影響血液及造血系統(tǒng)的藥物

影響血液及造血系統(tǒng)的藥物第1頁/共52頁XXa2+VCaPF3IIIIaIIa

可溶性凝血機制血小板花生四烯酸纖溶系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)HMWKXIIXIIaHMWKXIXIaIXIXaVIIaVII外源性凝血系統(tǒng)ⅢCaPF3VIII2+Ca2+PrekallikreinPKkallikrein血液凝固Ia

難溶性XIII2+CaXIIIa第2頁/共52頁纖溶酶原(+)纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原纖溶酶原激活因子(t-pA、u-PA)纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(+)(+)(+)纖維蛋白溶解機制第3頁/共52頁

JayMclean

，

1916JohnHopkinsUniversity肝素heparin肝素與AT-III結(jié)合的五糖序列A、C、E:葡萄糖胺B:葡萄糖醛酸D:艾杜糖醛酸AT-III：抗凝血酶III（antithrombinⅢ，AT-III）一.凝血酶間接抑制藥第一節(jié)抗凝血藥粘多糖硫酸酯第4頁/共52頁[藥理作用]1.抗凝作用3.抗動脈粥樣硬化作用4.抗炎作用5.其它作用抑制血細胞和血管內(nèi)皮細胞的相互作用抑制特殊化學(xué)誘導(dǎo)劑引起的白細胞游走抑制白細胞肝素酶抑制白細胞向炎癥部位的趨化性抑制免疫反應(yīng)和非免疫反應(yīng)對淋巴細胞的激活作用抑制單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附增強AT-Ⅲ活性；激活肝素輔助因子Ⅱ（heparincofactor,HCⅡ

）；2.抗血栓形成第5頁/共52頁絲（Ⅻa,Ⅺa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅱa,Ⅶa）肝素抗凝血作用機制精AT-III賴肝素精肝素AT-III賴凝血因子絲精AT-III賴凝血因子絲精AT-III賴肝素網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)第6頁/共52頁[臨床應(yīng)用]1.血栓栓塞性疾病2.早期彌慢性血管內(nèi)凝血（DIC）3.心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查、血液透析及體外循環(huán)等體外抗凝硫酸魚精蛋白

[不良反應(yīng)]1.自發(fā)生出血2.肝素引起的血小板減少癥（Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT）

3.過敏反應(yīng)4.骨質(zhì)疏松go第7頁/共52頁I型(非免疫反應(yīng)):肝素分子上的陰電荷和血小板結(jié)合后，導(dǎo)致血小板被激活和消耗；II型(免疫反應(yīng)):肝素引起的血小板減少癥（Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT）肝素/PF4復(fù)合物

肝素

IgGPF4肝素/PF4/IgG復(fù)合物

血管內(nèi)皮表面的氨基葡萄糖分子結(jié)合

血管內(nèi)皮廣泛損傷

內(nèi)凝血系統(tǒng)

血栓肝素誘發(fā)的血小板減少及血栓癥（HITTS）

激活血小板

第8頁/共52頁[禁忌癥]對肝素過敏，有出血傾向，血友病，血小板機能不全和血小板減少，紫癜，嚴重高血壓，細菌性心內(nèi)膜炎，肝腎功能不全，潰瘍病，顱內(nèi)出血，活動性肺結(jié)核，孕婦先兆流產(chǎn)，內(nèi)臟腫瘤，外傷及手術(shù)后等。第9頁/共52頁低分子量肝素

LowMolecular-WeightHeparinLMWH制劑：替地肝素tedelparin、依諾肝素enoxaparin等[作用特點]1.抗栓作用大于抗凝作用；2.抗凝作用強于普通肝素；3.不易引起自發(fā)性出血；4.過敏反應(yīng)比肝素少,不引起骨質(zhì)疏松；5.分子量小，不易被單核-巨噬細胞吞噬，半衰期長t1/2

20hr第10頁/共52頁二.凝血酶直接抑制劑凝血酶直接抑制劑一價抑制劑（univalent）：阿加曲班（argatroban）二價抑制劑（bivalent）：水蛭素（hirudin）

