免疫缺陷病初明

免疫缺陷病初明第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三豆豆的明天豆豆是一名4個(gè)月大的女嬰，她的媽媽在第一次懷孕時(shí)早期自然流產(chǎn)，因此自從懷豆豆開始父母便視其為掌上明珠，雖然豆豆是足月剖宮產(chǎn)，生下后足7斤，圍產(chǎn)期也都一切順利。但是，出生后的豆豆似乎總是讓父母不省心，從生下來不久就因?yàn)槎蟾]道合并感染治療了一段時(shí)間，滿月后也總是感冒發(fā)燒，每次都要去醫(yī)院住院打點(diǎn)滴才能好轉(zhuǎn)。豆豆3個(gè)半月的時(shí)候，接種了卡介苗，之后兩天開始發(fā)燒，體溫最高39.2℃，接種部位的皮膚未見異常；3天前出現(xiàn)明顯氣促，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜滴頭孢呋辛鈉3天、甲潑尼龍2天，上述癥狀均沒有明顯好轉(zhuǎn)；入院前2天出現(xiàn)皮下多發(fā)硬結(jié)，以雙下肢較多，于是轉(zhuǎn)到某大型三甲醫(yī)院治療。入院查體：體重6.5kg，體溫38.6℃，脈搏180次/min，呼吸62/min，血壓（下肢）95/57mmHg，查體：精神萎糜，反應(yīng)差，呻吟，面色灰白。全身見6個(gè)大小不等的皮下硬結(jié)，雙下肢為多，直徑0.8～3.2cm不等，中心呈紫紅色，部分有破潰結(jié)痂，繞以紅暈?；純褐苌頊\表淋巴結(jié)未觸及。前囟平軟。雙鼻腔阻塞，見黃色混濁液體流出。呼吸急促，鼻翼扇動及三凹征陽性，口周明顯發(fā)紺，雙肺聞及少許中小水泡音。肝肋下5cm，脾肋下1cm，質(zhì)地均勻，Ⅰ度。指、趾端明顯青紫。神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1.豆豆怎么了？耳后竇道合并感染；

滿月后也總是感冒發(fā)燒；接種了卡介苗之后開始發(fā)燒，皮膚未見異常；患兒周身淺表淋巴結(jié)未觸及…第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三臨床特點(diǎn)

(1)感染患者對各種病原體的易感性增加。體液免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷化膿性細(xì)菌（葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌）氣管炎、肺炎、中耳炎、化膿性腦膜炎、膿皮病細(xì)胞免疫缺陷病毒、真菌、胞內(nèi)菌、原蟲第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三臨床特點(diǎn)

(2)腫瘤

惡性腫瘤的發(fā)病率明顯升高。

(3)自身免疫病

自身免疫病的發(fā)病率明顯升高。

(4)遺傳傾向

1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體隱性遺傳。第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三分類病因原發(fā)性免疫缺陷病：（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）獲得性免疫缺陷?。海╝cquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病（PIDD）

又稱為先天性免疫缺陷病，是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙，而導(dǎo)致免疫功能不全引起的疾病。第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三分類免疫細(xì)胞免疫分子適應(yīng)性免疫缺陷：原發(fā)性B細(xì)胞缺陷。原發(fā)性T細(xì)胞缺陷聯(lián)合免疫缺陷固有免疫缺陷：補(bǔ)體缺陷。吞噬細(xì)胞缺陷。第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三原發(fā)性T細(xì)胞缺陷第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三X-性連鎖無丙種球蛋白血癥X-性連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）

最常見的原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病，又稱Bruton病，X性連鎖隱性遺傳，多見于男性嬰幼兒。臨床特征：反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。發(fā)病機(jī)制:B細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞狀態(tài)。第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三X-性連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三X-性連鎖無丙種球蛋白血癥明確診斷標(biāo)準(zhǔn)（XLA）

男性患者CD19+B細(xì)胞<2%，并符合以下至少1項(xiàng):

Btk基因突變；

Northernblot檢測中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)缺乏BtkmRNA;

母系的表兄、舅舅或侄子CD19+B細(xì)胞<2%。

第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三X-性連鎖高IgM綜合征X-性連鎖高IgM綜合征（XLHM）

