駱雷鳴講課-重讀經(jīng)典研究回顧降壓循證之路

1、HanssonL,etal.BLOODPRESSURE1995;4:313-3192、GongL,etal.JHypertens.1996;14(10):1237-45.3、LishengLiu,etal.JHypertens.1998.16:1823-18294、劉力生等.中華心血管病雜志.2004;32:291-4.5、LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.6、陳源源,等.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007;39(6):619-6257、王文，等.中華心血管病雜志.2009.37(8):701-707.CCB中國臨床研究推動我國高血壓循證之路1995年,HOT-Plendil高血壓最佳治療國際研究(中國參加),18,790例HTN患者11996年，STONE(Nefi-)上海老齡人群中的硝苯地平研究，1632例高血壓患者21998年，Syst-China(Netren-)老年收縮期高血壓試驗，1253例高血壓患者32004年，HOT-China高血壓最佳治療中國研究，53,040例高血壓患者42007年，F(xiàn)ACTS兩藥聯(lián)合的有效性、安全性及耐受性研究62009年，CHIEF(Amlo-/Telmi-

or

/amiloride

)高血壓綜合防治研究，13542例72005年，F(xiàn)EVER非洛地平緩釋片降低事件研究，9,711例高血壓患者52015臺灣指南--CCB降壓療效強，是應用最廣泛的降壓藥，特別在亞洲；多個大型研究肯定了其不僅降壓，而且降低心血管病和死亡的價值；JournalofChineseMedicalAssociation.2014,1-47第一頁，共64頁。主要內(nèi)容HOT-Plendil：確立降壓目標值HOT-China/FACTS：指導降壓方案FEVER：明確終點獲益第二頁，共64頁。HOT-Plendil研究中國首次參加的高血壓國際多中心臨床研究中國首次參加的高血壓國際多中心臨床研究！HOTStudyGroupAtotalof18790patientsJournalofHypertensionKjeldsen,etal.JournalofHypertension2000,18:629-642第三頁，共64頁。HOT-Plendil研究

針對不同目標血壓的隨機化降壓研究HanssonL,etal.Lancet1998;351:1755–1762.HOT-Plendil(高血壓最佳治療國際研究)入選26個國家的18,790名患者（DBP100-115mmHg）≤90mmHgn=6264≤85mmHgn=6264≤80mmHgn=6262死亡188失訪169N=5907死亡194失訪157N=5913死亡207失訪165N=5886主要終點：1.總的MCVEs（非致死性MI、非致死性卒中或心血管死亡）和各目標血壓之間的關系2.總的心血管不良事件與治療中達到的舒張壓之間的關系次要終點：1.目標舒張壓和特定的結(jié)局，如總的或心血管死亡、致死性和非致死性冠心病、卒中及住院之間的關系第四頁，共64頁。第三步第一步第二步第四步第五步HOT-Plendil研究：五步法降壓治療方案HanssonL,etal.BloodPressure.1993;2:62-68波依定?

5mg波依定?5mg+低劑量β受體阻滯劑/ACEI波依定?10mg+高劑量β阻滯劑+利尿劑/低劑量ACEI+高劑量ACEI+利尿劑/低劑量β受體阻滯劑波依定?10mg+低劑量β受體阻滯劑/ACEI波依定?10mg+高劑量β受體阻滯劑/ACEI第五頁，共64頁。2013ESC/ESH指出HOT-Plendil研究

3個血壓點對“J點”進行評價的合理研究

HanssonL,etal.Lancet1998;351:1755–1762.GiuseppeManciaetal.EuropeanHeartJournal.2013.1-72.20151050主要心血管事件發(fā)生率（/1000患者-年）舒張壓（mmHg）707580859095100105平均收舒張壓82.6

mmHg主要心血管事件風險最低30%正確評估“J型曲線”需要隨機對3個血壓值進行比較，僅HOT研究對低風險人群采用DBP進行了評價第六頁，共64頁。HOT-Plendil研究同時也得出

