陽性乳腺癌診療專家共識詳解演示文稿

陽性乳腺癌診療專家共識詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有45頁\編輯于星期日優(yōu)選陽性乳腺癌診療專家共識現(xiàn)在是2頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療現(xiàn)在是3頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2的擴增與乳腺癌的復發(fā)與生存相關(guān)SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.時間（月）總生存概率無疾病生存概率HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2的擴增影響患者預后，且與擴增程度相關(guān)現(xiàn)在是4頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2是乳腺癌重要的預后指標，

同時也是靶向HER-2藥物的預測指標預后因素（所有患者）TNM分期組織學分級組織學類型激素受體狀態(tài)HER-2表達淋巴結(jié)和脈管浸潤霍臨明等,乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學雜志，2006;10:631-633現(xiàn)在是5頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2檢測方法比較

操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進行檢測成本約1500RMB/例

準確、重復性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高3000RMB/例國內(nèi)可此項檢測單位少

成熟的技術(shù)快速同時得到許多病例結(jié)果讀片較為簡單成本80~120RMB/例免疫組織化學（IHC）

檢測HER2受體蛋白過度表達熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學雜志，2009;38(12):1-4.檢測HER2基因擴增的水平顯色原位雜交(FISH）現(xiàn)在是6頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2檢測現(xiàn)狀國際多中心研究(B-31)也有18-26%的誤差國內(nèi)陽性率報道6–50%(實際上20%左右)普遍存在假陽性(過去)假陰性(現(xiàn)在)病理醫(yī)生的”保守心理”樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要現(xiàn)在是7頁\一共有45頁\編輯于星期日HER2檢測的標準化進程首次檢測采用IHC實驗室應符合開展IHC方法檢測HER-2的質(zhì)量認證標準不符合符合IHC檢測IHC0,+IHC++IHC+++將標本送至參比實驗室HER-2（－）交界性結(jié)果HER-2（+）FISH檢測首次檢測采用FISH實驗室應符合開展FISH方法檢測HER-2的質(zhì)量認證標準不符合符合FISH檢測將標本送至參比實驗室FISH（－）交界性結(jié)果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC檢測再次FISH檢測計數(shù)更多細胞HER-2（－）交界性結(jié)果美國

ASCO——乳腺癌HER2檢測病理學指南

我國中華病理學會——2009乳腺癌HER2檢測指南（《中華病理學雜志2009年12月第38卷第12期》）乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）2009年第一版.HER-2檢測原則浸潤性乳腺癌現(xiàn)在是8頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER-2檢測和結(jié)果判定（1）1、HER-2是乳腺癌重要的預后指標和靶向HER-2藥

物的預測指標2、靶向HER2藥物治療適應癥是HER2陽性乳腺癌現(xiàn)在是9頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER-2檢測和結(jié)果判定（2）如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER-2陽性或者復發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機會建議進行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標本更提倡復發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2陽性再進行FISH檢測以明確HER-2陰性比值>2.2HER-2陽性結(jié)合免疫組化結(jié)果確HER-2陰性FISH檢測臨界值：比值<1.8現(xiàn)在是10頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療現(xiàn)在是11頁\一共有45頁\編輯于星期日12NCCTG98311年曲妥珠單抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允許的化療AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他賽100mg/m26x多西他賽和鉑類75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

2年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

超過13,000例病例，4項早期輔助治療現(xiàn)在是12頁\一共有45頁\編輯于星期日超過13,000例病例，4項研究證實

曲妥珠單抗在輔助治療具有DFS優(yōu)勢343中位隨訪時間,年DFS獲益B-31/N9831

ACPHHERA

化療曲妥珠單抗1年BCIRG006

ACTH012傾向曲妥珠單抗治療傾向非曲妥珠單抗治療HRGiannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005現(xiàn)在是13頁\一共有45頁\編輯于星期日012B-31/N9831

ACPH

3HERACTxH1年4OS獲益BCIRG006

ACTH3傾向曲妥珠單抗治療傾向非曲妥珠單抗治療HR中位隨訪時間,年Giannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005超過13,000例病例，4項研究證實曲妥珠單抗在輔助治療具有OS優(yōu)勢現(xiàn)在是14頁\一共有45頁\編輯于星期日選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后)HERA研究設計HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手術(shù)+(新)輔助化療

