心血管反射與慢性心力衰竭

心血管反射與慢性心力衰竭第1頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四SympatheticNerveActivityinNormalandHeartFailurePatients第2頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四CorrelationbetweenMuscleSympatheticNerveActivityandNEinCHFPatients第3頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Cohn,J.N.etal:N.Engl.J.Med.311:819,1984SurvivalandPlasmaNorepinephrineinHeartFailurePatients第4頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四CHF的重要特征之一是交感神經(jīng)活動增強交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的程度與病人預后密切相關交感活動越強，血漿兒茶酚胺水平越高，存活期越短第5頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四三個主要心血管反射壓力感受性反射化學感受性反射心交感傳入反射負反饋正反饋相互作用Lovetriangle：complexinteractionsamongcardiacsympatheticafferent,chemo-,andbaroreflexesJ.Appl.Physiol.2007;102(1):9-10第6頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四壓力感受性反射化學感受性反射心交感傳入反射Sympatho-inhibitoryreflexSympatho-excitatoryreflexSympatho-excitatoryreflex第7頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四CHF狀態(tài)下心血管反射的異常變化壓力感受性反射↓化學感受性反射↑心交感傳入反射↑第8頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四BaroreceptorreflexAsympathoinhibitoryreflexReceptors:aorticarchandcarotidsinusDepressedinexperimentalandclinicalCHFDepressedbaroreflexleadstoanincreaseinsympatheticoutflow第9頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Depressedbaroreflexistheconsequence(notcause)ofsympatheticexcitation,becauseelevatedplasmaNEisnotinfluencedbybaroreceptordenervationinCHF.Sympatheticover-activityinCHFcontributes,atleastinpart,totheactivationofexcitatoryreflexes,ratherthanthelossofinhibitoryreflexes.AccumulatingevidencehasshownthataugmentedexcitatoryreflexesinCHFmaycontributetoactivationofsympatheticoutflow.第10頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四ChemoreflexReceptors:internalcarotidandaorticbodies,brainstemAsympathetic-excitatoryreflexPowerfulinfluencesnotonlyonbreathingbutalsoontheregulationofcardiovascularfunctions.第11頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Chemoreflexactivationresultsinincreasedsympatheticactivity,heartrate,bloodpressure,andventilation.However,thecardiovasculareffectscanbesubsequentlyattenuatedbythechemoreflexresponse-inducedhyperventilationandincreasedbaroreceptorinputasaresultofincreasedbloodpressure.AccumulatingevidencehasshownthatanenhancedsensitivityofchemoreflexinCHF,especiallyinthelateandseverestages.第12頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四心交感傳入反射

位于心室表面的交感神經(jīng)末梢受到化學刺激或機械刺激時，興奮通過心交感傳入神經(jīng)到達中樞，經(jīng)中樞整合后反射性地引起交感傳出活動增強和動脈血壓升高。Cardiacsympatheticafferentreflex(CSAR)第13頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TheCSARinducedbyepicardialapplicationofcapsaicininnormalrats第14頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四CSAR的適宜刺激和傳入神經(jīng)CSAR感受器：心室壁的交感傳入神經(jīng)末梢，尤其是左心室淺表部位機械感受器：感受心室擴張引起的機械刺激如CHF時的心室擴張化學感受器：感受多種內(nèi)源性和外源性化學物質(zhì)的刺激(緩激肽、腺苷、過氧化氫、腺苷和辣椒素等)傳入神經(jīng)：心交感神經(jīng)傳入神經(jīng)直接電刺激心交感傳入神經(jīng)亦可引起CSAR第15頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四CSARAsympathoexcitatoryreflexActivationofCSARresultsinanincreaseinsympatheticactivity,arterialpressure,heartrateandmyocardialcontraction.Sympatheticnerveafferentactivityismarkedlyincreasedinmyocardialischemia.Positive-feedbackcharacteristicsIncreasedoxygenconsumptioninCHFcontributestomyocardialischemia,which,inturn,stimulatescardiacsympatheticafferentstoincreasesympatheticoutflow.CSARisaugmentedinratsanddogswithCHF.第16頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四CSAR與CHFCSAR病理性增強是導致交感活動亢進的重要機制之一增強的CSAR在CHF發(fā)病機制中起重要作用第17頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Effectofintravenousinjectionofnitroglycerin(60μg/kg)on(expressedasa%ofmax)inshamandheartfailurerats.RSNA(%ofMax)RSNAwasenhancedinratswithCHF第18頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四↑

