中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征體會

定義1RNS常見原因分析2中西醫(yī)結(jié)合治療3現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期二

難治性腎病綜合征（RNS）臨床治療棘手，若蛋白尿長期得不到有效控制或病情反復(fù)發(fā)作，易引起腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致慢性腎衰竭（CRF），是慢性腎臟?。–KD）的嚴(yán)重類型。

因此探討其更合理、有效的治療方法，盡可能達(dá)到完全緩解對于延緩腎功能的惡化具有重要的意義?，F(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期二

RNS的定義目前國內(nèi)無統(tǒng)一意見。激素抵抗部分效應(yīng)激素依賴反復(fù)發(fā)作激素不能耐受一、

RNS的定義現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期二二、RNS常見原因分析

RNS導(dǎo)致難治的原因復(fù)雜，不同患者有不同的原因，對于同一患者，在不同時間可能有不同原因。既可因患者本身疾病性質(zhì)所決定，也可因治療不規(guī)范所導(dǎo)致。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期二1.激素使用不規(guī)范激素劑量不足：激素可干擾蛋白質(zhì)、脂肪、糖的代謝，導(dǎo)致向心性肥胖（青年女性不愿意接受），以及暗瘡、多毛、消化道出血、免疫抑制易發(fā)感染等副反應(yīng)。有的患者起始量不足，沒有按標(biāo)準(zhǔn)劑量。強(qiáng)的松藥物含量不足。激素減量過快：臨床NS經(jīng)激素治療有效后，大劑量不到8-12周，F(xiàn)SGS不到3-4個月，尿蛋白提前轉(zhuǎn)陰后不到2周就開始減量。減量每2-3周減10%，也就是2-3周減1片強(qiáng)的松，有的每周減1片，直至停藥。激素減量過快是NS復(fù)發(fā)原因之一，有的反復(fù)發(fā)作，成為RNS。激素維持時間不夠：對激素治療有效的NS患者，當(dāng)激素減量至小劑量和維持劑量后，應(yīng)用維持劑量6-8個月，強(qiáng)的松總療程1.5-2年。激素維持時間不足，是導(dǎo)致NS對激素敏感的患者變成RNS的原因。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期二2.激素使用方法不當(dāng)重度浮腫者使用口服強(qiáng)的松：NS重度浮腫，胃腸道也高度水腫，此時口服強(qiáng)的松后，胃腸道吸收利用度顯著下降，達(dá)不到有效的血藥濃度，影響激素的療效。肝功能不好的患者使用口服強(qiáng)的松：強(qiáng)的松本身無治療作用，需在肝內(nèi)加氫轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后，方有生物學(xué)效應(yīng)。因此肝功能不好者口服強(qiáng)的松效果不好。藥物的相互作用：若患者合并有慢性疾病，正在使用能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性藥物如利福平、苯妥英鈉、亞胺培南、喹諾酮類可使激素代謝加快，血藥濃度降低，藥效下降。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期二3.合并感染各種感染都可導(dǎo)致NS患者對激素不敏感，或?qū)に孛舾械腘S患者，治療過程中出現(xiàn)感染而變得不敏感。糖皮質(zhì)激素(GC)是通過與胞漿內(nèi)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合形成GC-GR復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核中，與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。而感染產(chǎn)生一系列的炎癥因子，包括白介素1β（IL-1β），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，可活化核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白和核因子Kβ，NF-Kβ能抑制GC-GR復(fù)合體與GRE結(jié)合，從而使激素的生物學(xué)效應(yīng)降低，RNS常見的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，以及隱匿感染如牙髓炎、額竇炎、骨髓炎等。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期二4.合并血栓

