產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷

產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷一、產(chǎn)前篩查1.1什么是產(chǎn)前篩查：即通過(guò)簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和較少創(chuàng)傷的檢測(cè)方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些疑心有先天畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷。其中對(duì)母血清中的特異性標(biāo)志物進(jìn)展篩查的方法，稱為母血清產(chǎn)前篩查(MaternalSerumScreeningMSS)。通過(guò)該項(xiàng)檢測(cè)可以篩查出21三體、18三體、13三體和神經(jīng)管畸形兒，由于主要篩查21三體(唐氏綜合征)，又稱唐氏綜合征篩查，簡(jiǎn)稱唐氏篩查。2021/1/1221.2唐氏篩查的起源及開(kāi)展八十年代初，英國(guó)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)一直用來(lái)篩查NTD的AFP也可以用來(lái)篩DS。NTD時(shí)，AFP增高，DS時(shí)AFP數(shù)值比正常偏低約25%1987年Begart發(fā)現(xiàn)母血清中的hCG的變化與DS的發(fā)生有關(guān)1988年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三聯(lián)的篩查有助于陽(yáng)性病例的檢出2021/1/1231993年，在世界各地廣泛臨床驗(yàn)證的根底上，美國(guó)遺傳協(xié)會(huì)正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP、hCG作為唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查指標(biāo)。盡管篩查方法準(zhǔn)確性還只能到達(dá)65％－70％，但已被歐美國(guó)家肯定和廣泛采納，有將近70％－80％的孕婦承受產(chǎn)前母血篩查。我國(guó)開(kāi)展神經(jīng)管缺損篩查已經(jīng)十年，唐氏篩查始于1997年，目前已有部分省市開(kāi)展了此工程的檢測(cè)，雖然尚未大規(guī)模推廣，但已獲得了顯著效果，主要針對(duì)孕中期14-20周的孕婦。2021/1/1241.3產(chǎn)前篩查的意義；通過(guò)經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便和幾乎無(wú)創(chuàng)傷得檢測(cè)方法從孕婦中發(fā)現(xiàn)有某些先天缺陷胎兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷；最大限度的減少異常胎兒的出生率。2021/1/1251.4產(chǎn)前篩查流程1、與產(chǎn)前篩查技術(shù)相關(guān)的產(chǎn)前咨詢2、母血清標(biāo)志物生化免疫篩查3、胎兒體表及重要臟器的超聲篩查4、以及預(yù)防先天性缺陷和遺傳性疾病的安康教育5、產(chǎn)前篩查孕婦妊娠結(jié)局的追蹤隨訪。2021/1/126妊娠15-20周時(shí)抽血5mL測(cè)定AFP，HCG，uE3將孕婦的根本資料填寫在申請(qǐng)單上OSB危險(xiǎn)度>1:1152電腦算出唐氏癥的合并危險(xiǎn)度疑心NTD做胎兒超聲波檢查唐氏癥兒篩查流程圖待續(xù)2021/1/127唐氏癥危險(xiǎn)度>1/270唐氏癥危險(xiǎn)度<1/270以超聲波確認(rèn)孕周發(fā)陰性報(bào)告并追蹤妊娠結(jié)果及由新生兒科醫(yī)師來(lái)確認(rèn)嬰兒是否正常不符合符合發(fā)陽(yáng)性報(bào)告并建議孕婦羊水穿刺，細(xì)胞染色體檢查修訂周數(shù)重新計(jì)算，假設(shè)周數(shù)缺乏15周則待15周時(shí)再行檢測(cè)母血重新計(jì)算正常異常追蹤妊娠結(jié)果由新生兒科醫(yī)師來(lái)確認(rèn)嬰兒是否正常遺傳咨詢及進(jìn)一步處理2021/1/1281.5產(chǎn)前篩查的優(yōu)點(diǎn)非侵入性檢測(cè)不需羊水穿刺簡(jiǎn)便可行對(duì)35歲以上的孕婦提供信心對(duì)35歲以下的孕婦進(jìn)展危險(xiǎn)預(yù)測(cè)增加患者的選擇2021/1/1291.6什么樣的人需要進(jìn)展產(chǎn)前篩查唐氏綜合癥是一種偶發(fā)性疾病，每一個(gè)孕媽媽都有可能生出唐氏寶寶。唐氏篩查不是孕期必做檢查之一，孕媽媽可自愿決定做和不做。但是以下7種孕媽媽建議做：1