+

放療赫賽汀

q3wx1年觀察組Herceptinq3wx2years現(xiàn)在是15頁\一共有45頁\編輯于星期日2005年5月16日時觀察組患者情況1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無病生存

5月16日2005344例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪198例出現(xiàn)DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠單抗治療標準885例交叉接受曲妥珠單抗治療469繼續(xù)留在觀察組Giannietal2009現(xiàn)在是16頁\一共有45頁\編輯于星期日1008060402000612182430483642隨機化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020風險患者數(shù)事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠單抗觀察6.4%患者(%)Giannietal2009HERA：1年的曲妥珠單抗治療顯著延長DFS現(xiàn)在是17頁\一共有45頁\編輯于星期日1008060402000無病生存患者(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時無病生存患者隨機分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組風險患者數(shù)Giannietal2009HERA：

交叉治療的患者也可獲益，延長DFS現(xiàn)在是18頁\一共有45頁\編輯于星期日總生存期(ITT):4-年中位隨訪時間0612182430483642隨機分組后月1698

17031642

16601601

16401556

16151519

15771471

1524828

9531398

14471175

1149事件數(shù)213

1824-year(OS)87.7

89.3HR0.8595%CI0.70,1.04p值0.10871.6%1-年赫賽汀觀察組100806040200Patients(%)No.

atrisk現(xiàn)在是19頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥時機推薦AC-TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH也可以完成化療后開始H輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無病狀態(tài)的患者可以使用H

(HERA)現(xiàn)在是20頁\一共有45頁\編輯于星期日曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案AC-TH阿霉素(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時曲妥珠單抗周療2mg/kg（首劑4mg/kg）或三周一次6mg/kg（首劑8mg/kg），共1年TCH（多西紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗）方案多西紫杉醇75mg/m2，卡鉑AUC6，每21天一療程共6周期，同時曲妥珠單抗周療,化療結(jié)束后曲妥珠單抗6mg/kg，三周一次，至1年標準化療后單用曲妥珠單抗治療1年曲妥珠單抗治療方案為6mg/kg,（首劑8mg/kg）每3周方案，治療時間為1年現(xiàn)在是21頁\一共有45頁\編輯于星期日HERA2008中期分析:

曲妥珠單抗2年vs1年治療組目前無結(jié)論統(tǒng)計學假設風險系數(shù)<0.80DFS絕對值減少4.9%5-年DFS

1-年組:70%5-年DFS

2-年組:74.9%p值<0.014對于早期復發(fā)事件達到725事件數(shù)時進行終期分析(~2011)研究按計劃進行2008中期分析觀察到500例事件數(shù)2008年6月2008年10月

IDMC專家顧問委員會審核數(shù)據(jù)在圣安東年會議發(fā)表中期結(jié)果陽性數(shù)據(jù)清理不發(fā)表數(shù)據(jù)IDMC,獨立評審委員會Giannietal2009現(xiàn)在是22頁\一共有45頁\編輯于星期日FINHER：未證明短程的9周曲妥珠單抗

治療能改善預后中位隨訪RFS*

HR

p值OS

HR

p值3年

0.42

0.01

0.41

0.07Joensuu20065年

0.65

0.12

0.55

0.09Joensuu2009aJoensuu.StGallen2009現(xiàn)在是23頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥療程目前認為HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療合適的用藥周期為1年不推薦曲妥珠單抗輔助治療用9周方案2年曲妥珠單抗不一定更好現(xiàn)在是24頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌N9831數(shù)據(jù)的更新NCCTGN9831：HER2陽性的乳腺癌輔助治療試驗中在單獨化療中序貫或同時加入52周曲妥珠單抗的結(jié)果NCCTG,ECOG,CALGB,SWOGSABCS2009

