藥明康德酰胺合成詳解演示文稿

藥明康德酰胺合成詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有58頁\編輯于星期日1（優(yōu)選）藥明康德酰胺合成現(xiàn)在是2頁\一共有58頁\編輯于星期日2第一部分:羧酸與胺的縮合?；磻?現(xiàn)在是3頁\一共有58頁\編輯于星期日羧酸和胺的直接縮合反應羧酸與胺的反應是合成酰胺的重要方法:

這一反應是一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺于90℃共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺:4現(xiàn)在是4頁\一共有58頁\編輯于星期日混合酸酐法(一)氯甲酸酯法:主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐,而后再與胺反應得到相應的酰胺。這一反應如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應；這一反應也可用于無取代酰胺的合成。

5現(xiàn)在是5頁\一共有58頁\編輯于星期日混合酸酐法(二)羰基二咪唑:應用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應得到活性較高的酰基咪唑，許多酰基咪唑有一定的穩(wěn)定性，有時可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋反應制備相應的酰胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應由于CDI或CBMIT會和過量的胺反應得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴格控制在1當量。最近有人發(fā)現(xiàn)應用CDI合成Weinreb酰胺是一個較好的方法。6現(xiàn)在是6頁\一共有58頁\編輯于星期日混合酸酐法(二)7現(xiàn)在是7頁\一共有58頁\編輯于星期日混合酸酐法(三)

磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對甲苯磺酰氯（TsCl）和對硝基苯磺酰氯（NsCl）,對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。8現(xiàn)在是8頁\一共有58頁\編輯于星期日混合酸酐法(四)

Boc酸酐:通過酸與Boc酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得到相應的伯酰胺。9現(xiàn)在是9頁\一共有58頁\編輯于星期日題外引伸-那些酰胺活性高10現(xiàn)在是10頁\一共有58頁\編輯于星期日碳二亞胺類縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。11現(xiàn)在是11頁\一共有58頁\編輯于星期日

使用該類的縮合劑一般需要加入酰化催化劑或活化劑，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應的活性酯或活性酰胺，其自身會通過重排成相應的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物(Pathb).碳二亞胺類縮合劑法（一）12現(xiàn)在是12頁\一共有58頁\編輯于星期日縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應用于催化各種酰化反應。有時在用DMAP催化效果不好時，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻報道其催化能力要比DMAP高千倍左右。碳二亞胺類縮合劑法（二）13現(xiàn)在是13頁\一共有58頁\編輯于星期日三個常用的縮合劑的比較

在三個常用的縮合劑中，DCC和DIC的價格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個最大的缺點就是反應的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小，因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。目前在藥物化學中用的最多的是EDCI，其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意:這一反應HOBt一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產(chǎn)率太低）。有時如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號較強，可通過MS或LC-MS檢測到）。14現(xiàn)在是14頁\一共有58頁\編輯于星期日

由于HOBt也是水溶性的，其使得反應的處理和純化相對要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加2-3當量的N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（DIEA,Hunigbase）,縮合時以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應溶劑，再使用該方法進行。

在使用該方法進行氨基酸縮合時，一般投料必須在零下20－30℃下進行，并在此溫度下攪拌近一小時后再室溫攪拌，否則其會引起氨基酸的消旋化。三個常用的縮合劑的比較15現(xiàn)在是15頁\一共有58頁\編輯于星期日用DCC縮合法合成酰胺用DIC縮合法合成酰胺

三個常用的縮合劑的比較16現(xiàn)在是16頁\一共有58頁\編輯于星期日三個常用的縮合劑的比較用EDC縮合法合成酰胺17現(xiàn)在是17頁\一共有58頁\編輯于星期日鎓鹽類的縮合劑法（一）碳鎓鹽類的縮合劑：近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反應，從鹽的種類來分，主要有兩類：一類是碳鎓鹽，目前常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等。18現(xiàn)在是18頁\一共有58頁\編輯于星期日鎓鹽類的縮合劑法（一）19現(xiàn)在是19頁\一共有58頁\編輯于星期日

這些試劑性能及應用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時才用到它。HBTU相對來說要經(jīng)濟的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要歸功于有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU和TNTU可以用于含水溶劑的酰胺化反應。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價格極其昂貴。鎓鹽類的縮合劑法（一）20現(xiàn)在是20頁\一共有58頁\編輯于星期日使用碳鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應的活性酯，以下以HATU的縮合反應為例，說明其反應機理。鎓鹽類的縮合劑法（一）21現(xiàn)在是21頁\一共有58頁\編輯于星期日鎓鹽類的縮合劑法（二）鏻鎓鹽類的縮合劑：另一類為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。22現(xiàn)在是22頁\一共有58頁\編輯于星期日