罕見的Ig缺陷病，X性染色體連鎖隱性遺傳。臨床特征:患者IgG,IgA,IgE缺乏；IgM增高，有時(shí)高達(dá)10mg/ml；反復(fù)感染，尤其是呼吸道感染。發(fā)病機(jī)制：X染色體上CD40L基因突變，使T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷，T細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用受阻，導(dǎo)致B細(xì)胞不能活化。第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三性聯(lián)高IgM綜合征（XLHM）第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三性聯(lián)高IgM綜合征明確診斷標(biāo)準(zhǔn)

男性患者血清IgM至少高于相應(yīng)年齡正常值2倍。并符合以下任何一項(xiàng):(1)CD40L基因突變。(2)母系的表兄、舅舅或侄子確診為XLHM。

第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三選擇性IgA缺陷明確診斷標(biāo)準(zhǔn)：

4歲以上的男性或女性患者血清IgA水平低于0.07g/L，而血清IgG和IgM水平正常。疾病譜:

上呼吸道感染；過敏性疾病和自身免疫性疾病；反復(fù)感染，并可能發(fā)展為常見變異型免疫缺陷（CVID）。

第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三常見變異型免疫缺陷可以診斷標(biāo)準(zhǔn)（CVID）

男性或女性患者血清IgG、IgA水平明顯降低，并符合以下全部標(biāo)準(zhǔn):(1)患者2歲以后發(fā)病；(2)缺乏同族血凝素和對疫苗應(yīng)答反應(yīng)差；(3)排除其他可導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥的原因。

第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三原發(fā)性T細(xì)胞缺陷第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三原發(fā)性T細(xì)胞缺陷DiGeorge綜合征-先天性胸腺發(fā)育不全

22號染色體某區(qū)域缺失，胚胎早期咽囊發(fā)育不全。患者T細(xì)胞數(shù)目減少，B細(xì)胞正常，抗體產(chǎn)生障礙，易反復(fù)感染。可通過胸腺移植進(jìn)行治療。T細(xì)胞活化和功能缺陷T細(xì)胞膜分子表達(dá)異常或者缺失。CD3ε或γ鏈基因變異：TCR減少或缺失。ZAP-70基因變異導(dǎo)致TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三吞噬細(xì)胞缺陷白細(xì)胞粘附缺陷

CD18基因突變使整合素2表達(dá)障礙。白細(xì)胞趨化障礙趨化因子受體基因突變，遲鈍白細(xì)胞綜合征。慢性肉芽腫病不能產(chǎn)生足量超氧離子、過氧化氫及單態(tài)氧。NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷細(xì)胞呼吸爆發(fā)受阻殺菌能力下降X染色體p21區(qū)內(nèi)的b558基因突變第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體固有成分缺陷

C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D

。補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷C1INH、DAF、CD59。補(bǔ)體受體缺陷CR1、CR4、CR3。補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷病

遺傳性血管神經(jīng)性水腫；陣法性夜間血紅蛋白尿。第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三獲得性免疫缺陷病惡性腫瘤免疫系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)行性抑制免疫功能。營養(yǎng)不良

影響免疫細(xì)胞成熟，降低免疫應(yīng)答水平

。醫(yī)源性免疫缺陷免疫抑制藥物和放射性損傷等可引起免疫缺陷。感染

人類免疫缺陷病毒（HIV）；麻疹病毒；風(fēng)疹病毒；巨細(xì)胞病毒；EB病毒等。第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三檢查項(xiàng)目數(shù)值變化參考值血紅蛋白89g/L↓110~120g/L白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.8×109/L↓↓（11~12）×109/L中性粒細(xì)胞百分比55.7%↑↑30%左右淋巴細(xì)胞百分比19.1%↓↓60%左右血小板計(jì)數(shù)259×109/L—（250~300）×109/LC反應(yīng)蛋白（CRP）128mg/L↑↑≤10mg/L血清總蛋白43.9g/L↓46~70g/L白蛋白25.1g/L↓28~44g/L血?dú)夥治觯ㄎ跸蚂o脈）：