深靜脈血栓是NS常見并發(fā)癥，尤其是膜性腎?。∕N），當(dāng)血漿白蛋白≤20g/L時，易形成腎靜脈血栓，影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低，但到達(dá)腎組織的藥物有限，而導(dǎo)致RNS。另外，有些腎小球內(nèi)微小血栓的形成，也是導(dǎo)致RNS的原因之一。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期二5.合并急性腎功能衰竭①NS血漿容量下降，再加上急性胃腸炎等脫水原因，導(dǎo)致血容量急驟下降，可出現(xiàn)腎前行急性腎衰竭（ARF）。②高度浮腫、腎間質(zhì)水腫、腎小球率過濾降低。③大量蛋白尿，導(dǎo)致腎小管堵塞，甚至NS原發(fā)病加重。④合并新月體腎炎時都可發(fā)展至ARF。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期二6.基因突變近年報道：HPHS1基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞的Nephrin蛋白異常，HPHS2基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞的Podocin蛋白異常，CD2AP基因突變導(dǎo)致CD2相關(guān)蛋白異常，ACTIN4基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞骨架蛋白α-輔助蛋白4蛋白異常，均可導(dǎo)致RNS。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期二7.嚴(yán)重的病理類型大量的臨床經(jīng)驗的循證醫(yī)學(xué)證明：嚴(yán)重系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性腎炎（MPGN），往往對激素反應(yīng)差，易成為RNS，雖然微小病變（MCD）對激素敏感，但易復(fù)發(fā)，也易導(dǎo)致RNS。二、RNS常見原因分析現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期二三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療一般治療對癥治療激素治療細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑并發(fā)癥治療中醫(yī)治療三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期二(一)一般治療：休息、高熱量、低鹽（3g/d）、適量蛋白飲食（0.8-1g/d）、適量限水。(二)對癥治療：1.利尿：袢利尿劑與保鉀利尿劑合用。（1）頑固性水腫：低分子右旋糖酐擴(kuò)容后在給與速尿20-40mg靜滴。血漿白蛋白擴(kuò)容后給予速尿120mg靜滴。（2）輸白蛋白的問題：嚴(yán)重低蛋白血癥，高度水腫又少尿（＜400ml/d).高度水腫，利尿劑無效。高度水腫，利尿后出現(xiàn)頭暈、血壓下降、心率增快等血容量不足癥狀。輸完白蛋白立即輸注速尿。嚴(yán)重心衰慎用。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期二2.減少蛋白尿大量蛋白尿→腎小球高濾過→腎小管間質(zhì)損傷→腎小球硬化。ACEI和ARB有降壓以外的腎臟保護(hù)作用。為何聯(lián)合應(yīng)用ACEI：抑制緩激肽的降解，緩激肽↑，血壓↓，尿蛋白↓—咳嗽。ARB：能阻斷絲氨酸蛋白酶途徑→AngII，對拮抗局部AngII效果好ACEI：洛汀新10mg/d。ARB：代文或安博維1-4粒/d。但腎動脈狹窄和高鉀血癥禁用。3.降脂：高脂血癥≥半年要降脂治療。膽固醇增高：他汀類（來適可、舒降之）