雙功能凝血酶抑制劑

第11頁/共52頁直接凝血酶抑制劑作用部位阿加曲班

水蛭素

基因重組水蛭素

第12頁/共52頁在相同的抗凝水平，阿加曲班抗栓的作用更強；水蛭素有抗原性，可以產(chǎn)生抗體，主要從腎臟排泄，腎功能不全時需要減低劑量。阿加曲班無免疫原性，在肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，腎功能不全時不需要減量，但肝功能不全時應(yīng)當(dāng)加強監(jiān)測，并適當(dāng)減量；

阿加曲班安全性及安全有效范圍比水蛭素寬；直接凝血酶抑制劑還沒有中和的藥物，需監(jiān)測APTT。阿加曲班與水蛭素作用比較第13頁/共52頁重組水蛭素是目前所知的最強的凝血酶特異性抑制劑。阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白凝塊；對激活凝血酶的因子V,VIII,XII,以及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集均有抑制作用，具有強大持久的抗血栓作用。第14頁/共52頁香豆素類Coumarin（口服抗凝血藥）4-羥基香豆素雙香豆素華法林醋硝香豆素三．維生素K拮抗藥第15頁/共52頁競爭性抑制維生素K依賴的凝血因子II

,VII,IX,X前體的功能活性IIa、VIIa、IXa、XaCO2O2氫醌型VitK環(huán)氧化型VitKVitK環(huán)氧化物還原酶羧化酶II、VII、IX、X香豆素類藥X華法林Ca2+第16頁/共52頁[臨床應(yīng)用]主要用于防治血栓性疾病特點：起效慢作用維持時間長①停藥②iv維生素K1③補充凝血因子[體內(nèi)過程][不良反應(yīng)及禁忌癥]2.皮膚和軟組織壞死3.致畸4.反跳性高凝狀態(tài)5.禁忌癥同肝素1.自發(fā)性出血第17頁/共52頁[藥物相互作用]1.能干擾VitK生物轉(zhuǎn)化的因素（食物、藥物），加強香豆類抗凝血作用;2.與香豆類競爭血漿蛋白結(jié)合率的藥物，加強香豆素類抗凝血作用;3.肝藥酶抑制劑，加強香豆素類抗凝血作用;4.血小板抑制劑，加強香豆素類抗凝血作用;5.肝藥酶誘導(dǎo)劑，降低香豆素類抗凝血作用;6.口服避孕藥，降低香豆素類抗凝血作用。第18頁/共52頁第二節(jié)抗血小板藥antiplateletdrugs

抗栓藥antithromboticdrugs根據(jù)藥物作用機制可以分為：

1.血小板代謝酶抑制劑：環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林血栓素A2（TXA2)合成酶抑制劑：利多格雷前列腺素類：依前列醇磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達莫

2.血小板活化抑制劑：噻氯匹定

3.血小板膜糖蛋白受體（GPⅡb/Ⅲa受體）阻斷藥；第19頁/共52頁1.抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物血小板膜磷脂花生四烯酸AAPGG2PGH2TxA2+R血小板聚集血栓PDEsCOX1TxA2合成酶阿司匹林aspirin伐哌前列素vapiprost利多格雷

ridogrel匹可托胺

picotamide達唑氧苯

dazoxibenACATPcAMP5’-AMPPLA2(-)雙密達莫

dipyridamole（潘生丁persantin）(-)依前列醇(epoprostenol,PGI2)(+)Ⅱa水蛭素第20頁/共52頁2.阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物血管內(nèi)皮損傷損傷部分ADP血小板激活血小板聚集GpIIb/IIIa-R低親和力部位高親和力部位噻氯匹啶ticlopidine氯吡格雷clopidogrel3.血小板膜糖蛋白受體（GpIIb/IIIareceptor)阻斷藥阿昔單抗Abciximab第21頁/共52頁GpⅡb/Ⅲa－R阻斷藥作用特點的比較阿昔單抗依替巴肽替羅非班AbciximabEptifibatideTirofiban化學(xué)性質(zhì)單克隆抗體環(huán)肽模擬肽受體親和力高高中作用可逆性不可逆可逆可逆作用時間14d4～8h4～6h半衰期30min2h2.5h消除酶解腎酶解、腎劑量調(diào)節(jié)按體重體重及腎功能體重及腎功能