收縮壓的“J點”值，與目前國際指南的推薦值一致1.HanssonL,etal.Lancet1998;351:1755–1762.2.PaulA.James,etal.JAMA.2013:E1-E14.20151050主要心血管事件發(fā)生率（/1000患者-年）收縮壓（mmHg）120130140150160170180190平均收縮壓138.5mmHg主要心血管事件風險最低22%JNC8中列舉的各大指南對一般人群的推薦意見各大指南對非老年普通人群的收縮壓推薦值均為“140mmHg”，接近于HOT研究中收縮壓的J點“138.5mmHg”第七頁，共64頁。HOT-Plendil研究：為國際高血壓指南舒張壓的目標值確定提供了依據(jù)1.HanssonL,etal.Lancet1998;351:1755–1762.2.PaulA.James,etal.JAMA.2013:E1-E14.3.GiuseppeManciaetal.EuropeanHeartJournal.2013.1-72.主要心血管事件發(fā)生率（/1000患者-年）委員會基于HOT研究得出將DBP目標值進一步降低至80mmHg或85mmHg，與90mmHg相比沒有獲益JNC8：普通人群2013ESH/ESC：糖尿病人群HOT研究和UKPDS研究支持DBP目標值介于80-85mmHg第八頁，共64頁。CCB為基礎的聯(lián)合降壓方案達標率高達88%HanssonL,etal.BloodPress.1995Sep;4(5):313-9.HanssonL,etal.BloodPress.1997Sep;6(5):313-7.HanssonL，etal.Lancet.1998;351(9118):1755-62.HOT-Plendil研究：波依定?為基礎聯(lián)合降壓方案，共入組18,790例高血壓患者，觀察3.8（3.3-4.9年）年,患者舒張壓下降幅度以及心血管事件發(fā)生率。第九頁，共64頁。10CCB為基礎的聯(lián)合降壓方案3.8年依從性高達78%HanssonL，etal.Lancet.1998;351(9118):1755-62.HOT-Plendil研究預設的三組中，高血壓患者平均隨訪3.8年，研究結(jié)束時仍有78%的患者持續(xù)使用波依定?第十頁，共64頁。ManciaG.JournalofHypertens.2001,19:1755-1763.HOT-Plendil研究動態(tài)血壓亞組分析結(jié)果

以CCB為基礎的聯(lián)合方案24小時有效降壓亞組分析納入了HOT研究中平均年齡62歲，平均治療2年的患者，評估其24小時、日間和夜間的動態(tài)血壓190170150130110907050血壓（mmHg）診室血壓24h動態(tài)監(jiān)測血壓170±14106±4150±1692±9137±1282±6131±1279±6收縮壓舒張壓P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01n=183數(shù)據(jù)顯示：平均±標準差基線治療后第十一頁，共64頁。HOT-Plendil研究:前瞻性啟動家庭自測血壓研究1、Dateonfile2、GiuseppeManciaetal.EuropeanHeartJournal.2013.1-72.02468101214DBP(mmHg)診室血壓家庭自測血壓60708090100110

(n=914)頻率%2013ESH/ESC推薦家庭自測血壓2家庭自測血壓更經(jīng)濟、適用、可重復性高家庭自測血壓在高血壓引起的靶器官損害方面較診室血壓更相關HOT-Plendil前瞻性啟動家庭自測血壓研究1第十二頁，共64頁。HOT-Plendil腎病亞組分析：

以CCB為基礎治療腎病伴高血壓患者降壓達標率高87.5%89.1%73.0%73.6%0%20%40%60%80%100%血肌酐≤1.5mg/dl（n=18127）血肌酐>1.5mg/dl（n=470）達標率%舒張壓≤90mmHg舒張壓≤85mmHgRuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25.第十三頁，共64頁。HOT-Plendil亞洲亞組分析結(jié)果CCB在亞洲人群中降壓幅度更大1、Dateonfile第十四頁，共64頁。HOT-Plendil亞洲亞組分析CCB在亞洲人群中舒張壓達標率更高ZhuJR,etal.IntJClinPract.2006;60(Suppl.150):14–16.第十五頁，共64頁。HOT-Plendil亞洲亞組分析

以CCB為基礎的聯(lián)合方案治療亞洲患者更安全HOT-Plendil研究是一項全球性的研究，共入選18790例高血壓患者，其中包括205例亞洲患者Dateonfile全球亞洲發(fā)生副作用的患者比例(%)隨訪（月）010.817.13.07.06.503.78.5024681012141618361218243036424854終點9.0第十六頁，共64頁。HOT-Plendil研究成為JNC和ESH指南