甘油三酯增高：貝特類（利必菲0.25mgQd）三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期二

(三)規(guī)范使用激素和給藥途徑對激素使用不規(guī)范引起的RNS患者，要調(diào)整不合理激素治療方案和給藥途徑，按照正規(guī)方案治療。起始量足：（成人1mg/Kg/d，兒童1.5-2.0mg/Kg/d）×8-12周減量緩慢：足量治療2-3周后減原藥量10%長期維持：小劑量（0.5mg/Kg/d）8-10個月，維持量（0.2mg/Kg/d）10-12個月。嚴(yán)重水腫者靜脈給藥。肝功能異常者用甲基強(qiáng)的松龍口服。盡量避免使用細(xì)胞色酶p450激動劑，如利福平等。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期二（四）細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑對激素不能耐受及使用足量激素8-12周出現(xiàn)激素抵抗、部分效應(yīng)、反復(fù)發(fā)作可根據(jù)情況加用下列細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期二環(huán)磷酰胺（CTX）CTX是國內(nèi)外最常用的細(xì)胞毒類藥物。在體內(nèi)被肝微粒細(xì)胞羥化，產(chǎn)生有烷化作用的代謝產(chǎn)物，有較強(qiáng)的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常復(fù)發(fā)性RNS。用法:①2mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日靜脈注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次?？偭?50mg/Kg/d。副作用：骨髓抑制、中毒性肝損害、性腺抑制（尤其男性）、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及出血性膀胱炎。注意：①外周血白細(xì)胞低于4000和肝功能異常緩用。②不能超過總量，1年不能使用二次。③靜脈用藥只能上午用，不能晚上用。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期二環(huán)孢素A（CsA）CsA選擇性抑制輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞，作為二線藥用于激素和細(xì)胞毒無效的RNS。用法：2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。副作用：肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生注意：①起始量不要太大，2-3mg/Kg/d起量，效果不明顯可加量，但不超過5mg/Kg/d。②6-9個月才判斷有無效果。③谷值MCD：80-120ng/ml，F(xiàn)SGS：125-175ng/ml。峰值：400-600ng/ml。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期二三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療FK506（他克莫司,普樂可復(fù)）治療RNS的機(jī)制、臨床應(yīng)用和安全性現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期二FK506：抑制T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Figure4.2.PrografworksbyBlockingtheactionofCalcineurinandpreventingdephosphorylationofNF-ATc.Ag=antigen;TCR=T-cellreceptor;PL=phospholipase;CnA/CnB=calcineurinAandB;CaM=calmodulin.NF-ATc:活化T細(xì)胞核因子的胞質(zhì)成分NF-ATn:細(xì)胞核成分他克莫司還可以:抑制IL-10的產(chǎn)生抑制TGF-β的信號傳遞產(chǎn)生擬激素效應(yīng)現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期二他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3前瞻性研究22例活檢證實的兒童RNS患者治療方案：他克莫司組：起始劑量0.10mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度5-10ng/mL激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者比例平均隨訪時間：290天現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期二他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率，并顯著改善血清白蛋白水平2.393.92平均血清白蛋白水平（g/dl）治療前治療后P=0.00005GulatiS,PrasadN,SharmaR,etal.NephrolDialTransplant.2008.23:910–3.8410.5患者比例（％）完全緩解率部分緩解率達(dá)到完全或部分緩解的時間：63.2±44天他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS

現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期二FK506治療激素和CTX抵抗的成人RNS

XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress前瞻性觀察性研究19例活檢證實的成人RNS患者治療方案：他克莫司組：起始劑量0.05mg/kg/d，目標(biāo)谷濃度5-10ng/mL治療24周達(dá)到完全緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標(biāo)谷濃度:3-6ng/mL治療24周達(dá)到部分緩解患者，繼續(xù)治療24周，目標(biāo)谷濃度:5-10ng/mL治療24周后無緩解患者，退出該項研究激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點：達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者比例現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期二他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率達(dá)到部分緩解的平均時間為：5.6±1.4

周；達(dá)到完全緩解的平均時間為：8.0±5.1周XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.

AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]82.3％64.7％他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期二他克莫司治療顯著改善血清白蛋白水平，減少蛋白尿XiayuLi,HengLi,HuijuanYe,etal.AmJKidneyDis.2009.[Articleinpress]17.542.4**平均血清白蛋白水平（g/L）基線治療后24周**與基線時比較，P<0.00142.4**治療后48周6.70.2**平均24小時尿蛋白（g/d）基線治療后24周**與基線時比較，P≤0.0010.2**治療后48周他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期二——交叉臨床試驗發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)基本沒有腎毒性P<0.05N=8例健康人血清肌酐μmol/L(mg/dL)腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)平均動脈壓(mL/min/1.73m2)100±11(1.13±0.12)105±15(1.19±0.17)97±13(1.10±0.15)98±985±1093±793±8108±1096±11P<0.05P<0.050255075100125基值環(huán)孢素普樂可復(fù)Transplantation2002;73(5):732–6.普樂可復(fù)安全性現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期二影響普樂可復(fù)血藥濃度的因素食物:高脂飲食降低生物利用度77%服藥時間:餐前一小時或餐后2-3小時胃動力:胃動力藥可使普樂可復(fù)吸收增加,濃度升高肝功能不良:影響代謝,使?jié)舛壬邫z測方法及技術(shù)誘導(dǎo)p450酶活性增高，使CNI濃度下降的藥物：利福平、苯妥英鈉、磺胺二甲嘧啶、亞胺培南、頭孢霉素、環(huán)丙沙星等抑制p450酶活性，使CIN濃度升高的藥物：CCB、氟康唑、伊曲康唑、紅霉素、激素、黃連素等現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期二