BK0.4μg↑

BK0.4μgShamCHF10sIntRSNA

RawRSNAMAPAP

EnhancedCSARtoepicardialapplicationofbradykinininCHFrats第19頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四EnhancedCSARevokedbyepicardialapplicationofBKorcapsaicininCHFDogsRats第20頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Dogs RatsEnhancedCSARtoCardiacSympatheticAfferentStimulationinCHF第21頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary1CHF大鼠和狗RSNA增強、CSAR增強(中樞敏感性增強)。中樞敏感性增強的機制？第22頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Sham CHFIntracerebroventricularadministrationoflosartannormalizedtheenhancedCSARinCHFrats第23頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四EnhanceCSARinducedbychronicIntracerebroventricularinfusionofAngIIindogs第24頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary2中樞AngII和AT1受體在CHF的CSAR增強機制中起重要作用AngII和AT1受體系統(tǒng)調(diào)控CSAR的中樞位點？第25頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四IncreasedAngIIBindinginthePVNindogswithCHF(radioautography)ShamCHF第26頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四AT1receptorinthePVNisupregulatedintheratswithCHF第27頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四BilateralmicroinjectionofAT1receptorantagonistlosartan(50nmol)intothePVNnormalizedtheenhancedCSARinCHFrat第28頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Bilateralmicroinjectionofangiotensinconvertingenzymeinhibitorcaptopril(10nmol)intothePVNinhibitedtheenhancedCSARinCHFrats第29頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四AngIIcausedmuchstrongerCSARinCHFratsthaninshamrats第30頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwithAT1receptorantagonistlosartanabolishedtheAngII-inducedenhancementoftheCSAR第31頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary3PVN中AngII和AT1受體系統(tǒng)活動增強是導致CHF的CSAR增強的重要機制。抑制PVN中AT1受體生成能否使CHF大鼠增強的CSAR和RSNA恢復正常？第32頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四IntracerebroventricularadministrationofAT1receptormRNAantisensenormalizedtheenhancedCSARinCHFratsBK0.04μgBK0.4μgBK0.04μgBK0.4μg第33頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四IntracerebroventricularadministrationofAT1receptormRNAantisensedecreasedRSNA,MAPandHRinCHFrats第34頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四MicroinjectionofAT1receptormRNAantisenseintothePVNinhibitedtheenhancedCSARinCHFratsBK0.04μgBK0.4μg第35頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四DecreasedAT1receptormRNAandAT1receptorproteininthePVNafterintracerebroventricularinjectionofAT1receptorAS-ODNAT1receptormRNAAT1receptorprotein第36頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary4抑制PVN中AT1受體生成使CHF大鼠增強的CSAR和RSNA恢復正常。PVN中ROS是否調(diào)控CSAR？第37頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Microinjectionofsuperoxideanionscavenger,eithertempol(20nmol)ortiron(10nmol)intothePVNinhibitedtheCSAR,andsuperoxidedismutase(SOD)inhibitordiethyldithio-carbamicacid(DETC,10nmol)enhancedtheCSAR第38頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四*Superoxideanionscavenger,eithertempolortirondecreasedtheRSNAandMAP,SODinhibitorDETCincreasedtheRSNAandMAP第39頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary5清除超氧陰離子抑制CSAR，抑制SOD加強CSAR。PVN中ROS是否介導AngII的增強CSAR效應？第40頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwithtempolortironinthePVNinhibitedtheaugmentedCSARinducedbyAngIIinthePVN.PretreatmentwithDETChadnosignificanteffectontheaugmentedCSARinducedbyAngII第41頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwithtempolortironinthePVNinhibitedtheincreasedRSNAandMAPcausedbyAngIIinthePVN.PretreatmentwithDETChadnosignificanteffect第42頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary6

清除超氧陰離子可消除AngII引起的CSAR增強效應，但抑制SOD不能使AngII引起的CSAR增強效應進一步顯著加強；心室表面應用BK或PVN注射AngII均引起ROS增多。表明PVN中ROS調(diào)控CSAR，并介導AngII引起的CSAR增強效應。PVN中調(diào)控CSAR的ROS起源？NAD(P)H氧化酶？黃嘌呤氧化酶？第43頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四MicroinjectionofNAD(P)Hoxidaseinhibitor,apocynin(0.1,1.0nmol)orphenylarsineoxide(PAO,1.0nmol),intothePVNinhibitedtheCSAR.Xanthineoxidaseinhibitorallopurinol(10.0nmol)hadnosignificanteffectonCSAR第44頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwithmicroinjectionofNAD(P)Hoxidaseinhibitor,apocyninorPAOintothePVNinhibitedtheenhancedCSARinducedbyAngII.PretreatmentwithallopurinolalsoshowedaweakinhibitoryeffectonenhancedCSAR第45頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwithapocyninorPAOdecreasedtheenhancedRSNAandincreasedMAPinducedbyAngII.PretreatmentwithallopurinolhadnosignificanteffectontheenhancedRSNAandincreasedMAP第46頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四EitherepicardialapplicationofBKormicroinjectionofAngIIintothePVNincreasedtheNAD(P)HoxidaseinthePVN.TheeffectofAngIIwasabolishedbypretreatmentwithlosartan.