DBP目標值制定的經(jīng)典依據(jù)JNC7-8及所有歐洲指南推薦的舒張壓目標值均源自HOT-Plendil研究1..2.JournalofHypertension.2003,21:1011-1053.3.EuropeanHeartJournal.2007.28:1462-1536.4.JournalofHypertension2009,27:2121–2158.5.GiuseppeManciaetal.EuropeanHeartJournal.2013.1-72.2003年第1版歐洲指南2007年第2版歐洲指南2009年第3版歐洲指南2013年第4版歐洲指南自HOT-Plendil研究結(jié)果公布后，歐美高血壓指南均參考其結(jié)果制定血壓目標值第十七頁，共64頁。我國高血壓指南的制定參考國外指南1999年青年、中年人或糖尿病病人降壓至理想或正常血壓(<130/85mmHg)老年人至少降壓至正常高值(140/90mmHg)2005年普通人群＜140/90mmHg糖尿病和腎病病人應＜130/80mmHg老年人SBP＜150mmHg2010年一般患者＜140/90mmHg65歲以上SBP＜150mmHg伴腎臟疾病、糖尿病和穩(wěn)定性冠心?。?30/80mmHg腦卒中后<140/90mmHg第十八頁，共64頁。HOT-Plendil研究的重要意義為指南140/90mmHg的降壓目標值提供循證證據(jù)，并且得出降壓“J點”——治療后平均舒張壓82.6mmHg以及平均舒張壓138.5mmHg時主要心血管危險性最低1實現(xiàn)滿意的血壓控制，大多數(shù)高血壓病人需聯(lián)合用藥；以CCB為基礎的單一或與其他類藥物聯(lián)合使用安全有效1，為CCB為基礎的聯(lián)合治療方案奠定循證基礎HOT研究是循證醫(yī)學的典型范例，是中國首次參加的大規(guī)模多國多中心臨床研究，在20年前就前瞻性的進行了近年高血壓指南才推薦的動態(tài)血壓及家庭血壓監(jiān)測11.HanssonL,etal.Lancet1998;351:1755–1762.

第十九頁，共64頁。主要內(nèi)容HOT-Plendil：確立降壓目標值HOT-China/FACTS：指導降壓方案FEVER：明確終點獲益第二十頁，共64頁。HOT-Plendil研究發(fā)現(xiàn)CCB在亞洲人群中具有的降壓優(yōu)勢以CCB為基礎的降壓方案在中國高血壓病患者中的療效、血壓控制率、不良反應及依從性如何呢？第二十一頁，共64頁。背景觀察“高血壓理想治療“研究治療方案在中國高血壓病患者中的降壓療效、血壓控制率、不良反應和依從性結(jié)果全國148城市53,040例高血壓病患者(BP160-210OR95-115)

，第10周達標率87%，83.4%患者僅需2種降壓藥物聯(lián)合治療意義迄今為止該領域最大規(guī)模臨床研究,中國高血壓患者長效CCB為基礎的聯(lián)合治療降壓達標率高，不良反應率低，依從性好HOT-CHINA研究-高血壓最佳治療方案中國高血壓聯(lián)盟非洛地平緩釋片在高血壓治療中的達標率和安全性研究劉力生,等.中華心血管病雜志.2004;32(4)291-4第二十二頁，共64頁。*如果未達到目標血壓HOT-CHINA研究：降壓治療方案劉力生,等.中華心血管病雜志.2004;32(4)291-4第一步第二步第三步第四步第五步波依定?

