔn)并有較嚴(yán)重或易致殘的HCMV疾?。ㄈ琰S疸型或淤膽型肝炎、間質(zhì)性肺炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，尤其是免疫抑制個(gè)體如AIDS患者）移植后預(yù)防性用藥有中樞神經(jīng)損傷的先天性CMV感染患兒，以防止聽力損害惡化。第38頁/共50頁首選藥物—更昔洛韋(GCV)具有較高的靶胞選擇性GCV需靜脈給藥口服生物利用度僅6%大部分以原藥形式從腎臟排除，腦脊液濃度通常為血漿濃度的25％～70％副作用：粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能受損等CMV治療第39頁/共50頁CMV治療第40頁/共50頁CMV治療誘導(dǎo)治療:5mg/kg(靜滴lh以上)，q12h,×2-3周維持治療:5mg/kg，qd×5～7d，總療程3-4周治療方案參照國外兒科經(jīng)驗(yàn)誘導(dǎo)治療3周無效,考慮耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥維持階段疾病進(jìn)展,可再次誘導(dǎo)治療維持期疫抑制因素未能解除，應(yīng)延長維持療程或采用免疫抑制期(每周3-5次用藥)第41頁/共50頁CMV治療停藥指征肝功能惡化血小板≤25×109/L粒細(xì)胞≤0.5×109/L，或降至用藥前水50%監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能粒細(xì)胞減少是可逆的，一般在停藥后5～7天內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或聯(lián)合應(yīng)用集落刺激因子以減輕骨髓毒性。第42頁/共50頁CMV治療纈更昔洛韋：更昔洛韋的纈氨酸酯用于治療18歲以上艾滋病患者CMV視網(wǎng)膜炎和移植患者預(yù)防用藥目前尚未對(duì)兒童用藥安全性進(jìn)行評(píng)估。膦甲酸(foscarnet，F(xiàn)OS或PFA)：為焦磷酰胺類似物，能抑制病毒DNA聚合酶活性一般作為替代用藥，特別是單用GCV仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)可單用或與GCV聯(lián)用兒童的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和效力資料有限

第43頁/共50頁臨床評(píng)估

HCMV疾病的癥狀、體