藥物化學(xué)16課件

第十六章藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)藥物化學(xué)知識目標：了解藥物變質(zhì)反應(yīng)的類型、機理、

CO2對藥物質(zhì)量的影響；了解藥物代謝反應(yīng)的催化酶系、藥物代謝的生物效應(yīng)理解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與水解、自動氧化等變質(zhì)反應(yīng)的關(guān)系；理解各種代謝反應(yīng)類型的特點掌握藥物發(fā)生水解和自動氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型，影響藥物水解、自動氧化的外界因素和相應(yīng)的預(yù)防措施；掌握藥物代謝反應(yīng)的類型學(xué)習(xí)目標能力目標：能寫出藥物發(fā)生水解和自動氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型、外界影響因素；藥物代謝反應(yīng)的類型能應(yīng)用預(yù)防變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)措施解決穩(wěn)定性較差藥物的制劑調(diào)配和貯存保管問題能解釋自動氧化、鄰助作用、代謝反應(yīng)的概念能應(yīng)用幾種常見藥物的變質(zhì)反應(yīng)設(shè)計藥物的化學(xué)穩(wěn)定性實驗；熟練從事藥物的穩(wěn)定性觀察實訓(xùn)的基本操作學(xué)習(xí)目標第一節(jié)

藥物的變質(zhì)反應(yīng)

變質(zhì)反應(yīng)的概況研究藥物的化學(xué)穩(wěn)定性即變質(zhì)反應(yīng)對于安全用藥是十分必要的。藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配以及使用過程中，由于自身結(jié)構(gòu)或外界因素的影響而發(fā)生各種變質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致療效降低或失效，甚至產(chǎn)生毒副作用，進而影響用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟性。藥物的變質(zhì)反應(yīng)有水解、自動氧化、異構(gòu)化、脫羧、脫水、聚合以及二氧化碳對藥物的影響等多種類型，其中水解和自動氧化是最常見的。探討藥物變質(zhì)反應(yīng)的規(guī)律。采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物變質(zhì)，可以保證藥物質(zhì)量和療效。藥物的水解反應(yīng)水解反應(yīng)是一類常見而重要的藥物變質(zhì)反應(yīng)，范圍很廣，包括鹽類、酯類、酰胺類及其衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解。水解反應(yīng)的類型與水解過程鹽類的水解需要注意的是，單純的鹽類水解一般不改變有機藥物的活性分子結(jié)構(gòu)。雖然不會引起藥物變質(zhì)，但是水解產(chǎn)生的沉淀或混濁會影響制劑的穩(wěn)定性和使用。有機藥物的強酸強堿鹽在水中只電離而不水解。有機弱酸強堿鹽、強酸弱堿鹽、弱酸弱堿鹽在水溶液中都會發(fā)生不同程度的水解反應(yīng)。如磺胺嘧啶鈉的水解。實例分析

請問這位護士小姐的操作對嗎？為什么？

在一衛(wèi)生院里，因患者需要注射磺胺類藥物，有位護士看其處方中配有磺胺嘧啶鈉(SD-Na)和甲氧芐a氨嘧啶（TMP）乳酸鹽兩種針劑，想起這兩個藥物合用時可增加抗菌效力，于是準備將兩支針劑同時混合于同一注射器中給患者進行推注。分析：不正確。因為SD-Na屬于強堿弱酸鹽，TMP乳酸鹽屬于弱酸弱堿鹽，兩者混合則會發(fā)生鹽的復(fù)分解反應(yīng)，分別產(chǎn)生SD和TMP的沉淀，造成針管堵塞，影響使用；甚至?xí)?dǎo)致局部毛細血管栓塞，引起紅腫、滲血、炎癥等過敏反應(yīng)。酯類的水解酯類（RCOOR′）藥物的水解最普遍。酯類藥物包括無機酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳鏈烴酸酯、雜環(huán)羧酸酯及內(nèi)酯等，均能發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的酸和羥基化合物。無機酸酯還包括亞硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。拓展提高

酯類藥物在酸、堿和親核試劑催化下均易發(fā)生不同程度的水解。①酯在酸催化下的水解為可逆過程；②酯在堿催化下的水解最后一步為不可逆過程；③酯在親核試劑催化下的水解與堿催化水解基本相似。下面僅簡要介紹酯在堿催化下的水解機理。

酯類藥物的水解機理

拓展提高

首先氫氧根離子進攻帶部分正電荷的羰基碳原子而形成負離子，負離子離去烷氧負離子，質(zhì)子轉(zhuǎn)移而形成羧酸鹽和羥基化合物。由于b階段是不可逆的，使水解速度更快，反應(yīng)也更完全、徹底。故酯類藥物在堿性條件下最不穩(wěn)定。