5mg波依定?5mg+倍他樂克25mgBid/低劑量ACEI****波依定?10mg+倍他樂克25mgBid/低劑量ACEI波依定?10mg+倍他樂克50mgBid/低劑量ACEI波依定?10mg+倍他樂克50mgBid/低劑量ACE抑制劑+低劑量其他降壓藥(β受體阻滯劑/ACE抑制劑)/利尿劑主要終點：1.第10周時降壓達標率（血壓<140/90mmHg）次要終點：1.2、4、6、8、10周時降壓達標率2.5步治療方案每步所占比例，在降壓達標患者每步的比例3.自發(fā)報告的不良反應癥狀發(fā)生率和實驗室檢查異常發(fā)生率4.按方案治療的依從性第二十三頁，共64頁。

地區(qū) 醫(yī)院數(shù) 醫(yī)生數(shù) 完成病例 百分比

合計 1107 3983 58289 100.00 上海 100 525 14033 24.07

廣州 147 406 7149 12.26

南京 140 540 7009 12.02

杭州 120 408 5248 9.00

成都 97 397 4566 7.83

天津 70 243 4353 7.47

哈爾濱 57 246 3563 6.11

武漢 141 419 3531 6.06

西安 83 255 2638 4.53

山東 57 190 2345 4.02

北京 52 202 2084 3.58

沈陽43152 17703.04 HOT-China研究:入組全國多個大城市高血壓患者劉力生,等.中華心血管病雜志.2004;32(4)291-4第二十四頁，共64頁。HOT-China:隨訪各周血壓隨治療持續(xù)下降劉力生,等.中華心血管病雜志.2004;32(4)291-4下降31/17mmHg第二十五頁，共64頁。HOT-China:CCB為基礎聯(lián)合降壓達標率達

87%劉力生,等.中華心血管病雜志.2004;32(4)291-4HOT-CHINA研究：入組全國148個城市在53,040例高血壓病患者，進行HOT研究治療方案的短期(10周)

臨床觀察，主要觀察指標是第10周時降壓達標率（血壓<140/90mmHg）。第二十六頁，共64頁。44.26%39.12%12.2%3.92%0.5%第一步第二步第三步第四步第五步第一步+第二步=83.38%HOT-China:CCB隨訪10周兩步降壓達標率高HOT五步法降壓達標比例劉力生,等.中華心血管病雜志.2004;32(4)291-4第二十七頁，共64頁。

Felodipine藥代學特性–中國人血漿濃度高；

TaiwanesevstheWhitesubjects

--Felodipin

Pharmacokinetics；

5mg(n=80)or10mg(n=20)FelodipineERoncedaily

ⅹ6days.Tmax.峰時間,Cmax峰濃度,AUCτofdose藥物暴露量，10mgFelodipine標化下，3.32±1.33h;13.12±5.34nmol/L;136.33±63.18nmol·h/L;臺灣人5mgFelodipine，平均Cmax峰濃度、AUCτ藥物暴露量≈德國人10mg劑量；

5mg劑量下，臺灣人血藥峰濃度值(Cmax.

Values)高出德國人30%;

