細(xì)胞因子公開課課件

第七章細(xì)胞因子

Cytokine由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等）經(jīng)刺激而合成、分泌的一類小分子量蛋白、糖蛋白或多糖，可參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中發(fā)揮重要作用，還廣泛參與其他生理功能和某些病歷過程的發(fā)生、發(fā)展。一、細(xì)胞因子(cytokine，CK)第一節(jié)細(xì)胞因子概述二、細(xì)胞因子研究歷史1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名細(xì)胞因子（cytokine）近十余年,細(xì)胞因子發(fā)展迅猛,已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子形成專門學(xué)說——細(xì)胞因子學(xué)（cytokinology）；成立專門學(xué)會，國際細(xì)胞因子學(xué)會（internationalcytokinesociety）；創(chuàng)辦專門雜志，如《Cytokine》等許多國家開辦了細(xì)胞因子的研制公司CK生物學(xué)效應(yīng)：免疫細(xì)胞之間的信息交換及相互調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)局部和全身免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程;與傷口愈合、造血干細(xì)胞再生與分化密切相關(guān)。一、理化特性：多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白1.低分子量（15－30kD）2.存在形式：分泌型、跨膜型3.多為單體單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL-IL-5、IFN-α；二聚體：二聚體：IL-10、IL-12、IL-15等；三聚體：TNF。4.同源性低第二節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)

二、合成、分泌特性(1)多源性、多向性；(2)短時(shí)自限性分泌；(3)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌；三、作用特性(1)高效性：通過受體作用，親和力可達(dá)到10-12mol/L；(2)復(fù)雜性：多樣性、多效性、重疊性、拮抗性等；(3)網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)；(4)短暫性。肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4

多效性活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g

拮抗性重疊性協(xié)同性均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IFN-g阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB第三節(jié)細(xì)胞因子的種類一、按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類1.淋巴因子（lymphokine）:IL-2~6，9~14，IFN-γ，TNF-β2.單核因子（monokine）:IL-1，6，8，TNF-α3.其他細(xì)胞產(chǎn)生的CK：EPO，SCF二、按CK的傳統(tǒng)命名與功能分類白細(xì)胞介素（interleukin,IL）干擾素（interferon,IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）生長因子（growthfactor,GF）趨化因子（chemokine）1.白細(xì)胞介素(IL)：介導(dǎo)白細(xì)胞或其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子（IL-1~IL-23）。2.干擾素(IFN)：可干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，根據(jù)其來源和理化性分為α、β、γ三類。

IFN-α/β(I型IFN)主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和受病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生。

IFN-γ(II型IFN)主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生。3.腫瘤壞死因子(TNF):對腫瘤細(xì)胞具有殺傷和抑制活性的因子，分為TNF-α和TNF-β。第四節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育參與非特異性免疫應(yīng)答參與特異性免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡刺激造血細(xì)胞增埴分化促進(jìn)各種細(xì)胞的生長和分化參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育

免疫細(xì)胞的起源和分化T細(xì)胞和B細(xì)胞分化和成熟免疫細(xì)胞在外周組織中的分化

局部微環(huán)境中IFN-γ促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，IL-4促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞。參與非特異性免疫應(yīng)答主要由Mo-Mφ分泌。抗病毒作用：IFN-γ,IL-2和IL-12抑制病毒核酸復(fù)制；促進(jìn)NK細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)對染毒細(xì)胞的殺傷作用?？辜?xì)菌感染：IL-1,IL-6,TNF-α和趨化因子啟動抗菌炎癥反應(yīng)，促進(jìn)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞清除細(xì)菌感染。Th1-Th2的平衡調(diào)節(jié)免疫平衡刺激造血功能骨髓基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞SCF→造血干細(xì)胞；GM/M/G-CSF粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化成熟；EPO骨髓紅細(xì)胞前體，促進(jìn)分化為成熟紅細(xì)胞；第五節(jié)細(xì)胞因子受體CKR(Cytokinereceptor):絕大部分為跨膜受體sCKR(Solublecytokinereceptor):以可溶性形式存在于體液中的細(xì)胞因子受體。-S-S--S-S--S-S-CC

CCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白超家族受體I類細(xì)胞因子受體EPOR家族II類細(xì)胞因子受體IFNR家族TNF-R趨化因子受體家族IL-1M-CSFC-kitIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15OSMGM-CSFG-CSFLIFCNTF生長激素催乳素IFN-aIFN-bIFN-gTNF-aTNF-bCD40神經(jīng)生長因子（NGF）FASIL-8RANTESMIP-1PF4MCAFNAP-2一、細(xì)胞因子受體分類造血生長因子受體家族TNFR超家族結(jié)構(gòu)特征：a.I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二種活性形式b.同源序列:胞外區(qū)有1-6個(gè)由富含半胱氨酸的基序形成“配體結(jié)合區(qū)域”；胞內(nèi)同源序列即“死亡結(jié)構(gòu)域”c.功能形式：穩(wěn)定三聚體成員TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、

DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG趨化因子受體超家族(ChRsF)結(jié)構(gòu)特征屬于有7個(gè)穿膜區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又稱7個(gè)穿膜區(qū)受體超家族。成員a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR二、細(xì)胞因子受體公有鏈兩個(gè)或更多細(xì)胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括一特異性配體結(jié)合(低親和力受體)和一個(gè)參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、增強(qiáng)a鏈的親和力)。后者往往是這些細(xì)胞因子受體共同擁有的部分。IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細(xì)胞因子受體共用的g鏈

GM-CSF受體超家族

b鏈GM-CSFRaIL-5RIL-3R

b鏈

b鏈三、可溶性細(xì)胞因子受體(sCKR)產(chǎn)生方式：

大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等

小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物學(xué)活性：

膜受體正常代謝途徑

親和力一般降低細(xì)胞因子“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”