在鏻鎓鹽類的縮合劑中PyBOP的是一個較為強的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基酰胺。最近有報道PyAOP的縮合劑具有更強的活性。鎓鹽類的縮合劑法（二）23現(xiàn)在是23頁\一共有58頁\編輯于星期日用BOP為縮合劑合成酰胺:

用PyBOP為縮合劑合成酰胺:

鎓鹽類的縮合劑法（二）24現(xiàn)在是24頁\一共有58頁\編輯于星期日有機磷類縮合劑

多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。25現(xiàn)在是25頁\一共有58頁\編輯于星期日在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到?；倪蛲椤?/p>

另外，BOP-Cl的溶解性較差，導致反應時間較長，有時會長達四五天，常用DMF做反應溶劑。有機磷類縮合劑26現(xiàn)在是26頁\一共有58頁\編輯于星期日

應用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應用DCC只有15%的收率,但用DPP-Cl可以得到94%收率:用DPPA為縮合劑合成酰胺：

用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺：有機磷類縮合劑27現(xiàn)在是27頁\一共有58頁\編輯于星期日其它縮合劑

三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth.Commun.1990,1105)、三苯基磷-六氯丙酮(TetrahedronLett.1997,6489)、三苯基磷-NBS(Tetrahedronlett.1997,5359)等也可以用于酰胺的縮合。另外，當分子內(nèi)有多個羧基存在時，有文獻報道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺

28現(xiàn)在是28頁\一共有58頁\編輯于星期日其它縮合劑有報道用DMTMM為縮合劑,反應可以在醇或水中反應:29現(xiàn)在是29頁\一共有58頁\編輯于星期日用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺

用三苯基磷-NBS合成酰胺

其它縮合劑30現(xiàn)在是30頁\一共有58頁\編輯于星期日第二部分:氨或胺與酰鹵的酰化反應

31現(xiàn)在是31頁\一共有58頁\編輯于星期日氨或胺與酰鹵的?；磻?/p>

酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡便的方法。通過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。一般酰氯、酰溴與胺反應是放熱的，有時甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進行反應，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應速度。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反應中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機堿和無機堿均可用于此類反應，常用的有機堿有三乙胺、吡啶等，常用的無機堿有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應用無機堿反應更干凈且容易處理。對于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不發(fā)生反應，此時我們需要加入催化劑如DMAP等，有時也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反應得到酰胺。

32現(xiàn)在是32頁\一共有58頁\編輯于星期日酰鹵的制備

酰氯主要通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點的底物來說，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時后，蒸掉過量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞砜即可用于下步反應。對低沸點的底物來說，則使用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點很容易蒸餾出來。對于a-氨基酸，由于相應的酰氯在加熱會分解，因而一般不通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備。當分子中有對酸敏感的官能團存在時，無法使用二氯亞砜，一般采用等當量的草酰氯和堿(少量的DMF有較好的催化作用),一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應，最近也有文獻報道應用三氯均三嗪在堿存在下可一鍋將酸轉(zhuǎn)化為酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很難鑒定，有時為了判斷酰氯是否生成，一般取出一點加入過量的芐胺或甲醇等，通過TLC確認反應進行的程度，也可以蒸干溶劑通過HPLC,LC-MS或NMR確認。a-氨基酰氯一般也通過以上兩種方法合成。芳香酰氯相對烷基酰氯要穩(wěn)定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半個小時才能分解完全。

33現(xiàn)在是33頁\一共有58頁\編輯于星期日用二氯亞砜合成酰氯

用草酰氯合成酰氯

用三氯均三嗪合成酰氯

酰鹵的制備34現(xiàn)在是34頁\一共有58頁\編輯于星期日酰氟要比酰氯穩(wěn)定的，其對水和其他親核試劑都較為穩(wěn)定，其可通過三氟均三嗪在吡啶的存在下制備(Tetrahedronlett.

1991,1303)。并可以通過層析分離出來。酰氟對水和其他親核試劑，易于保存和使用方便，我們有時可以利用它進行酰胺類化合物庫的合成。用三氟均三嗪合成酰氟

酰鹵的制備35現(xiàn)在是35頁\一共有58頁\編輯于星期日酰鹵的?；苽漉０酚悯Ｂ群铣甚０罚ㄓ袡C堿）

用酰氯合成酰胺（無機堿）

對于活性最弱的雜環(huán)胺:

36現(xiàn)在是36頁\一共有58頁\編輯于星期日用酰氟合成酰胺

酰鹵的酰化制備酰胺37現(xiàn)在是37頁\一共有58頁\編輯于星期日第三部分:氨或胺與酸酐的?；磻?/p>

38現(xiàn)在是38頁\一共有58頁\編輯于星期日

酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎狒幕钚员认鄳孽｛u弱，因此它的胺的反應速度比酰鹵慢。反應可被酸催化，常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。最近發(fā)現(xiàn)LiCl為一高效的催化劑。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應，但脂肪族伯胺與乙酐以應往往生成N-乙?；癗,N-二乙?；幕旌衔铮瑑烧叩谋壤c伯胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)。當結(jié)構(gòu)為RCH2NH2的伯胺乙?；瘯r，主要生成N,N-二乙?；a(chǎn)物；當結(jié)構(gòu)為RR1CHNH2的伯胺乙?；瘯r，則生N-乙?；幕旌衔?。結(jié)構(gòu)為RR1R2CNH2的伯胺乙?；瘯r，僅得N-乙?；a(chǎn)物.