Taiwanese人felodipine代謝所需的

CYP3A4活性低，與Nifedipine.相似；Arzneimittelforschung2011;61(8):444-451同等劑量的Felodipine在華人中療效更強第二十八頁，共64頁。Felodipine(Plendil)劑量范圍大Max=20mg第二十九頁，共64頁。HOT-China研究:CCB不良反應發(fā)生率低劉力生等.中華心血管病雜志.2004;32:291-4.不良反應發(fā)生率治療時間總體不良事件發(fā)生率各類不良事件發(fā)生率第三十頁，共64頁。HOT-China研究:CCB治療10周依從性好Dateonfile第三十一頁，共64頁。HOT-China為CCB貫穿始終的降壓治療提供循證1、中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011.39（7）：579-616.第三十二頁，共64頁。HOT-China研究的重要意義研究共納入5萬多例高血壓患者1，是迄今為止疾病領域最大規(guī)模的臨床研究，其中80歲以上的老年亞組分析更填補了國內(nèi)空白研究結(jié)果表明以CCB為基礎的降壓方案在中國高血壓患者中10周達標率高達87%且副作用低1證實了以CCB為基礎聯(lián)合小劑量ACEI或β受體阻滯劑可使大部分患者降壓達標，為小劑量聯(lián)合的降壓治療方案提供循證依據(jù)1。從研究中發(fā)現(xiàn)，我國90%的患者為輕、中度高血壓患者2，更適宜小劑量聯(lián)合的降壓方案。1、劉力生等.中華心血管病雜志.2004;32:291-4.2、中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011.39（7）：579-616.第三十三頁，共64頁。聯(lián)合降壓已成為降壓治療的主要方式，那什么是合理的聯(lián)合治療方案呢？HOT-China研究發(fā)現(xiàn)CCB為基礎的聯(lián)合治療方案在中國人群中的降壓優(yōu)勢第三十四頁，共64頁。*Dose=theamountofdrugthatproducesthedrugconcentrationillustratedinthegraph.大劑量增加療效同時增加不良反應TaylorAA,PoolJL.SeminNephrol.2005;25:215-226.DrugEffectorAdverseEffect(%ofMaximum)110102103104[RelativeDrugConcentration]110102103104[RelativeDrugConcentration]DosewithMinimumAdverseEffects*HigherDose*AdverseEffectsAdverseEffects第三十五頁，共64頁。FACTs研究設計主要終點：1.以非洛地平緩釋片為基礎的3個聯(lián)合治療組治療12周后血壓達標（<140/90mmHg）的百分比率。次要終點：1.以非洛地平緩釋片為基礎的3個聯(lián)合方案組治療4、8周后血壓達標的百分比率。2.以非洛地平緩釋片為基礎的3個聯(lián)合方案組治療4，8，12周后收縮壓和舒張壓較基線的下降幅度陳源源,等.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007;39(6):619-625FACTs(非洛地平緩釋片聯(lián)合治療研究)入選529例1-2級原發(fā)性高血壓患者+氫氯噻嗪n=91+倍他樂克n=84+賴諾普利n=84血壓達標？0周2周6周12周非洛地平緩釋片5mgqd否是繼續(xù)單藥治療（n=270）否是繼續(xù)原方案非洛地平緩釋片加量研究結(jié)束血壓達標？第三十六頁，共64頁。37FACTs研究：CCB單藥治療14周顯著降低血壓荊珊，等.中華醫(yī)學雜志.2008.88(42):2962-2965.第三十七頁，共64頁。FACTs研究:以CCB為基礎聯(lián)合治療達標率高血壓達標率78.7%78.6%79.0%30%50%70%聯(lián)合氫氯噻嗪（n=91）聯(lián)合美托洛爾(n=84)聯(lián)合賴諾普利（n=84）8周80.2%80.5%74.1%12周90%血壓達標：BP<140/90mmHg三組血壓達標率差異無統(tǒng)計學意義一項多中心、隨機、開放臨床試驗。評價以非洛地平緩釋片為基礎的聯(lián)合美托洛爾、賴諾普利或氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥方案與非洛地平緩釋片單藥比較，觀察中國輕、中度原發(fā)性高血壓患者治療12周后血壓達標率及安全性、耐受性情況陳源源,等.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007;39(6):619-625第三十八頁，共64頁。FACTs研究:兩藥聯(lián)合治療方案與歐洲指南一致利尿劑ARBβ受體阻滯劑CCBACEI其他降壓藥物2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension注：綠色實線代表首選聯(lián)合；綠色虛線代表可用聯(lián)合（可能有某些局限）；黑色虛線代表可能聯(lián)合，但缺乏足夠試驗；紅色實線代表不推薦聯(lián)合第三十九頁，共64頁。2023/4/240FACTs研究:CCB改善大動脈僵硬度荊珊，等.中華醫(yī)學雜志.2008.88(42):2962-2965.FACTS研究顯示：非洛地平緩釋片單藥治療在降壓同時可降低頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度(PWV);可改善大動脈僵硬程度第四十頁，共64頁。2023/4/241FACTs研究：CCB為基礎的聯(lián)合方案依從性高FACTs研究的安全集共包含522名受試者。平均時間為87天，所有服藥受試者的服藥依從性為：非洛地平緩釋片單藥組97.7％；非洛地平緩釋片為基礎聯(lián)合氫氯塞嗪組89.8％，聯(lián)合美托洛爾組100.0％，聯(lián)合賴諾普利組96.4％。陳源源,等.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007;39(6):619-625第四十一頁，共64頁。FACTs研究：CCB為基礎的聯(lián)合方案安全性良好2023/4/242總體不良反應與藥物相關非洛地平緩釋片非洛地平+氫氯噻嗪非洛地平+美托洛爾非洛地平+賴諾普利退組頭痛頭暈潮紅咳嗽周圍性水腫心悸在藥物治療期間,出現(xiàn)127例(26.1％)

