細菌耐藥性-浙江大學教學信息化平臺

第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機制第一頁，共44頁。一、抗菌藥物概念

1.抗菌藥物（antibacterialagents）

指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學合成的藥物。

2.抗生素（antibiotics）：

微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃?，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第二頁，共44頁。二、抗菌藥物的種類

（一）按抗菌藥物化學結構和性質分類

1.-內酰胺類（-lactams）

化學結構中含有-內酰胺環(huán)的抗生素。-內酰胺抗生素分子側鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學特性各異的多種不同-內酰胺抗生素。

包括：

第三頁，共44頁。青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等頭霉素：如頭孢西丁單環(huán)-內酰胺類：如氨曲南碳青霉烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能-內酰胺酶抑制劑：如舒巴坦、棒酸使酶失活第四頁，共44頁。2.大環(huán)內酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。第五頁，共44頁。6.多肽類和糖肽類：多粘菌素、桿菌肽、萬古霉素7.化學合成的抗菌藥物

磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復方新諾明等。

喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌酸、

環(huán)丙沙星等。8.其他

抗結核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、

吡嗪酰胺等。

林可霉素和克林霉素等第六頁，共44頁。（二）按生物來源分類

1.細菌產(chǎn)生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，

現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素

放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。第七頁，共44頁。

根據(jù)對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類（表3-1）。

1.抑制細菌細胞壁合成：-內酰胺類

2.影響細胞膜功能（多粘菌素）

3.抑制蛋白質合成（大環(huán)內酯類、氨基糖苷類）

4.抑制核酸合成：利福平、磺胺類三、抗菌藥物的作用機制

第八頁，共44頁。表3-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁第九頁，共44頁。抑制胞漿外交叉聯(lián)接過程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細菌細胞壁的合成第十頁，共44頁。

-內酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉肽酶反應，阻止肽聚糖鏈的交叉連結，使細菌無法形成堅韌的細胞壁。

-內酰胺抗生素可與細胞膜上的青霉素結合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共價結合。該蛋白質是青霉素作用的主要靶位，當PBPs與青霉素結合后，可以抑制轉肽酶活性，導致肽聚糖合成受阻。

細菌一旦失去細胞壁的保護作用，在相對低滲環(huán)境中會變形、裂解而死亡。第十一頁，共44頁。

有兩種機制：

①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細胞膜蛋白質部分結合，親脂端與細胞膜內磷脂結合，導致細菌胞膜裂開，胞內成分外漏，細菌死亡。

②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對細菌無效。2.損傷細胞膜的功能,增加細胞膜的通透性第十二頁，共44頁。氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素林可霉素類

50S亞基抑制藥大環(huán)內酯類3.抑制蛋白質的合成

抗生素可影響細菌蛋白質合成，作用部位及作用時段各不相同。結果細菌蛋白質合成受到干擾。30S亞基抑制藥第十三頁，共44頁。4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA回旋酶，抑制細菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結

合，抑制mRNA的轉錄?；前奉愃幬铮号c對氨基苯甲酸（PABA）的化

學結構相似，競爭二氫葉酸合成酶，使二

氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制

細菌繁殖?？股乜赏ㄟ^影響細菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。第十四頁，共44頁。影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復方新諾明)有協(xié)同作用

第十五頁，共44頁?？咕幬镒饔脵C制總結圖示第十六頁，共44頁。第二節(jié)細菌的耐藥機制一、細菌耐藥性的概念及其來源二、細菌耐藥性的遺傳機制三、細菌耐藥性的生化機制四、細菌耐藥性的防治原則第十七頁，共44頁。一、細菌耐藥性的概念及其來源細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。細菌耐藥性的來源非遺傳性來源的耐藥性：表型改變遺傳性來源的耐藥性：第十八頁，共44頁。Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsis

E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus第十九頁，共44頁?？咕幬锏淖饔门c細菌耐藥性的關系抗菌藥物的選擇壓力第二十頁，共44頁。

遺傳學上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）

固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預測。二、細菌耐藥性的遺傳機制第二十一頁，共44頁。

獲得耐藥性指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉導或轉化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質粒、轉座子等結構基因,也可發(fā)生于某些調節(jié)基因。

在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念第二十二頁，共44頁。

獲得耐藥性大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和可傳遞耐藥性的優(yōu)勢地位。第二十三頁，共44頁。

(1)染色體突變：所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低（10-12～10-7），其中有些突變賦予細菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉移方式：接合、轉導、轉化）

2.獲得耐藥性基因突變類型第二十四頁，共44頁。接合：細胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物

質如質?；蛉旧|DNA從供體菌轉移給受

體菌。轉導：以噬菌體及其含有的質粒DNA為媒介，

介導供體菌耐藥基因轉移給受體菌。

金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉化：少數(shù)細菌可從周圍環(huán)境中攝入裸DNA，

并摻入到細菌染色體中。第二十五頁，共44頁。

可傳遞耐藥性傳播的三種結構形式：R質粒、轉座子和整合子。

①R質粒的轉移：細菌中廣泛存在耐藥質粒，質粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細菌的質粒具有傳遞和遺傳交換能力,細菌質粒能在細胞中自我復制,并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細菌間轉移。第二十六頁，共44頁。

②轉座子介導的耐藥性：轉座子（Tn）又名跳躍基因，是比質粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實現(xiàn)菌間基因轉移或交換，使結構基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導多重耐藥。第二十七頁，共44頁。第二十八頁，共44頁。三、細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括：

?鈍化酶的產(chǎn)生

?藥物作用靶位的改變

?外膜滲透性的改變和主動外排機制

?生物被膜的耐藥機制第二十九頁，共44頁。（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結構使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結構的酶。

第三十頁，共44頁。第三十一頁，共44頁。第三十二頁，共44頁。①-內酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結構中的-內酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶(inactivatedenzyme)，由染色體和質粒編碼。在G-桿菌中有兩種：超廣譜-內酰胺酶（extendedspectrum-lactamase,ESBL）和AmpC-內酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

第三十三頁，共44頁。

②氨基糖苷類鈍化酶：

由質粒編碼，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，使藥物的分子結構發(fā)生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉移酶（CAT）：

由質粒編碼，使氯霉素乙?；タ咕钚?。第三十四頁，共44頁。

導致與抗生素結合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結合，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結合蛋白改變導致對-內酰胺類抗生素親和力極低而耐藥。（二）藥物作用靶位的結構和數(shù)量改變

——抗菌藥不易與細菌結合第三十五頁，共44頁。（三）抗菌藥物的滲透障礙和主動外排機制

細菌細胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴重影響抗生素進入細菌內部到達作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng)，藥物主動外排使菌體內抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關。第三十六頁，共44頁。主動外排系統(tǒng)示意圖第三十七頁，共44頁。（四）生物被膜的耐藥機制

細菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細菌為適應環(huán)境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。機制：1）滲透屏障

2）營養(yǎng)限制，內部細菌生長慢

3）利于細菌之間耐藥基因傳遞和耐藥信息的交換

4）BF表層細菌先被殺死，深層存留的細菌一旦停藥仍會迅速繁殖第三十八頁，共44頁。1.合理使用抗菌藥物

①制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。

②嚴格根據(jù)適應證選用藥物

③病人用藥前應盡可能進行病原學檢測，并進行藥敏試驗，作為調整用藥的參考。

④按藥物的藥動學特性，制定合理的用藥方案。

⑤用藥療程應盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。

⑥嚴格掌握抗菌藥物的局部應用、預防應用和聯(lián)合用藥，避免濫用。第三節(jié)細菌耐藥性的防治第三十九頁，共44頁。

2.嚴格