抑制腫瘤血管生成

抑制腫瘤血管生成第1頁(yè)/共48頁(yè)Contents概論細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

TumorAngiogenesisVEGF&VEGFREGF&EGFR

結(jié)語(yǔ)與展望第2頁(yè)/共48頁(yè)概論第3頁(yè)/共48頁(yè)腫瘤靶向治療是指“針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段”。廣義的靶點(diǎn)則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤(rùn)，淋巴轉(zhuǎn)移，全身轉(zhuǎn)移等過(guò)程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細(xì)胞分子。第4頁(yè)/共48頁(yè)靶向治療分為三個(gè)層次:器官靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向；分子靶向是靶向治療中特異性最高的層次。分子靶向治療（moleculartargetingtherapy）是針對(duì)腫瘤細(xì)胞或其周圍組織微環(huán)境(microenvironment)特殊的分子異常所進(jìn)行的治療；它是針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)某一蛋白質(zhì)的分子、某一核酸的片段、或者某一基因產(chǎn)物進(jìn)行的治療。第5頁(yè)/共48頁(yè)分子作用靶點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì)。腫瘤靶向治療：?jiǎn)慰寺】贵w、抑制酶/蛋白活性的小分子藥物、抑制蛋白翻譯的反義RNA以及與細(xì)胞內(nèi)分子特異性作用的藥物等。第6頁(yè)/共48頁(yè)Mechanismsoftargetedtherapies第7頁(yè)/共48頁(yè)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤第8頁(yè)/共48頁(yè)第9頁(yè)/共48頁(yè)胞外信號(hào)分子(可溶性分子、細(xì)胞表面分子、組織基質(zhì)分子)靶細(xì)胞跨膜分子(狹義受體如EGFR或廣義受體如Integrin)靶細(xì)胞受體（胞內(nèi)段）化學(xué)變化（如磷酸化、二聚體形成）靶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子化學(xué)變化與激活（如磷酸化、去磷酸化、聚體形成）激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子進(jìn)入胞核進(jìn)入胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作用于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)基因表達(dá)改變第10頁(yè)/共48頁(yè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的意義第11頁(yè)/共48頁(yè)P(yáng)otentialtherapeutictargetsISIS2503ZD1839OSI774CI1033STI571C225ABX-EGFTrastuzumabFTIG3139CCI-779CI-1040PKC412BryostatinUCN-01ISIS3521BAY43-9006ISIS5132FTISqualamineVitaxinCilengitideNeovastatBMS275291COL-3SU5416SU6668ZD6474BevacizumabDC101

FTI第12頁(yè)/共48頁(yè)

ErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)第13頁(yè)/共48頁(yè)

TumorAngiogenesis第14頁(yè)/共48頁(yè)TheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularization第15頁(yè)/共48頁(yè)早在1787年，JohonHunter首次用血管生成（angiogenesis）一詞描述血管新生的過(guò)程。1971年，JudahFolkman首次提出“腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成”的假說(shuō)。當(dāng)時(shí)，多數(shù)學(xué)者持懷疑或否定態(tài)度。2004年，第一個(gè)抑制腫瘤血管的藥物Avastin在美國(guó)上市。2005年，我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素“恩度”在中國(guó)上市。目前，這一腫瘤治療新策略不僅被普遍接受，而且成為了腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)。第16頁(yè)/共48頁(yè)與化療藥物相比，腫瘤新生血管靶向藥物有以下主要特點(diǎn)：專一針對(duì)腫瘤血管，副作用較小。用藥量小，療效高。耐藥性小。血管內(nèi)皮細(xì)胞不像腫瘤細(xì)胞那樣容易突變。治療多種疾病：一種腫瘤血管藥物可以用于多種腫瘤的治療。第17頁(yè)/共48頁(yè)TumorAngiogenesis

VEGF&VEGFR第18頁(yè)/共48頁(yè)內(nèi)皮細(xì)胞能夠被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-JUN或SRC改變,具有很強(qiáng)的生血管的表現(xiàn)型,既可以通過(guò)上調(diào)血管生成前因子,也可以反過(guò)來(lái)下調(diào)抗血管生成因子。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)由腫瘤細(xì)胞釋放進(jìn)入周圍的組織內(nèi),結(jié)合到位于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的因子激活信號(hào)通路,引起新的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。第19頁(yè)/共48頁(yè)TumourProliferationActivatesVascularEndothelialCellsHost

cellsTumourCellsPDGFVEGFPDGF

ReceptorVEGFReceptorFGFReceptorFGFSignalTransductionCascadeMitotic

Spindle-Proliferation-

Invasion-

Migration-

Degradation

ofbasement membrane-

Permeability-

Capillary tubeformationCO2

,HypoxiaCOX-2,NOsrc,HER2/neu,rasP53,VHLOxidativeStress第20頁(yè)/共48頁(yè)BloodVesselTumourCellsPDGFVEGFFGFAng-1EndothelialCellPericyte第21頁(yè)/共48頁(yè)tumorAngiogenesisPromotesTumorGrowthandMetastasis第22頁(yè)/共48頁(yè)