氨或胺與酸酐的?；磻?9現(xiàn)在是39頁\一共有58頁\編輯于星期日氨或胺與酸酐的酰化反應酸酐一般不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二酸酐如：環(huán)戊二酸酐、鄰苯二甲酸酐等等。當鄰苯二甲酸酐的5，6位有強推電子或吸電子的基團時，兩個酸酐的反應活性并不一樣。40現(xiàn)在是40頁\一共有58頁\編輯于星期日第四部分:其他縮合方法41現(xiàn)在是41頁\一共有58頁\編輯于星期日?；B氮?；B氮也是一個較為溫和的酰化試劑，由于在反應時其不會引起光學活性物質(zhì)的消旋且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，因而常用于肽及化合物庫的合成.但?；B氮由于反應活性低，對于位阻大且親核性低的胺是不適用的。42現(xiàn)在是42頁\一共有58頁\編輯于星期日硫噻唑啉

3-酰基-2-硫噻唑啉是一個較為溫和的?；噭?其對各類胺的反應選擇性較好，同時反應可以用乙醇作溶劑。該反應的一個特點是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黃色的，但反應完2-硫噻唑啉為無色，因此可以通過黃色是否消失來跟蹤反應。43現(xiàn)在是43頁\一共有58頁\編輯于星期日第五部分:酯交換為酰胺44現(xiàn)在是44頁\一共有58頁\編輯于星期日酯交換為酰胺１．酯和氨水反應可以很方便地得到酰胺。２．N-取代酰胺一般可以利用相應的胺與酯直接反應得到，在有些條件下，需要有n-BuLi等強堿或AlMe3存在反應才能夠順利進行。45現(xiàn)在是45頁\一共有58頁\編輯于星期日酯與氨交換1.一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行：

a).氨的醇溶劑氨解反應可通過加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來催化。b).用氨水直接氨解一般需要加熱（當該反應溫度到100度時，一定要用高壓釜做這一反應），這類反應一般可以通過硫酸銅來進行催化。反應的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應的快慢。2.酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應的酰胺。這一方法對各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應較快。3.另外近年來，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團及復雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強，各類酯都能很快的氨解。其缺點是AlMe3易自燃，操作不是太方便。46現(xiàn)在是46頁\一共有58頁\編輯于星期日酯與氨交換氨水用于脂肪羧酸酯氨解

氨甲醇氨解脂肪羧酸酯

氨水用于芳香羧酸酯氨解

47現(xiàn)在是47頁\一共有58頁\編輯于星期日HCONH2-NaOEt體系用于酯氨解

NH4Cl-AlMe3體系用于酯氨解

酯與氨交換48現(xiàn)在是48頁\一共有58頁\編輯于星期日酯與脂肪伯胺的交換1.酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無溶劑的方法加熱進行，對于低沸點的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。2.有時兩個反應底物物都是固體無法混溶時，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無溶劑加熱反應最好一邊抽真空一邊反應。3.有時胺的位阻較大時，也不好交換，一般也可仲胺交換反應條件來進行。

在此有一點需要指出的，當我們用LAH還原酰胺和腈到胺時，最后的產(chǎn)物為胺的鋁鹽，如果我們用酯去淬滅反應時常常得到的是相應的酰胺，如用乙酸乙酯淬滅即得到相應的乙酰胺。49現(xiàn)在是49頁\一共有58頁\編輯于星期日

脂肪胺氨解芳香酸酯

酯與脂肪伯胺的交換50現(xiàn)在是50頁\一共有58頁\編輯于星期日酯與脂肪仲胺的交換

酯與脂肪仲胺的交換一般直接交換是不行的，但其可通過相應的氨的負離子來反應，如通過正丁基鋰作堿，同樣三甲基鋁可用于這類交換反應。

51現(xiàn)在是51頁\一共有58頁\編輯于星期日酯與芳胺的交換1.由于芳香胺的親核性不是太強，因而與酯直接交換不太容易，一般需要高溫才能交換。如果通過強堿將芳胺變?yōu)橄鄳呢撾x子，其親核能力大大加強，可以發(fā)生相應的酯交換反應。目前常用的堿為Na