前列環(huán)素在風(fēng)濕疾病的應(yīng)用

前列環(huán)素在風(fēng)濕疾病的應(yīng)用第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四中國超過1/6人口患風(fēng)濕病

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會風(fēng)濕類疾病專業(yè)委員會舉行的一次抽樣調(diào)查顯示：

特定人群主要是紡織工人、化工廠工人、石油工人、礦區(qū)井下工人、醫(yī)院職工等中國被抽樣調(diào)查的人群總數(shù)為106678,自然人群調(diào)查人數(shù)66981人，特殊人群調(diào)查人數(shù)39697人抽樣調(diào)查人群風(fēng)濕患病率第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四風(fēng)濕性疾病大致分類風(fēng)濕性疾病目前分為以下幾個(gè)類型：彌漫性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重疊綜合征等數(shù)十種。血管炎及其相關(guān)疾病:結(jié)節(jié)性多動脈炎、大動脈炎等。脊柱關(guān)節(jié)病:強(qiáng)直性脊柱炎、賴特綜合征等骨關(guān)節(jié)炎（OA）原發(fā)性：周圍性、脊柱性繼發(fā)性：先天性、代謝性、外傷性晶體性關(guān)節(jié)炎：痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、羥基磷灰石其他感染性關(guān)節(jié)炎、代謝性、腫瘤性骨軟骨病(骨質(zhì)疏松/增生、Peget病等)。遺傳性、先天性、代謝缺陷性風(fēng)濕病。非關(guān)節(jié)性軟組織風(fēng)濕疾病王吉耀.內(nèi)科學(xué).2版，北京，人民衛(wèi)生出版社，2010:1091-1092第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四風(fēng)濕?。?個(gè)DDollarlostDeathDrugtoxicityDisability風(fēng)濕病Discomfort感覺不舒服、很痛苫；殘疾、喪失功能大量服用止痛藥后出現(xiàn)的藥物中毒患此組疾病的人要比同年齡段的人早死10-15年金錢大量喪失加重社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四Part1（一）雷諾現(xiàn)象（二）血管炎第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四雷諾現(xiàn)象的起源莫拉斯-雷諾醫(yī)師A.G.

MauriceRaynaud1834–1881早在1962年，由莫拉斯-雷諾醫(yī)生報(bào)道而得名，是一種以皮膚蒼白、青紫而后潮紅為特征的疾病第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四風(fēng)濕性疾病常伴發(fā)雷諾現(xiàn)象幾乎所有的結(jié)締組織疾病都可伴發(fā)雷諾現(xiàn)象，并可出現(xiàn)在結(jié)締組織疾病的其他表現(xiàn)之前多年JointBoneSpine.

2007Jan;74(1):e1-8.結(jié)締組織疾病伴發(fā)雷諾現(xiàn)象的幾率雷諾現(xiàn)象發(fā)病率90%-95%100%70%-85%第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四雷諾現(xiàn)象是風(fēng)濕性疾病常見狀況系統(tǒng)性硬化癥最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011年4月第15卷第4期約70％的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累)1.2年或與其他癥狀同時(shí)發(fā)生。第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四變量（N=585）初始系數(shù)校正后系數(shù)皮膚評分(MRSS,0-51)0.04(0.01,0.06)+0.01(-0.03,0.03)雷諾現(xiàn)象0.04(0.01,0.06)+

0.03(0.01,0.05)

+活動性指端潰瘍0.90(0.12,1.69)+0.40(-0.36,1.16)其他活動性潰瘍1.21(0.63,1.78)+1.01(0.42,1.59)+手指攣縮畸形0.19(0.08,0.31)+0.06(-0.18,0.18)其他關(guān)節(jié)攣縮畸形0.25(0.10,0.41)+0.12(-0.06,0.29)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(0-28)0.12(0.04,0.21)+0.12(0.04,0.20)+肌腱摩擦音0.81(0.22,1.41)+0.34(-0.25,0.95)胃腸道癥狀0.50(0.38,0.62)+0.46(0.34,0.58)+風(fēng)濕病患者疼痛與雷諾現(xiàn)象增加相關(guān)疼痛與雷諾現(xiàn)象等的發(fā)生率升高獨(dú)立相關(guān)ArthritisCare&ResearchVol.62,No.3,March2010,pp409–417加拿大一項(xiàng)大型、多中心、描述性研究納入系統(tǒng)性硬化患者，對其行標(biāo)準(zhǔn)化臨床評估和問卷調(diào)查各臨床變量與SSc患者疼痛的線性回歸模型