年齡小于35歲。2

曾生過(guò)異常孩子。3

有不明原因的胎停育。4

妊娠期間陰道出血。5

妊娠早期有服藥史，又不知道這個(gè)藥到底有沒(méi)有影響。6

妊娠早期，接觸過(guò)有害物質(zhì)。7家族有出生缺陷史，第一次懷孕就該做唐氏篩查。2021/1/12102.1母血清中產(chǎn)前篩查的標(biāo)志物甲胎蛋白〔AFP〕：AFP是胎兒血清中最常見(jiàn)的球蛋白，其構(gòu)造和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期由胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完好時(shí)，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。正常孕婦血中的AFP會(huì)隨著胎兒的發(fā)育而逐步增高。唐氏癥兒由于肝臟發(fā)育不全，AFP合成減少，所以母血中含量相應(yīng)減少。大約在孕28～32周時(shí)到達(dá)相對(duì)穩(wěn)定期。當(dāng)胎兒出現(xiàn)開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷時(shí)，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。2021/1/1211與AFP增高相關(guān)胎兒畸形開(kāi)放性神經(jīng)管畸形、無(wú)腦兒、腹裂、先天性腎病、泌尿道梗阻、消化道閉鎖或梗阻、畸胎瘤、水囊狀淋巴管瘤、羊膜帶綜合征、胎兒染色體異常、胎兒皮膚病AFP異常升高的其它情況：1).孕周錯(cuò)誤；2).多胎妊娠；死胎3).母親異常：肝臟腫瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎血型不合〔Rh〕、系統(tǒng)性紅斑狼倉(cāng)4).胎盤異常:胎盤臍帶血管瘤、胎盤血池、胎盤后出血2021/1/1212Free-β-hCG(游離-β亞基-促絨毛膜性腺激素)hCG是由α和β二聚體的糖蛋白組成。α亞單位為與LH、FSH、TSH的α亞單位氨基酸序列幾乎完全一樣。β亞單位是hCG所特異的。完好的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周到達(dá)相對(duì)穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完好形式存在，游離β-hCG占總hCG的1%～8%。2021/1/1213雌三醇〔uE3〕:雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素。它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母體循環(huán)。在母體肝臟內(nèi)很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3程度隨著孕周的增長(zhǎng)而增加。唐氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測(cè)可能與胎兒生長(zhǎng)緩慢有關(guān)。2021/1/1214妊娠相關(guān)血漿蛋白A〔PAPP-A〕：是由四個(gè)一樣的亞單位組成的四聚體，來(lái)源于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞。在早孕期時(shí)孕婦血中即可測(cè)得，血漿濃度隨妊娠的進(jìn)展而上升，足月時(shí)達(dá)頂峰，產(chǎn)后2-3天在母血濃度即將至最低。具有免疫抑制、保護(hù)胎兒免遭排斥的作用。當(dāng)自然流產(chǎn)、異位妊娠、胎兒生長(zhǎng)緩慢(IUGR)、胎死宮內(nèi)時(shí)，母血PAPP-A呈低值，與胎盤功能缺乏使其合成減少有關(guān)。在早孕期期間(8-14周)低程度PAPP-A是篩查唐氏綜合征的較好指標(biāo)，單獨(dú)檢測(cè)陽(yáng)性檢出率可達(dá)66%，假陽(yáng)性率為5%，現(xiàn)已被用作為孕早期篩查血清標(biāo)記物首選。雙胎妊娠母血PAPP-A明顯升高，有助于早期診斷。2021/1/1215抑制素-A(InH-A)抑制素是由胎盤合體滋養(yǎng)層分泌的一種異二聚體的糖蛋白。β-亞單位與一個(gè)βA-亞單位組成抑制素-A；與βB-亞單位組成抑制素-B。早孕時(shí)母體血清中不能檢出抑制素-B，抑制素-A可能與胎兒及胎盤的發(fā)育有關(guān)，在孕10-12周時(shí)增加并到達(dá)頂峰，15-20周保持恒定，到妊娠晚期是再一次升高，足月時(shí)達(dá)最高程度。胎兒患唐氏綜合征時(shí)抑制素-A則升高。2021/1/1216胎兒頸后透明帶厚度(nuchaltranslucency,NT)： 胎兒頭臀長(zhǎng)度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，為NT。探測(cè)時(shí)切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。孕10-14周時(shí)胎兒NT增加(≥6mm)與胎兒三體風(fēng)險(xiǎn)率增加呈正相關(guān)。很多研究證明NT是唐氏綜合征篩查的孕早期標(biāo)記。在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤或頸部水腫與染色體異常有親密關(guān)系。Cullen等報(bào)道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。2021/1/1217FetalNuchalTranslucency