抑制腫瘤血管生成、阻斷血管生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，成為腫瘤血管生成靶向治療的重要舉措。第23頁(yè)/共48頁(yè)第24頁(yè)/共48頁(yè)

VEGFR靶向藥物主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品名：sutent）等。第25頁(yè)/共48頁(yè)第26頁(yè)/共48頁(yè)TumorAngiogenesis

EGF&EGFR第27頁(yè)/共48頁(yè)EGFR作為腫瘤治療靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)包括：首先，EGFR在人類腫瘤中過(guò)度表達(dá)，EGFR過(guò)度表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。受體含量的增加，常與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的配體（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α）增加相關(guān)，即自分泌性受體激活。第28頁(yè)/共48頁(yè)Activatedoftheepidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinase(EGFR-TK):apivotaldriverofmalignancyMAPKMEKGenetranscriptionCellcycleprogressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATRKRKProliferation/maturationSurvival(antiapoptosis)AngiogenesisMetastasisDNAmycMyccyclinD1CyclinD1JunFosPPChemotherapy/

radiotherapyresistancepYpYpY第29頁(yè)/共48頁(yè)EGFRsignalingbiomarkersTumourcellproliferationPI3KMAPKTumourcellsurvivalAktmTORSTAT3/5Grb-2RasRafMEKATPAnti-EGFRAbsCetuximab,Panitumumab,Matuzumab,h-R3,MDX-447Anti-HER1,HER2,HER4TKIsGefitinib,Erlotinib,EKB-569,PKI-166,GW-572016,CI-1033,AEE788RASfarnesyltransferaseinhibitorsMMS214662,R115777,SCH66336RAFinhibitorsSorafenib,L-779450MEKinhibitorsCI-1040,U-0126mTORinhibitorsTemsirolimus,RAD001IIIIIIATPSOS第30頁(yè)/共48頁(yè)P(yáng)anitumumab:

ProposedMechanismofAction第31頁(yè)/共48頁(yè)第32頁(yè)/共48頁(yè)Herceptin的抗腫瘤機(jī)制①抑制Her2與Her1、Her3或Her4形成異質(zhì)二聚體,減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞;②介導(dǎo)Her2受體的內(nèi)吞降解以減少其細(xì)胞表面密度,抑制腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng);③下調(diào)細(xì)胞表面的Her2蛋白、減少VEGF的產(chǎn)生;④通過(guò)誘導(dǎo)p27和p130蛋白,大量減少S期細(xì)胞數(shù)目;⑤通過(guò)介導(dǎo)對(duì)過(guò)度表達(dá)Her2腫瘤細(xì)胞的ADCC和CDC抑制腫瘤生長(zhǎng)。第33頁(yè)/共48頁(yè)小結(jié)與展望第34頁(yè)/共48頁(yè)MonoclonalAntibodies的作用機(jī)制(1)利用抗體的靶向性將細(xì)胞毒性物質(zhì)導(dǎo)向靶部位，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。(2)依賴抗體的細(xì)胞毒作用(ADCC)。(3)依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒作用(CDC)。當(dāng)抗原-抗體形成復(fù)合物時(shí)，激活補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最后形成攻膜復(fù)合物，使細(xì)胞裂解。第35頁(yè)/共48頁(yè)(4)改變信號(hào)通路。大部分腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)生長(zhǎng)因子受體,靶向膜上EGFR抗體通過(guò)阻斷受體與配基的相互作用有效地抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。(5)免疫調(diào)變機(jī)制?？笴TLA-4抗體消除對(duì)CTLA-4的抑制作用。(6)抑制腫瘤血管形成。第36頁(yè)/共48頁(yè)NewestmAbsAreFullyHumanMatuzumabPanitumumab100%mouseCetuximabChimeric:34%mouse100%humanHumanized:10%mouseDevelopmentsinHybridomaTechnology第37頁(yè)/共48頁(yè)酪氨酸激酶抑制劑

(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)TK是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位,調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理、生化過(guò)程。超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有酪氨酸激酶活性,它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。TK的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,腫瘤新生血管的生成,腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。第38頁(yè)/共48頁(yè)TKI的抗腫瘤作用機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)。使細(xì)胞分裂阻滯在G1期。誘導(dǎo)和維持細(xì)胞凋亡。通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞的VEGF以及抑制EGFR/HER1，抗新生血管形成。第39頁(yè)/共48頁(yè)各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間羅氏諾華阿斯利康默克拜爾■ 輝瑞200020012002200320042005200620072008美羅華MabThera赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib愛(ài)必妥Erbitux特羅凱Tarceva索坦Sunitib第40頁(yè)/共48頁(yè)分子靶向治療存在的問(wèn)題分子靶向治療還有待完善第41頁(yè)/共48頁(yè)VEGFFamilyandItsReceptorsVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)Angiogenesis(RTK)Angiogenesis,lymphangiogenesis(RTK)Lymphangiogenesis(RTK)PIGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-D00000NRP-1(Neuropilin)Unclear,but

likelyinvolvedintumorgrowth(non-RTK)第42頁(yè)/