pH7.412(7.35~7.45)，PCO230.0mmHg(30~50mmHg)，

PO231.1mmHg(60~90mmHg)。免疫球蛋白：IgM<0.18g/L(0.5g/L左右)，IgG：0.4g/L(4g/L左右)，IgA<0.22g/L(0.2g/L左右)。淋巴細(xì)胞亞群：CD3+29%(55~82%)，CD3+CD8+20%(11~25%)，CD3+CD4+4%(33~58%)，CD16+CD56+3%(2~14%)，CD19+63%(11~45%)。血培養(yǎng)：銅綠假單胞菌。痰細(xì)菌培養(yǎng)：銅綠假單胞菌。人類免疫缺陷病毒抗體陰性。X線胸片提示：支氣管肺炎、胸腺缺如？肋骨頭與椎體間隙增寬。肺CT示：雙肺多發(fā)炎癥伴實(shí)變，未見胸腺影。頭CT未見異常。第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2.豆豆怎么了？白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；中性粒細(xì)胞百分比升高；淋巴細(xì)胞百分比下降；淋巴細(xì)胞亞群中T細(xì)胞比例？淋巴細(xì)胞亞群中B細(xì)胞比例？

第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三DiGeorge綜合征胸腺發(fā)育不全又稱DiGeorge綜合征（1964年）目前已知80%-90%的Digeorge綜合征存在著染色體22q11的微基因缺失染色體22q11的微基因缺失可包括一組疾病第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三DiGeorge綜合征胸腺發(fā)育不全甲狀旁腺發(fā)育不全Ⅲ-Ⅳ咽弓發(fā)育不良Ⅰ-Ⅱ咽弓發(fā)育不良T細(xì)胞減少反復(fù)感染低鈣血癥手足搐搦心血管異常法樂四聯(lián)征和大血管異常（主動脈弓中斷等）面顱發(fā)育異常腭裂、人中短低位耳第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三DiGeorge綜合征CATCH22（取共同的病損首位字母）Cardiac

defectsAbnormalfaciesThymushypoplasiaCleftpalateHypocalcemia心臟缺陷面容異常胸腺發(fā)育不良腭裂低血鈣第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三DiGeorge綜合征面部特征：魚狀唇，眼間距寬，耳朵位置偏低。第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三DiGeorge綜合征明確診斷標(biāo)準(zhǔn)（DiGeorge綜合征）

男性或女性患者CD3+T細(xì)胞降低。并符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)(1)心血管畸形；(2)持續(xù)3周以上需要治療的低鈣血癥；(3)染色體22q11.2缺失。疾病譜心臟畸形；面部畸形；精神發(fā)育遲滯；反復(fù)感染等。第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三DiGeorge綜合征外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（即<1000個(gè)/mm2）CD3+T淋巴細(xì)胞減少明顯血清免疫球蛋白正?；驕p少，而IgE生高胸部X線片檢查胸腺影缺如血鈣降低，血磷生高，甲狀旁腺素也降低實(shí)驗(yàn)室檢查：第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三T-B+Ig-X性連鎖遺傳的SCID約占總病例的50%~60%，最常見的遺傳學(xué)改變?yōu)榧?xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受體鏈（c）發(fā)生突變。常染色體隱性遺傳的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可編碼一種酪氨酸蛋白激酶，以參與c所啟始的信號傳遞，重癥聯(lián)合免疫缺陷第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三重癥聯(lián)合免疫缺陷病X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID）

一類因T、B細(xì)胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用所致的疾病，多見于新生兒或嬰幼兒。臨床特征：T細(xì)胞，NK細(xì)胞減少或缺失。B細(xì)胞數(shù)量正常，但幾乎無功能。發(fā)病機(jī)制:IL-2Rγ鏈基因突變。阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段。B細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)育受阻。第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三JAK3重癥聯(lián)合免疫缺陷病第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三Development.

133,2605-16(2006)

第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三CarrierdiagnosisinIL2RGdeletion(XSCID)–Patient1

PCR-agarosegelelectrophoresis

Causativegene:IL2RGinX-chromosomePCRamplifiedforeachexonforsequencingNoPCRproductforamplificationofexon6,7and8Suspectedlargedeletion,tryotherprimerpairscombinationDeletionmutationincludingexon7and2primersitefound(IVS6-71toIVS7-11del487)MotherdiagnosedasheterozygouscarrierbyPCRdirectlyPrimerPairExon6F/8RPrimerPairExon5F/8R-vecontrolPatientMotherNormal-vecontrolPatientMotherNormal第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三MolecularDiagnosisofX-SCIDinPatient1