胎兒頸透明度NuchaltranslucencyplacentaAmnioticsac一般在10~13周用超聲波進(jìn)展測(cè)定2021/1/1218母血清三聯(lián)指標(biāo)在胎兒各類缺陷中的濃度狀況

hCG uE3AFP神經(jīng)管開(kāi)放 正常 正常 高無(wú)腦缺陷 低 低 高Trisomy21 高 低 低Trisomy18 低 低 低 2021/1/12192.2母親狀態(tài)對(duì)篩查的影響母親年齡-第一風(fēng)險(xiǎn)因素 一般人群出生時(shí)的母親年齡平均為歲，先天愚型患兒的母齡平均為歲。因?yàn)楫a(chǎn)婦年齡過(guò)大，卵細(xì)胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)和各種射線的影響也就越多，這些因素都會(huì)使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的時(shí)機(jī)增多，染色體在細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生不別離現(xiàn)象。孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有以下關(guān)系：20歲25歲30歲35歲38歲40歲42歲45歲1/14001/11001/10001/3501/1751/1001/651/252021/1/1220唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)率與

孕婦年齡的關(guān)系2021/1/1221母親年齡對(duì)篩查的影響1.母親年齡[-16.2395+(0.286×MA)]P=0.000627+e

年齡特異性危險(xiǎn)度=1：[(1-P)/P]其中：MA：EDD孕齡P：危險(xiǎn)度計(jì)算因子2021/1/1222妊娠周齡-關(guān)鍵指標(biāo)末次月經(jīng)時(shí)間(LMP)超聲波檢查胎兒雙頂骨間徑(BPD)當(dāng)兩種方法計(jì)算誤差超過(guò)10天的，則以BPD為準(zhǔn)；缺乏10天的兩法皆可母親體重–體重增加，AFP值下降其他，如：糖尿病，多胞胎和雙胞胎人種間的差異等2021/1/1223胎兒頭頂徑(BPD)大小與懷孕周數(shù)對(duì)照表2021/1/1224母親體重對(duì)篩查的影響3.母親體重[0.2658-(0.00188×lbs)]F=10

MoM(校正后)=MoM(校正前)/F其中：F：AFP體重校正因子1kg=2.20lbs2021/1/12252021/1/12262.3血清指標(biāo)的檢測(cè)方法