3025495-2現(xiàn)在是25頁\一共有45頁\編輯于星期日

N9831A組:ACq3wx4紫杉醇qwx12B組:ACq3wx4C組:ACq3wx4紫杉醇qwx12紫杉醇qwx12+曲妥珠單抗qwx12曲妥珠單抗

qwx52曲妥珠單抗

qwx40n=3,505有適應癥時，放療和/或激素治療PerezEA

曲妥珠單抗：4mg/kg起始劑量,之后2mg/kg);A：阿霉素劑量60mg/m2; C：環(huán)磷酰胺600mg/m2;紫杉醇,80mg/m2;q3w：每3周;qw：每周

3025495-3隨機化N9831:研究設計現(xiàn)在是26頁\一共有45頁\編輯于星期日N9831

無病生存率(%)

100AC→T+H→H (138事件數(shù))90807060Logrankp=0.019089.1%85.7%AC→T→H(174事件數(shù))84.2%79.8%50949

954837830788766740705676641456418風險患者數(shù)40012345隨機化時間

3025495-13序貫組(B組)vs聯(lián)合治療組(C組)

無病生存率現(xiàn)在是27頁\一共有45頁\編輯于星期日N9831

結(jié)果:無病生存率聯(lián)合分析(N9831/B31)~中位數(shù)為3年的隨訪1事件數(shù)調(diào)整后風險比配對比較AC→TvsAC→T+H→H

619

P值<0.00001

(95%CI)

0.48(0.41-0.57)

*按淋巴結(jié)狀態(tài)和激素受體狀態(tài)分層N9831分析(N9831)中位數(shù)>5年的隨訪2Logrank調(diào)整后風險比*配對比較事件數(shù)P值(95%CI)ABBCAC→TvsAC→T→H(n=2,184)AC→T→HvsAC→T+H→H(n=1,903)*3863120.00050.0190

0.67(0.55-0.82)

0.75(0.60-0.94)*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者1Perez2PerezEAetal:JClinOncol2007;25(18S):6S;Abstr#512EAetal:SABCS2009;Abstr#701

3025495-14現(xiàn)在是28頁\一共有45頁\編輯于星期日

結(jié)果:總生存聯(lián)合分析(N9831/B31)~中位數(shù)為3年的隨訪1

未調(diào)整風險比N9831配對比較AC→TvsAC→T+H→H事件數(shù)

258P值

0.0007

(95%CI)

0.65(0.51-0.84)N9831分析(N9831)中位數(shù)>5年的隨訪2Logrank未調(diào)整風險比*配對比較事件數(shù)P值(95%CI)ABBCAC→TvsAC→T→H(n=2,184)AC→T→HvsAC→T+H→H(n=1,903)*2201680.2810.135

0.86(0.65-1.13)

0.79(0.59-1.08)1Perez2PerezEAetal:JClinOncol2007;25(18S):6S;Abstr#512EAetal:SABCS2009;Abstr#701

3025495-15*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者現(xiàn)在是29頁\一共有45頁\編輯于星期日結(jié)論AC→T同時加入52周的曲妥珠單抗顯著提高DFSAC→T后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風險下降33%5年DFS:72%vs.80%與序貫治療相比，與紫杉醇同時行曲妥珠單抗有減少任意事件的發(fā)生的明顯的趨勢，風險下降25%5年DFS:80%vs.84%N98313025495-16現(xiàn)在是30頁\一共有45頁\編輯于星期日BCIRG006DFS事件第1次/第2次/第3次

中期療效分析(時間點：2005年6月30日/2006年11月1日/2009年10月16日)?中位隨訪時間23/36/65

月?DFS事件數(shù)：322/462/656例(42%附加事件)

?乳腺癌復發(fā)?第二原發(fā)腫瘤?死亡?84/185/348

例死亡(88%附加事件)09SABCS:SlamonDOralpresentation現(xiàn)在是31頁\一共有45頁\編輯于星期日

BCIRG006當前數(shù)據(jù)：無病生存率–第3次中期分析

1 0.9

84%0.80.70.681%75%0.50.4

患者數(shù)事件數(shù)HR(95%C.I.)AC-T10732571(基準)AC-TH10741850.64(0.53-0.78)TCH10752140.75(0.63-0.90)