第22頁/共52頁纖溶酶原(+)纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原纖溶酶原激活因子(t-pA、u-PA)纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物凝血酶(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物尿激酶纖溶蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位(+)第三節(jié)纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥fibrinolyticdrugs，溶栓藥thrombolyticdrugs第23頁/共52頁理想的溶栓藥應(yīng)具備的特性：

1．能靜脈給藥；

2．在血液循環(huán)中保持時間長；

3．酶的催化活性強；

4．對血凝塊有選擇性的纖溶作用，但不會激活血漿中的纖溶系統(tǒng)。第24頁/共52頁

鏈激酶

streptokinase，SK

尿激酶

urokinase，UK第一代溶栓藥第二代溶栓藥

組織纖溶酶原激活因子

tissueplasminogenactivator，t-PA

單鏈尿激酶型纖溶酶激活因子singlechainurokinase-typeplasminogenactivator，scu-PA

茴香?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物，(又稱阿尼普酶

anistreplase)anisoylatedplasminogenstrepkinaseactitvtorcomplex，APSAC第三代溶栓藥葡激酶

staphylokinase，SAK

雷特普酶

reteplase第25頁/共52頁第四節(jié)促凝血藥Coagalants又稱止血藥1.促進凝血因子活性的藥物維生素KVitamineKK1植物性食物

K2細菌代謝產(chǎn)物

K3人工合成

K4人工合成脂溶性水溶性第26頁/共52頁[體內(nèi)過程]

K1、K2K3、K4吸收部位由空腸經(jīng)淋巴吸收小腸、大腸粘膜吸收潴留部位肝臟血液排出原型經(jīng)膽汁尿排出制劑注射制劑口服制劑第27頁/共52頁COOHCH2CH2OHCH3ROHOOCCOOCHCH2_OOOCH3CH3因子II的前體因子IIaCO2O2氫醌型VitKVitK的環(huán)氧化物-NAD+NADH[藥理作用]促凝血參與肝臟內(nèi)凝血因子II、VII、IX、X、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的合成第28頁/共52頁

[臨床應(yīng)用]1.VitK缺乏引起的出血；2.拮抗水楊酸類、香豆素類藥物導(dǎo)致的出血。[不良反應(yīng)]1.快速靜脈注射K1可產(chǎn)生面部潮紅,出汗,血壓下降,甚至虛脫；2.K3,k4常致胃腸道反應(yīng)；3.大劑量K3可致新生兒,早產(chǎn)兒溶血性貧血；4.可誘發(fā)缺乏紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的患者出現(xiàn)急性溶血性貧血。第29頁/共52頁2.凝血因子制劑(血漿制劑)血漿冷沉淀劑因子VIII濃縮劑（抗血友病球蛋白globulinantihemophilia）因子IX濃縮劑（凝血酶原復(fù)合物prothrombincomplex）醋酸去氨加壓素凝血酶第30頁/共52頁3.抗纖維蛋白溶解的藥物（抗纖溶藥antifibrinolysin）氨甲苯酸P-aminomethylbenzoicacidPAMBA（對羧基芐胺）氨甲環(huán)酸t(yī)ranexamicacidAMCHA（凝血酸）第31頁/共52頁纖溶酶原(+)纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原組織型纖溶酶原激活因子(t-pA)纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物凝血酶纖溶蛋白溶解系統(tǒng)激活因子及藥物作用部位(+)(-)氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸(-)低劑量：高劑量：第32頁/共52頁第五節(jié)抗貧血藥Agentsusedinanemia貧血:外周血中單位容積內(nèi)血紅蛋白含量(Hb)