驍悉（MMF）：在體內(nèi)代謝物為霉酚酸,后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸代謝的經(jīng)典合成途徑。故抑制T、B細(xì)胞增殖及抗體形成達(dá)到治療目的。作為二線藥用于RNS伴有肝功能異常、糖尿病、股骨頭無菌性壞死不能耐用激素者和激素+CTX無效的患者。副作用較小，可出現(xiàn)帶狀皰疹，已有導(dǎo)致嚴(yán)重貧血和伴腎功能損傷者出現(xiàn)嚴(yán)重感染的報道。用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。注意：①3-6個月判斷有無效果，維持1.5-1年。②谷值1-3ng/ml。。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期二雷公藤多苷中藥免疫抑制劑。抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，改善腎小球濾過膜的通透性。用于肝腎功能正常的RNS。多與激素和免疫抑制劑合用。用法：20mg，日3次，口服。副作用：性腺抑制，肝功能損害，外周血白細(xì)胞下降，閉經(jīng)，色素沉著。注意：①肝功能異常不能用，在使用過程中檢測肝功能，轉(zhuǎn)氨酶增高者減量停藥。②未婚男性和未生育RNS患者最好不要與CTX合用，以免加重性腺抑制。③閉經(jīng)，停藥后可恢復(fù)。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期二

激素、細(xì)胞毒劑、免疫抑制劑治療RNS有很多方案，原則是增強(qiáng)療效，減少副作用。激素是否聯(lián)合使用細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑，根據(jù)腎病理、年齡、腎功能、是否有禁忌癥等不同，制定個體化治療方案。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期二

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)根據(jù)不同的病理類型，提出相應(yīng)的治療方案為：MCD：常對激素敏感。初始者可單用激素治療，復(fù)發(fā)、使用激素療效差或反復(fù)發(fā)作者加CTX。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期二

MN:①單用激素?zé)o效，須加用烷化劑（CTX），效不佳者可試用小劑量CsA、FK506，一般用藥在半年以上，也可聯(lián)合應(yīng)用激素。②早期MN療效較好，若腎功能惡化，肌酐>354μmol/l或腎活檢有嚴(yán)重間質(zhì)纖維化時不予上述治療。③激素聯(lián)合烷化劑治療，主要是有病變進(jìn)展高危因素的患者，如嚴(yán)重、持續(xù)性NS，腎功能惡化和腎小管間質(zhì)較重的可逆性病變等，應(yīng)給予治療。反之，則先觀察6個月，控制血壓和用ACEI和ARB降蛋白，病情無好轉(zhuǎn)再接受激素和CTX或免疫抑制劑治療。另外，MN易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，應(yīng)予積極治療。三．RNS中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期二FSGS：循證醫(yī)學(xué)證明激素30-50%有效，但顯效較慢，建議足量(1mg/Kg/d)應(yīng)用時間可延長至3-4個月，6個月無效才判斷激素抵抗，激素效果不佳者試用CsA或FK506。MPGN:長期足量激素治療可延緩部分患兒腎功能惡化，對于成年患者，目前沒有用激素和細(xì)胞毒藥物的有效證據(jù)。臨床研究僅發(fā)現(xiàn)口服6-12個月的阿司匹林（325mg/d）和雙嘧達(dá)莫