P<0.001 0.040122436486072時間（月）無病生存概率09SABCS:SlamonDOralpresentation現(xiàn)在是32頁\一共有45頁\編輯于星期日

BCIRG006總生存–第3次中期分析

1

92%0.90.80.791%87%0.60.50.4

患者數(shù)事件數(shù)HR(95%C.I.)ACT10731411(基準)ACTH1074940.63(0.48-0.81)TCH10751130.77(0.60-0.99)

P<0.001 0.0380122436486072時間（月）總生存概率09SABCS:SlamonDOralpresentation現(xiàn)在是33頁\一共有45頁\編輯于星期日

經(jīng)獨立的評估委員會心源性死亡和CHF結(jié)果

AC→Tn=1,050

AC→THn=1,068

TCHn=1,056心源性死亡0/0/00/0/00/0/0心臟左心室功能(CHF)3/4級3/4/717/20/214/4/4第1次分析第2次分析第3次分析P=0.0121 P<0.001

P=0.385209SABCS:SlamonDOralpresentation現(xiàn)在是34頁\一共有45頁\編輯于星期日試驗HERA

B31

N9831

BCIRG006

分組Nil

H1年ACP

ACPHACP

ACPH

ACPHACD

ACDH

DCarboH基線

LVEF,%>55

>50

>50

>50心衰

%Piccart-Gebhartetal2005;Perezetal2005;

Slamonetal2005;Tan-Chiuetal200509SABCS:SlamonDOralpresentationcum,累計發(fā)病率0

0.80.8cum

4.1cum0.3cum

2.5cum3.5cum0.67

2.0

0.4曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性NSABPB-31、N9831和HERA三項試驗中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的心臟死亡,n1

01

01

0

00

0

0現(xiàn)在是35頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

心臟安全性若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應更高(如每6-8周一次)，出現(xiàn)下列情況時，應停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF：LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16％。LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10％。4－8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15％，可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF持續(xù)下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。

臨床實踐中建議在對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估后，開始應用曲妥珠單抗，使用期間應該每3個月監(jiān)測心功能現(xiàn)在是36頁\一共有45頁\編輯于星期日HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療現(xiàn)在是37頁\一共有45頁\編輯于星期日術(shù)前新輔助治療獲得病理學完全緩解

（pCR）是生存的重要指標RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分組n死亡HR0280604020046810121416手術(shù)后時間（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手術(shù)后時間（年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36p現(xiàn)在是38頁\一共有45頁\編輯于星期日pCR,病理學完全緩解率;IBC,炎性乳腺癌;

AC,多柔比星,環(huán)磷酰胺;D多西他賽;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;

V,長春瑞濱;X,卡培他濱;FEC,5-FU,表柔比星,環(huán)磷酰胺;

CMF,環(huán)磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU新輔助治療：多種方案和療效Untchetal2005,n=230Limentanietal2007,n=31D+V+H(含IBC)Cristofanillietal2006,n=30T+L(僅IBC)Binesetal2003,n=32D+HBursteinetal2003,n=40T+H(含IBC)Kellyetal2006,n=37AC→T+H(含IBC)Harrisetal2003,n=40V+H(含IBC)Hurleyetal2002,n=48D+順鉑+H(i含IBC)Griggsetal2005,n=18D+HLybaertetal2006,n=89X+D+HGiannietal2007,n=115AT→T→CMF+HCoudertetal2005,n=33D+HBuzdaretal2007,n=64T→FEC+HPernasetal2006,n=16T→FEC+HAT→T→CMF+H(僅IBC)Baselgaetal2007,n=310102030405060708090100EC→T+H(i含IBC)pCR(%)EC+H→T(TX,T-X)+HUntchetal2008,n=452現(xiàn)在是39頁\一共有45頁\編輯于星期日曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC實驗設計BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治療隨機化分組FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH=赫賽汀Herceptin?;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊列12001年6月——2003年10月隊列22004年2月——2005年3月實驗設計修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽性Hqwx12+FECq3wx4局部治療N=22現(xiàn)在是40頁\一共有45頁\編輯于星期日MDACC新輔助治療：

加入曲妥珠單抗提高PCR26.