膜受體相應(yīng)配體“競爭抑制劑”四、細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

（自學(xué)）細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞因子結(jié)合其受體后引起復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)分子間的相互作用，最后啟動基因的轉(zhuǎn)錄，這一過程稱為細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)趨化因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第六節(jié)幾種重要的細(xì)胞因子一）IL-1(又稱淋巴細(xì)胞刺激因子)1.細(xì)胞來源：主要由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。2.存在形式：IL-1α和IL-1β。3.主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度－－免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。（2）大量產(chǎn)生－－內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。一、白細(xì)胞介素二）IL-2(曾被稱T細(xì)胞生長因子,TCGF)1.細(xì)胞來源主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。3.主要生物學(xué)功能（1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；（3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細(xì)胞?；罨疶h1細(xì)胞NK細(xì)胞IL-2促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化，與Ig合成促進(jìn)增殖、產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）活化T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞抑制細(xì)胞毒性，促進(jìn)IL-1的分泌IL-2的免疫生物學(xué)效應(yīng)三）IL-41.細(xì)胞來源主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）促Ｂ細(xì)胞增殖、分化；（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。四）IL-101.細(xì)胞來源主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達(dá)；（3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子；（4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。I型干擾素：IFN-,IFN-抗病毒作用II型干擾素:IFN-γ，免疫調(diào)節(jié)作用二、干擾素（interferon,IFN）活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞/受病毒感染的細(xì)胞IFN-Ⅱ（IFN-ω）IFN-b的立體結(jié)構(gòu)IFN-b的5組螺旋(A、B、C、D、E)折疊成五柱體樣結(jié)構(gòu)

I型干擾素（TypeIinterferon）：IFN-,IFN-病毒細(xì)胞感染IFN-,IFN-同源性30%共用一個(gè)受體抗病毒作用IFN-a的抗病毒作用病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核II型干擾素（TypeIIinterferon）IFN-γCD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生,18KDa單體分子由A、B、C、D、E和F6個(gè)a螺旋折疊成六柱體狀。在溶液中兩個(gè)單體分子的a螺旋E靠攏在一起，以共二聚體的形式存在。IFN-免疫生物學(xué)效應(yīng)活化Th1細(xì)胞NK細(xì)胞IFN-促進(jìn)：MHC-II表達(dá)，抗微生物活性，抗腫瘤活性，TNF-合成，F(xiàn)c表達(dá)巨噬細(xì)胞B細(xì)胞T細(xì)胞促進(jìn)：IL-2產(chǎn)生、IL-2R表達(dá)，增強(qiáng)IV型超敏反應(yīng)，移植物排斥反應(yīng)，細(xì)胞毒性促進(jìn)：IgG3和IgG2a的產(chǎn)生抑制：CD23表達(dá)IgE產(chǎn)生促進(jìn)：活化殺傷NK細(xì)胞TNF-a157aa活化的T細(xì)胞三、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)分為:TNF-a

TNF-b淋巴毒素(lymphotoxin-a,LT-a)TNF-b=LTa171aa活化的單核-巨噬細(xì)胞同源性約20%相同的受體相同的生物學(xué)效應(yīng)TNF-a

單體分子由兩組5個(gè)折疊袢的β片層形成。在溶液中為三聚體。TNF-a

IL-1→活化T、B淋巴細(xì)胞白細(xì)胞趨化、黏附和浸潤殺傷腫瘤細(xì)胞！TNF-a的生物學(xué)活性炎癥反應(yīng)免疫應(yīng)答刺激單核細(xì)胞分泌IL-1、6和8及趨化因子下丘腦→發(fā)熱，內(nèi)毒素休克上調(diào)MHC分子的表達(dá)

LT-β直接殺傷靶細(xì)胞

第七節(jié)細(xì)胞因子的臨床意義

一、參與感染引起的炎癥反應(yīng)

如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。二、細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞抗瘤：TNF、IFN-γ、IL-2等促瘤：如TGF-β、IL-10、IL-6等。三、介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)如IL-2、IFN-γ等。四、細(xì)胞因子與造血

五、細(xì)胞因子與免疫性疾病1.免疫缺陷

如IL-2受體γ鏈基因(X染色體)突變IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等細(xì)胞因子功能障礙。2.超敏反應(yīng)如IL-4、IFN-γ等細(xì)胞因子。3.自身免疫性疾病如IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子。六.細(xì)胞因子與疾病的診斷及治療細(xì)胞因子在疾病診斷中的作用診斷指標(biāo)T細(xì)胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性休克TNF-α（血清）↑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IL-1、IL-6及TNF-α（關(guān)節(jié)囊滑液）↑白血病、多發(fā)性硬化、AIDS、移植排斥反應(yīng)等sIL-2R（血清）↑慢性血清病、免疫復(fù)合物腎病IL-1（血清）↑細(xì)胞因子在疾病治療中的作用分類疾病細(xì)胞因子治療手段補(bǔ)充療法阻斷療法炎癥反應(yīng)皰疹性角膜炎乙型肝炎等IFN-α類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IL-10惡性腫瘤腎細(xì)胞癌黑色素瘤IL-2多種腫瘤IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥IFN-βSLE抗IL-6McAb類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IFN-γ、IL-1抑制劑和抗TNF-αMcAb分類疾病細(xì)胞因子治療手段補(bǔ)充療法阻斷療法移植排斥骨髓移植IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等移植排斥IL-10抗IL-2受體γ鏈McAb造血系統(tǒng)疾病造血功能異常CSFs腎性貧血EPO白細(xì)胞減少M(fèi)-CSF細(xì)胞因子在疾病治療中的作用

已批準(zhǔn)上市的細(xì)胞因子基因工程藥物名稱適應(yīng)癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血