+：P<0.05第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四風(fēng)濕性疾病血管襻數(shù)目減少風(fēng)濕病患者的甲襞血管襻數(shù)目減少中華風(fēng)濕病學(xué)雜志.2012,16(8):512-518.P<0.05入選40例系統(tǒng)性硬化病患者、37例其他結(jié)締組織病患者，與50例正常人對照，觀察甲襞微循環(huán)狀態(tài)血管襻數(shù)目P<0.05第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四風(fēng)濕性疾病血流速度變慢系統(tǒng)性風(fēng)濕病患者血流速度的觀察入選40例系統(tǒng)性硬化病患者、37例其他結(jié)締組織病患者，與50例正常人對照，觀察甲襞微循環(huán)狀態(tài)P<0.05流速（μm/s）P<0.05中華風(fēng)濕病學(xué)雜志.2012,16(8):512-518.第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四風(fēng)濕性疾病與微循環(huán)障礙密切相關(guān)ISRNRheumatol.2013Sep23;2013:835948.eCollection2013.病原體、遺傳易感性內(nèi)皮細(xì)胞和血管的改變內(nèi)皮細(xì)胞的活化白細(xì)胞的吸引力和附著力血管閉塞有缺陷的血管生成組織缺氧慢性炎癥巨噬細(xì)胞活化T細(xì)胞激活B細(xì)胞激活細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生成纖維細(xì)胞血管病變和組織纖維化內(nèi)皮細(xì)胞纖維細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞從系統(tǒng)性硬化的發(fā)病機(jī)制中，不難看出風(fēng)濕性疾病與微循環(huán)障礙密切相關(guān)第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，多伴有微循環(huán)障礙中國微循環(huán).2006,10(4):298.30例雷諾現(xiàn)象(RP)患者及34例對照者進(jìn)行甲襞區(qū)域血流量及微循環(huán)的觀察微循環(huán)對比出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的患者，微循環(huán)障礙的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群所有P<0.01第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四改善末梢循環(huán)狀況是雷諾現(xiàn)象治療重要靶點(diǎn)第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四雷諾現(xiàn)象的治療藥物分類InternMedJ.2013May;43(5):476-83.內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌血小板激活內(nèi)皮素受體拮抗劑↑內(nèi)皮素↑血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑↓前列環(huán)素↓一氧化氮磷酸二酯酶抑制劑Rho激酶抑制劑α腎上腺素的拮抗劑↑鈣離子通道敏感性鈣離子拮抗劑↑血栓素A2↑5-羥色胺↑血小板聚合選擇性血清素再吸收抑制劑內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂↑血管收縮↓血管舒張氧化應(yīng)激纖維化增強(qiáng)阿司匹林？他?。俊笛}素基因相關(guān)肽↓P物質(zhì)↓神經(jīng)激肽A↓胃腸肽冷Rho激酶↑α-2c-腎上腺素受體三硝酸甘油酯前列環(huán)素類似物第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四近年來，前列環(huán)素治療

雷諾現(xiàn)象的研究日漸增多治療雷諾氏疾病的臨床研究CurrentOpinioninRheumatology2007,19:611–618前列環(huán)素類似物第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四指南推薦使用

前列環(huán)素應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等血管病變治療鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、NO等抗纖維化治療轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-1等其他臟器受累治療中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011年4月第15卷第4期《系統(tǒng)性硬化病診斷及治療指南》2011年版2011年《系統(tǒng)性硬化病診斷及治療指南》對雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍的治療藥物做了如下推薦：第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那（貝前列素鈉）

——全球首個(gè)口服PGI2衍生物選擇性擴(kuò)張血管，增加缺血區(qū)供血保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制血小板異常激活，防止血栓形成改善循環(huán)障礙抗內(nèi)膜增殖第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那治療風(fēng)濕性疾病患者手指潰瘍?nèi)脒x患者：13個(gè)研究中心的107例SS患者，貝前組55例，安慰劑組52例研究性質(zhì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：新發(fā)手指潰瘍；無手指潰瘍中位生存次要終點(diǎn)：由雷諾現(xiàn)象導(dǎo)致的殘疾；患者感受；需住院治療等JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那有降低風(fēng)濕患者手指潰瘍發(fā)生率的趨勢

Oddsratio:0.648JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.風(fēng)濕患者（系統(tǒng)性硬化癥）手指潰瘍發(fā)生率比較手指潰瘍發(fā)生率p=0.325第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那有延緩風(fēng)濕患者手指潰瘍復(fù)發(fā)時(shí)間的趨勢JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.凱那組安慰劑組無指端潰瘍患者比例（%）0306090120150180隨訪時(shí)間（天）100908070605040302010無指端潰瘍復(fù)發(fā)患者比例：凱那高于對照組p=0.233第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那顯著減輕

風(fēng)濕性疾病患者疼痛JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.注：使用100分的總的患者健康評分（VAS量表）進(jìn)行評分P=0.047經(jīng)治療兩個(gè)組患者疼痛評分比較第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那顯著減少

患者giantcapillary數(shù)量P=0.047每個(gè)手指上巨giantcapillary數(shù)量JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.注：Giantcapillaries是一個(gè)病理指標(biāo)，出現(xiàn)時(shí)，代表疾病的早期，特別是風(fēng)濕疾病。giantcapillary風(fēng)濕性疾?。ㄓ绕涫抢字Z?。┑脑缙诓±碇笜?biāo)第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四凱那顯著降低血管假性血友病因子

減輕血管內(nèi)皮損害JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.P=0.0001治療后患者血管性假性血友病因子含量血管性假性血友病因子（U/100ml）注：血管性假性血友病因子(vWF),內(nèi)皮功能損害的重要標(biāo)志物之一（凱那）組第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四貝前治療雷諾現(xiàn)象入選患者：雷諾現(xiàn)象患者，貝前組55例，安慰劑組52例研究性質(zhì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照研究研究終點(diǎn)：雷諾現(xiàn)象的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度總體致殘率等JRheumatol.