、紅細胞計數(shù)（RBC）和（或）紅細胞比容（Hct）低于同年齡、同性別、同地區(qū)的正常人最低值。第33頁/共52頁紅細胞數(shù)(RBC)血紅蛋白(Hb)成年男性（4.0~5.5)×1012/L120~160g/L成年女性（3.5~5.0)×1012/L110~150g/L新生兒（6.0~7.0)×1012/L170~200g/L紅細胞比容（hematocrit,Hct）：是指抗凝全血經(jīng)離心沉淀后，測得下沉的紅細胞在全血中所占容積的百分比值。參考值：男性42%～49%女性37%～48%紅細胞、血紅蛋白正常值第34頁/共52頁貧血種類：

1.根據(jù)紅細胞的形態(tài)特點分類；

2.根據(jù)病因和發(fā)病機制分類

。缺鐵性貧血（小細胞性貧血）巨幼紅細胞貧血（大細胞性貧血）第35頁/共52頁缺鐵性貧血irondeficiencyanemia，IDA體內(nèi)貯存鐵耗盡irondepletion，ID缺鐵性紅細胞生成irondeficienterythropoiesis，IDE體內(nèi)缺鐵的發(fā)展過程鐵缺乏性疾病治療鐵缺乏癥措施:補充鐵的來源

血紅素鐵非血紅素鐵第36頁/共52頁[不良反應(yīng)]

1.胃腸刺激癥狀

2.便秘

3.鐵劑中毒去鐵胺1.鐵制劑第37頁/共52頁巨幼紅細胞貧血（megaloblasticanaemia）由于葉酸和（或）維生素B12缺乏導(dǎo)致DNA合成障礙所引起的一組貧血。第38頁/共52頁四氫葉酸

葉酸作用示意圖甘氨酸絲氨酸5，10甲烯四氫葉酸二氫葉酸dUMPdTMPNADPNADPH+H+5--甲基四氫葉酸維生素B12甲基維生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸絲氨酸轉(zhuǎn)羥甲基酶dTMP合成酶二氫葉酸還原酶DNA第39頁/共52頁5甲基四氫葉酸--同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5--甲基四氫葉酸四氫葉酸維生素B12甲基維生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸維生素B12作用示意圖ACH3CHCOCO2H~CoAHO2CCH2CH2CO~CoA甲基丙二酰CoA變位酶5’-脫氧腺苷B12甲基丙二酰CoA琥珀酰CoA三羧酸循環(huán)B異常脂肪酸中樞神經(jīng)系統(tǒng)第40頁/共52頁[體內(nèi)過程]

葉酸必須在體內(nèi)形成5-甲基四氫葉酸才能被吸收

VitB12必需與“內(nèi)因子”結(jié)合才能被吸收[不良反應(yīng)]

VitB12可能引起過敏反應(yīng)[臨床應(yīng)用]1.各種巨幼紅細胞性貧血2.惡性貧血3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏VitB12所致疾病4.高同型半光氨酸血癥第41頁/共52頁甘氨酸絲氨酸5，10甲烯四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸dUMPdTMPNADPNADPH+H+二氫葉酸還原酶甲氨喋呤等藥物(-)甲酰四氫葉酸鈣calciumleucovorin5--甲基四氫葉酸維生素B12甲基維生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸第42頁/共52頁第六節(jié)促白細胞增生藥紅細胞生成素(erythropoietin,EPO血小板生成素(thrombopoietin,TPO)干細胞因子(stemcellfactor,SCF)白介素1-12(interleukins1-12,IL1-12)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)粒細胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)單核細胞-巨噬細胞集落刺激因子(monocyto-macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)第43頁/共52頁紅細胞生成素erythropoietinEPO重組人體紅細胞生成素rHuEPO：將人體EPO基因插入含SV40啟動子及DHFR基因的DNA載體重組質(zhì)粒引入中國倉鼠卵巢細胞（CHO）整合入宿主染色體基因組rHuEPO高水