第47頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary7PVN中調(diào)控CSAR的ROS生成主要與NAD(P)H氧化酶有關。PVN中H2O2是否介導CSAR？第48頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PEG-CATinhibitedtheCSAR,anddecreasedtheRSNAandMAPinadose-dependentmanner.PretreatmentwithPEG-CATinhibitedtheeffectsofmicroinjectionofAngIIintothePVNontheCSAR,RSNAandMAPinadose-dependentmanner.

第49頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PEG-CAT,PEG-SOD,PEG-SOD+PEG-CATorPEG-SOD+ATZalmostcompletelyabolishedtheCSAR.ATZaloneenhancedtheCSAR.TheeffectofATZwasreversedbypretreatmentwithPEG-SOD.第50頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四EG-CAT,PEG-SOD,andPEG-SOD+PEG-CATsignificantlyinhibitedtheRSNAanddecreasedMAP,butATZsignificantlyincreasedtheRSNAandMAP.PretreatmentwithPEG-SODfailedtoabolishtheeffectsofaminotriazoleontheRSNAandMAP第51頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四MicroinjectionofAngIIintothePVNenhancedtheCSAR.PEG-CAT,PEG-SOD,PEG-SOD+PEG-CATorPEG-SOD+ATZalmostcompletelyabolishedeffectofAngIIontheCSAR,butATZdidnotfurtheraugmenttheAngII-inducedCSARenhancement.第52頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PEG-CAT,PEG-SOD,PEG-SOD+PEG-CAT,orPEG-SOD+ATZcompletelyabolishedtheeffectofAngIIontheRSNAandMAP.ATZalonedidnotfurtherenhancetheeffectsofAngIIontheRSNAandMAP.第53頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary8PVN中內(nèi)源性H2O2介導CSAR和AngII引起的CSAR增強效應。PVN中H2O2參與交感神經(jīng)活動和動脈血壓調(diào)控。ROS是否與CHF增強的CSAR有關？第54頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Superoxideanionscavenger,eithertempolortironnormalizedtheenhancedCSARinCHFrats,butSODinhibitorDETCenhancedCSAR第55頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Superoxideanionscavenger,eithertempolortirondecreasedbutSODinhibitorDETCincreasedtheMAPandRSNAinCHFrats第56頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwitheithertempolortironinhibitedbutDETCaugmentedtheenhancedCSARinducedbyAngIIinCHFrats第57頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四PretreatmentwitheithertempolortironinhibitedbutDETCenhancedtheincreasedRSNAandMAPinducedbyAngIIinCHFrats第58頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Effectsofepicardialapplication(Epi)ofsalineandBKaswellasPVNmicroinjectionofsaline,AngII,losartanandtempolonsuperoxideanionandMDAlevelsinthePVN.第59頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Summary9CHF大鼠PVN的ROS增多與CSAR病理性增強機制有關持續(xù)清除超氧陰離子能否降低CHF大鼠增強的CSAR和交感神經(jīng)活動？能否改善心功能和降低CHF發(fā)病率？第60頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四冠狀動脈結扎誘導CHF大鼠模型。Tempol加入飲用水中，連續(xù)6周。第八周末進行進行急性實驗。第61頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TempolimprovescardiaccontractilefunctionandnormalizessympatheticactivityinCHF第62頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四EchocardiographicdatashowingthattempolimprovescardiaccontractilefunctioninCHFLVEDD=leftventricularend-diastolicdiameter;LVESD=leftventricularend-systolicdiameter;LVEDV=leftventricularend-diastolicvolume;LVESV=leftventricularend-systolicvolume;IVSd=interventricularseptalthicknessindiastole;IVSs=interventricularseptalthicknessinsystole;LVPWd=leftventricularposteriorwallthicknessindiastole;LVPWs=leftventricularposteriorwallthicknessinsystole;SI=sphericityindex;FS=fractionalshortening;EF=Ejectionfraction.第63頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TempolpreventstheenhancementoftheCSARinCHF第64頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TempolnormalizestheplasmalevelinCHF第65頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TheenhancedCSARresponseofAngIIinCHFratswasnormalizedbytempol第66頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TempoldecreasestheAT1receptorexpressioninthePVNandRVLMinCHFrats第67頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四TempolnormalizesthesuperoxideanionlevelinthePVNandRVLMinCHFrats第68頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四長期應用Tempol可降低冠狀動脈結扎大鼠的CHF發(fā)病率，改善心功能，使CSAR、交感神經(jīng)活動及其中樞控制恢復正常。Summary10PVN的SOD過表達以清除超氧陰離子能否改善CHF？第69頁，共76頁，2023年，2月20日，星期四Greenfluorescenc