與藥物相關的不良事件，其中非洛地平單藥組70例(26.9％)；聯(lián)合氫氯噻嗪組15例(16.3％)，聯(lián)合美托洛爾組17例(20.0％)，聯(lián)合賴諾普利組25例(29.4％)。本研究采用“先聯(lián)合后加量”的用藥方式，既達到了平穩(wěn)有效降壓的目的，又使藥物副作用降到了最低，受試者的服藥依從性很好。陳源源,等.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007;39(6):619-625第四十二頁，共64頁。FACTs研究的重要意義證實了CCB單藥治療2周

可使47%

的患者血壓平均下降21.4/14.2mmHg

并達標；單藥治療14周可有效降低血壓達24.8/17.5mmHg1以CCB為基礎聯(lián)合

ACEI、β受體阻滯劑或利尿劑的降壓方案治療12周可使近80%

的患者達標，為我國臨床實踐中兩藥聯(lián)合的降壓治療方案提供循證證據(jù)，且與歐洲指南推薦的聯(lián)合降壓方案相一致1為脈搏波速率是心腦血管疾病發(fā)生和死亡的一種有價值的預測指標，與脈壓呈正相關。研究結(jié)果證實了CCB

治療14周可顯著降低脈搏波傳導速度，改善動脈僵硬度2431、陳源源,等.北京大學學報（醫(yī)學版）.2007;39(6):619-625.2、荊珊，等.中華醫(yī)學雜志.2008.88(42):2962-2965.第四十三頁，共64頁。主要內(nèi)容HOT-Plendil：確立降壓目標值HOT-China/FACTS：指導降壓方案FEVER：明確終點獲益第四十四頁，共64頁。45眾多研究證實：CCB為基礎的聯(lián)合治療方案在中國人群中達標率高以CCB為基礎降壓至140/90mmHg的達標是否有助于心腦血管事件的獲益？第四十五頁，共64頁。FEVER（非洛地平緩釋片降低事件研究）

——迄今為止我國最大規(guī)模的高血壓事件研究FEVER的臨床中心分布LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72來自全國109家醫(yī)療機構的9,711名合并1個或2個其他心血管危險因素或疾病的高血壓患者(50-79歲)第四十六頁，共64頁。2023/4/247FEVER研究背景中國是卒中高發(fā)國家，卒中發(fā)病率是冠心病事件的5倍，心肌梗死發(fā)病率的5~8倍1，亟需證實降壓降低卒中風險的干預試驗;兩項在中國進行的干預試驗顯示，應用CCBs

積極降壓能夠明顯降低腦卒中和其他心血管事件，但兩項試驗中的SBP治療目標為<160mmHg(STONE)或<150mmHg(Syst-China)，遠高于目前推薦的目標<140mmHg2支持SBP目標<140mmHg的證據(jù)僅來自于伴有糖尿病或心血管疾病病史的高血壓患者中，尚缺乏針對所有高血壓患者的直接證據(jù)21、中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011.39（7）：579-616.2、LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.第四十七頁，共64頁。FEVER研究設計目的：比較接受低劑量CCBs非洛地平緩釋片和低劑量利尿劑聯(lián)合降壓治療,與接受低劑量利尿劑降壓治療患者的卒中和其他心血管事件的發(fā)生率評估達到較之前安慰劑-對照組更低的血壓水平而產(chǎn)生的極小血壓差異對心血管預后的影響LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72合并心血管危險因素的高血壓(140-180/90-100mmHg)患者（n=9711）非洛地平緩釋片5mg+利尿劑（n=4,841）安慰劑+利尿劑（n=4,870)主要研究終點：至首次發(fā)生卒中的時間隨機分組隨訪5年第四十八頁，共64頁。FEVER研究：進一步降壓4/2mmHg至指南推薦值，

顯著降低卒中等心腦血管事件LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.FEVER研究入選伴高危因素的高血壓患者，