IL2RGgenePCRdirectsequencing

IVS6-17DeletioninpatientNormalcontrol:Intron6

IVS7-11

DeletioninpatientNormalcontrol:Intron7

487bpdeletionPatient1:deletionbetweenIntron6andintron7Deletionmutationfromintron6to7includingexon7and2primersite(IVS6-71toIVS7-11del487)Predictedframeshiftstartatarginine285withstopcodon(TAA)createdatposition342,predictedprematuretermination(R285fsX342)第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三T細(xì)胞亞群變化第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三B細(xì)胞和NK細(xì)胞變化第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病患X-SCID的David在無菌環(huán)境下生活，12歲時(shí)骨髓移植失敗去世。第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三常染色體隱性遺傳的SCID還可以有重組酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突變，從而導(dǎo)致T、B細(xì)胞表面的抗原受體形成障礙此外，約50%的常染色體隱性遺傳的SCID還可以表現(xiàn)為腺苷脫氨酶（ADA）的缺陷T-B-Ig-重癥聯(lián)合免疫缺陷第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病腺苷脫氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷ADA和PNP缺陷；導(dǎo)致核苷代謝產(chǎn)物dATP或dGTP的蓄積；對早期T細(xì)胞和B細(xì)胞有毒性作用；且抑制核糖核苷還原酶，影響DNA合成；T、B發(fā)育停滯于proT/proB階段；導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷。臨床特征:反復(fù)出現(xiàn)病毒、細(xì)菌和真菌的感染。第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三重癥聯(lián)合免疫缺陷

ADA缺乏（SCID)PNP缺乏（CID）遺傳ARAR病因dATP等堆積dGTP堆積起病嬰兒期嬰兒期表現(xiàn)各種病原體感染各種病原體感染功能T、B細(xì)胞代謝T細(xì)胞代謝免疫Ig降低Ig可降低、B正常

T、B降低T數(shù)量/功能下降其它部分存活自身免疫性溶血神經(jīng)系統(tǒng)障礙第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三重癥聯(lián)合免疫缺陷明確診斷標(biāo)準(zhǔn)（SCID）

2歲以內(nèi)的患者具有經(jīng)胎盤傳遞而來的母體T細(xì)胞或CD3+T細(xì)胞低于30%，絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109/L。并符合以下至少1項(xiàng)

(1)細(xì)胞因子共有的γ鏈基因突變；(2)JAK3基因突變；(3)RAG1/RAG2基因突變；(4)ADA活性低于對照2%或其2個(gè)等位基因均突變。(5)IL-7Rα基因突變。第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三豆豆的明天入院后考慮豆豆患有嚴(yán)重肺部感染，合并呼吸衰竭，緊急給予相應(yīng)治療：亞胺培南西司他丁鈉（泰能）+鹽酸萬古霉素（穩(wěn)可信）抗感染以及丙球蛋白靜脈輸注增強(qiáng)免疫治療，治療2天后體溫平穩(wěn)，入院第4天醫(yī)生發(fā)現(xiàn)豆豆口腔咽后壁及軟腭發(fā)現(xiàn)黃白色膿性物，入院后第6天體溫再次升高到38.2℃，且血紅蛋白降到了66g/L。復(fù)查肺CT：雙肺下葉滲出性病變較前吸收，雙肺上葉出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀影，邊緣有毛刺征。檢測1，3-β-D-葡聚糖1.33mmol/L，考慮合并真菌感染。予伏立康唑抗真菌治療，并輸注濾白輻照紅細(xì)胞0.5U，第2天體溫降至37.2℃左右。豆豆住院治療2周后，復(fù)查血細(xì)菌培養(yǎng)陰性，復(fù)查肺CT：雙肺下葉滲出較前明顯吸收。醫(yī)生告訴豆豆的父母，豆豆雖然目前病情平穩(wěn)，但是很容易再出現(xiàn)類似的嚴(yán)重感染，建議他們考慮進(jìn)一步的治療，豆豆的父母看著憔悴的豆豆，傷心的落淚了，因?yàn)樗麄儾恢蓝苟沟拿魈鞎鯓印?8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三3.豆豆的明天丙球蛋白靜脈輸注；泰能聯(lián)合萬古霉素抗細(xì)菌感染；伏立康唑抗真菌