1996Nov;23(11):1917-20.第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四貝前降低雷諾現(xiàn)象發(fā)作次數(shù)達(dá)37%JRheumatol.

1996Nov;23(11):1917-20.35%-53%25%-49%患者雷諾現(xiàn)象發(fā)作次數(shù)降低對比雷諾現(xiàn)象發(fā)作次數(shù)降低第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四貝前治療雷諾綜合征日本研究入選患者：30例SS患者，男性4例，女性26例給藥劑量29例患者60μg/d；1例患者120μg/dNihonRinshoMenekiGakkaiKaishi.

日本臨床免疫學(xué)會會志.1995Feb;18(1):29-35.第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四總體：近半數(shù)患者能得到有效治療NihonRinshoMenekiGakkaiKaishi.

日本臨床免疫學(xué)會會志.1995Feb;18(1):29-35.患者經(jīng)治療后的轉(zhuǎn)歸情況第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四貝前更有效減少

SS患者雷諾現(xiàn)象發(fā)作JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.13個(gè)研究中心的107例SS患者（貝前組55例，安慰劑組52例）SS患者雷諾現(xiàn)象發(fā)作第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四Part2（一）雷諾現(xiàn)象（二）血管炎第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病機(jī)制動脈靜脈微血管系統(tǒng)性血管炎是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質(zhì)性疾病由于其受累血管的類型、大小和部位不同，病理改變也多種多樣中華實(shí)用兒科臨床雜志.2013,28(21):1601-1603.第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四系統(tǒng)性血管炎的分類2012年歐洲藥品會（EMC）重新修訂了查珀?duì)栂柟沧R會議（CHCC）系統(tǒng)性血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)大動脈炎巨細(xì)胞動脈炎結(jié)常性多動脈炎川崎病抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎免疫復(fù)合物性小血管炎白塞病科根綜合征皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎皮膚動脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性血管炎孤立性主動脈炎其他狼瘡性血管炎類風(fēng)濕性血管炎結(jié)節(jié)病性血管炎其他丙肝病毒相關(guān)性冷球蛋白血癥性血管炎乙肝病毒相關(guān)性血管炎梅毒相關(guān)性主動脈炎血清病相關(guān)性免疫復(fù)合物性血管炎藥物相關(guān)性免疫復(fù)合物性血管炎藥物相關(guān)性AAV腫瘤相關(guān)性血管其他ArthritisRheum.2013Jan;65(1):1-11.第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四血管炎組織病理表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)白細(xì)胞碎裂性血管炎患者下肢皮損及皮損組織病理像臨床皮膚科雜志2009年第38卷第7期節(jié)段透明性血管炎患者下肢皮損及皮損組織病理像A：真皮淺、中層血管壁纖維蛋白樣變性，血栓形成，血管壁及其周圍中性粒細(xì)胞浸潤及碎核沉積(HE染色x200)B：雙小腿多發(fā)出血性斑丘疹，表而壞死、黑痂ABABA：真皮淺層小血管壁增厚，均質(zhì)化。透明變性(HE染色×400)；B：雙踝附近出血性丘疹，部分區(qū)域壞死、覆黑痂及潰瘍第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四前列環(huán)素——血管炎治療的選擇之一Europeanhandbookofdermatologicaltreatments-Page118Europeanhandbookofdermatologicaltreatments《歐洲皮膚性疾病治療手冊》對血管炎治療藥物的推薦：前列環(huán)素和前列腺素E1均可用于血管炎的治療第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四前列環(huán)素治療頑固性血管炎潰瘍BrJPlastSurg.1984Apr;37(2):175-8.每日所需鎮(zhèn)痛藥劑量前列環(huán)素治療1982年12月

1983年1月

使用前列環(huán)素治療后，患者疼痛癥狀減輕，需要鎮(zhèn)痛藥物劑量也減少頑固性血管炎潰瘍經(jīng)前列環(huán)素治療，患者的疼痛減輕患者有糖尿病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，下肢和足部發(fā)生血管性潰瘍第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四已有前列環(huán)素治療血管炎的成功案例JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:506–509患者，16歲，女性，血管炎繼發(fā)于腦膜炎球菌血癥伊洛前列素：0.5ng/kg/min治療5天治療后：恢復(fù)正常，痛感消失治療前：腫脹。癥狀明顯，劇感第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四國外早已對貝前治療

血管炎進(jìn)行了研究Dermatology.1996;192(2):120-4.貝前列素鈉成功治療青斑性血管炎：可能機(jī)制為TM表達(dá)上調(diào)第37頁，共40頁，2023年，2月20日，星期四患者的基線特征(1)：基本信息Dermatology.1996;192(2):120-4.病例序號年齡（歲）性別發(fā)作年