研究證明聯(lián)合降壓治療使高血壓患者血壓水平降到140/90mmHg以內(nèi)時，各種心血管事件進一步明顯降低。安慰劑+利尿劑150收縮壓舒張壓138.182.383.9141.61401209080704mmHg2mmHg

非洛地平緩釋片+利尿劑第四十九頁，共64頁。薈萃分析：FEVER研究中

非洛地平緩釋片顯著降低心腦血管事件風險有利于

CCBs有利于

NCCB研究名稱事件CCBs事件NCCBOR(95%CI)0.70(0.58,0.85)0.76(0.57,1.01)0.50(0.20,1.27)177/484182/38256/663251/4870108/384012/6550.72(0.53,0.97)1.09(0.93,1.29)0.72(0.36,1.44)71/4841320/382514/66399/4870296/384019/6550.69(0.60,0.80)0.94(0.841.06)0.72(0.43,1.18)339/4841673/382528/663478/4870711/384038/655卒中心梗主要心血管事件FEVERACTIONCAMELOTplaceboFEVERACTIONCAMELOTplaceboFEVERACTIONCAMELOTplacebo0.20.51251、衛(wèi)生部心血管病防治研究中心.《中國心血管疾病報告2012》2、CostanzoPetal.JournalofHypertension2009,27:1136–1151我國腦卒中高發(fā)1非洛地平緩釋片降低高血壓患者卒中風險2第五十頁，共64頁。FEVER研究主要終點:亞組人群同樣具有優(yōu)勢YuquingZhang，etal.EuropeanHeartJournal.2011;32,1500–1508.無論之前是否有CVD或糖尿病隨訪時間（月）患者數(shù)發(fā)生事件的患者比例（%）隨機化的SBP<150mmHg老年（年齡>65歲）第五十一頁，共64頁。FEVER研究:非洛地平緩釋片不良事件發(fā)生率低2023/4/252LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.不良事件非洛地平安慰劑P值頭暈潮紅頭痛心悸疲乏踝部水腫第五十二頁，共64頁。FEVER研究被歐洲高血壓指南重點引用

強調(diào)降壓顯著降低心腦血管事件ManciaG,etal.EuropeanHeartJournal.2013:1-72.第五十三頁，共64頁。FEVER研究的重要意義在小劑量利尿劑的基礎上加用小劑量的非洛地平緩釋片雖僅進一步降低血壓4/2mmHg，但即使微小的降壓仍使更多患者達標并且顯著降低27%的卒中事件小劑量利尿劑聯(lián)合小劑量CCB的治療方案可有效提高達標率，是控制血壓的有效方法之一；且首次在中國這樣的卒中高發(fā)地區(qū)證明了非洛地平緩釋片有效降低卒中等心腦血管事件為國際高血壓指南降壓靶目標提供循證證據(jù)，并為中國高血壓防治提供范例及證據(jù)54LiuL,etal.JHypertens.2005;23(12):2157-72.第五十四頁，共64頁。HOT-Plendil研究HOT-China研究FACTs研究FEVER研究為指南降壓目標值的制定提供循證證據(jù)為降壓達標顯著降低終點事件提供循證證據(jù)為聯(lián)合治療降壓達標提供循證證據(jù)降壓至140/90mmHg達標是核心第五十五頁，共64頁。波依定?降壓達標降低事件中國循證CCB不同程度拮抗鹽皮質(zhì)激素非洛地平–強Anymore?第五十六頁，共64頁。鹽皮質(zhì)激素受體活化相關的疾病及HTNShibataH,andItohHAmJHypertens2012;25:514-523第五十七頁，共64頁。鹽皮質(zhì)激素受體活化與高血壓、CVDShibataH,andItohHAmJHypertens2012;25:514-523PrimaryaldosteroneAldostrone-associatedHTNAldostronebreakthrough(Escape)phenomenonObesityObstructiveSleepApnea/SleepDisorderObesityDiabeticsMellitusChronicKidneyDiseasePolycysticoversyndromeHighserumortissueCortisolExcessiveSaltIntakeElevatedPlasmaAldostroneLevelsNormalPlasmaAldostroneLevelsPothologicalMRActivationResistantHTNCardiovascularComplicationsAdiposederivedfactors第五十八頁，共64頁