時(shí)間分辨免疫熒光法化學(xué)發(fā)光法ELISA法金標(biāo)法2021/1/12272.4篩查形式及檢出率2.4.1早孕期〔9--13+6周〕： 年齡+PAPP-ADR5=67% 年齡+PAPP-A+Free-β-hCG DR5=74%2.4.2孕中期〔14--20+6周〕： 二聯(lián)：AFP+β-hCG DR5=71% AFP+hCG DR5=66% 三聯(lián)：AFP+β-hCG+uE3 DR5=77% AFP+hCG+uE3 DR5=74% AFP+β-hCG+InH-A/NTDR5=85%2021/1/1228四聯(lián)：AFP+β-hCG+uE3+InH-A/NT DR5=83% AFP+hCG+uE3+InH-A/NT DR5=81%2.4.3序貫篩查〔集合篩查、整合篩查〕：孕早期檢測(cè)：PAPP-A 孕中期檢測(cè)：AFP+β-hCGDR5=85%孕早期檢測(cè)：PAPP-A 孕中期檢測(cè)：AFP+β-hCG+uE3+InH-A/NT DR5=90%2021/1/12293.1計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)值篩查前應(yīng)讓孕婦及家屬知情同意，講明檢出率和假陽(yáng)性率的意義以及可能羊水穿刺的風(fēng)險(xiǎn)。一般將風(fēng)險(xiǎn)率<1/270為低危人群，不需進(jìn)一步檢查，但有20-30%的漏診率。風(fēng)險(xiǎn)率>1/270為高危人群，應(yīng)提供遺傳咨詢，建議行產(chǎn)前診斷，作染色體檢查。因各種原因錯(cuò)過(guò)羊水穿刺時(shí)機(jī)者，可以考慮臍帶穿刺。將測(cè)得的數(shù)據(jù)及孕婦孕周、體重、年齡等相關(guān)數(shù)據(jù)輸入電腦，利用相關(guān)軟件〔TCSoft〕計(jì)算孕婦懷唐氏綜合征、18三體、NTD等的風(fēng)險(xiǎn)值。2021/1/1230唐氏綜合征篩查的常用術(shù)語(yǔ)中位數(shù)倍數(shù)〔MoM〕:由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的數(shù)值不同，所以，所有實(shí)驗(yàn)室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multipleoftheunaffectedpopulationmedian,MoM)作為檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。由于產(chǎn)前篩查標(biāo)志物的程度隨孕周的增加會(huì)有很大的變化，因此必須轉(zhuǎn)化為MoM，使其標(biāo)準(zhǔn)化，便于臨床判斷。 MoM=檢出率(detectablerate,DR)=假陽(yáng)性率(FPR)=實(shí)際測(cè)定值該孕周正常妊娠人群測(cè)定中位數(shù)值產(chǎn)前篩查為高危的唐氏妊娠人數(shù)所有唐氏妊娠人數(shù)×100%經(jīng)過(guò)產(chǎn)前篩查被識(shí)別為高危的正常妊娠人數(shù)所有參與篩查的正常妊娠人數(shù)×100%2021/1/1231假陰性率〔falsenegativerate，F(xiàn)NR〕FNR=篩查截?cái)嘀?cutoff) 1/270--1/250經(jīng)過(guò)產(chǎn)前篩查未被識(shí)別為高危的唐氏妊娠人數(shù)所有參與篩查的正常妊娠人數(shù)×100%2021/1/1232多指標(biāo)結(jié)合篩查的臨床應(yīng)用在臨床單項(xiàng)指標(biāo)篩查應(yīng)用過(guò)程中，大都存在著檢出率低、假陽(yáng)性率高等問(wèn)題。結(jié)合篩查可以彌補(bǔ)這些缺陷。包括血清學(xué)指標(biāo)、準(zhǔn)確的超聲檢查以及詳細(xì)的孕婦信息(年齡、體重、孕周、胎兒數(shù)目、標(biāo)本采集時(shí)間等)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算出篩查風(fēng)險(xiǎn)值，從而進(jìn)步檢出率，降低假陽(yáng)性率。分為孕早期篩查(10-13周)和孕中期篩查(14-20周)，早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽(yáng)性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。2021/1/1233二、產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷〔prenataldiagnosis〕是指在出生前對(duì)胚胎或胎兒的發(fā)育狀態(tài)、是否患有疾病等方面進(jìn)展檢測(cè)診斷。從而掌握先機(jī)，對(duì)可治性疾病，選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)展宮內(nèi)治療；對(duì)于不可治療性疾病，可以做到知情選擇。對(duì)象：基于年我國(guó)衛(wèi)生部推出的胎兒染色體異常的細(xì)胞遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷技術(shù)標(biāo)