酯類藥物的水解機理

酰胺類及其衍生物的水解

酰胺類（RCONHR′）包括鏈酰胺、芳（雜）酰胺和內(nèi)酰胺等均能在一定條件下水解，水解機理與酯類相似，產(chǎn)物為羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼類（RCONHNH2）、酰脲類（RCONHCONHR′）也都易水解。如對乙酰氨基酚、異煙肼及巴比妥類（見第二章）的水解等。苷類、醚類的水解苷類、醚類如氨基糖苷類、苯海拉明等含有類似的結(jié)構(gòu)（R-O-R′）。其在酶或酸性條件下較易水解，一般是醚鍵受質(zhì)子進攻形成烊鹽，遇水分解為兩分子含醇羥基的化合物。鹵烴類的水解藥物結(jié)構(gòu)中含有活性較大的鹵素時亦可水解。如氯胺T、氮芥類等，因易水解，多制成粉針劑。其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解如肟類藥物、腙類藥物、脒型結(jié)構(gòu)藥物等亦易水解。肟類腙類脒類RCOX的水解難易取決于?；荚铀鶐д姾傻拇笮?，若R和X使?；荚铀鶐д姾稍龃?，則有利于親核試劑進攻，水解速率加快；反之，則水解速率減慢。因此有：（1）當(dāng)RCOX的R相同、X不同時，離去酸酸性越強，越易水解(C-X鍵斷裂，X和質(zhì)子形成HX，稱離去酸)。因為離去酸酸性大小是HOAr＞HOR′＞H2NCONHR′＞H2NNH2＞NH2，所以羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺。1.電性效應(yīng)（2）當(dāng)RCOX的R不同，X相同時，即不同羧酸與同一種化合物組成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性強者易于水解。

（3）無機酸酯比羧酸酯易水解，是因為無機酸酯極性較大，易與水分子結(jié)合的緣故。（4）環(huán)狀結(jié)構(gòu)都比相應(yīng)的鏈狀結(jié)構(gòu)較易水解，即內(nèi)酯和內(nèi)酰胺類易水解；環(huán)數(shù)越小，環(huán)張力越大，越易水解；稠環(huán)比單環(huán)易水解。因為環(huán)狀分子為剛性分子，鍵呈彎曲，?；c所連原子不在同一平面，電子離域受限制，?；荚拥碾娮釉泼芏容^低，故易水解。1.電性效應(yīng)實例分析酯類藥物比相應(yīng)的酰胺類易水解，對嗎？請根據(jù)電性效應(yīng)解釋。

分析：正確。酯比相應(yīng)的酰胺易水解，是因為：①酯鍵中氧原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比酰胺鍵中氮原子強，使得酯?；荚铀鶐д姾奢^高；②氧原子和氮原子都與碳氧雙鍵存在p-π共軛，由于氮原子的給電子共軛效應(yīng)比氧原子強，使得酰胺碳原子所帶正電荷降低。故酯類比相應(yīng)的酰胺類易水解。課堂活動討論：試比較青霉素、頭孢氨芐兩者的水解速率大小，并加以解釋。兩者的水解速率大小是青霉素>頭孢氨芐。因為兩者都含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，都可以水解。但青霉素的母核為β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán),氫化噻唑環(huán)為五元環(huán),環(huán)張力大，故更易水解。（1）在水解基團鄰位若引入體積較大的非親核性取代基時，因產(chǎn)生空間位阻作用，不利于親核試劑的進攻，而使水解減弱。如氯普魯卡因和二甲卡因比普魯卡因穩(wěn)定；利多卡因比普魯卡因穩(wěn)定；哌替啶也較穩(wěn)定，它們都不易水解（分別見第一、四章）。（2）鄰助作用加速水解。?；徑杏H核基團時，發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，可起催化作用，使水解加速，稱為鄰助作用。

2.空間效應(yīng)影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施

酸堿度

水解速度和溶液的pH有關(guān)。一般地，羧酸衍生物、鹵烴類和多肽類等藥物在強酸、堿性下易水解，而苷類、醚類和多糖類在酸性下易水解。因此，加緩沖劑將藥液調(diào)節(jié)至水解速度最小時的pH值（稱為最穩(wěn)定的pH值），是延緩水解的有效方法。選用緩沖劑時應(yīng)考慮其對藥物的穩(wěn)定性、溶解度和療效等的影響。影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施

溫度

水解因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)和貯存中應(yīng)注意控制溫度。注射劑的滅菌溫度和滅菌時間應(yīng)充分考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性。

賦形劑和溶劑的影響

硬脂酸鈣與硬脂酸鎂是片劑常用的賦形劑，與某些藥物共存時可促進該藥物的水解。藥物溶解在介電常數(shù)大的溶劑中水解速度快。藥物的自動氧化反應(yīng)很多有機藥物具有還原性，能發(fā)生氧化反應(yīng)。一般地，藥物被氧化試劑氧化時發(fā)生化學(xué)氧化反應(yīng)，其主要用于藥物的制備和分析；而藥物在貯存過程中被空氣中氧氣緩慢氧化時則發(fā)生自動氧化反應(yīng)，它是導(dǎo)致藥物變質(zhì)的主要原因之一。自動氧化的結(jié)構(gòu)類型

藥物發(fā)生自動氧化的結(jié)構(gòu)類型包括:

酚類與烯醇類芳胺類巰基類碳探雙鍵類雜環(huán)類及其他類型。酚類與烯醇類酚類（ArOH）包括一元酚和二元酚結(jié)構(gòu)的藥物均易發(fā)生自動氧化生成有色的醌類化合物。烯醇類（RCH=CH-OH）的自動氧化與酚類相似。如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎上腺素紅，進一步聚合為棕色的多聚體。課堂活動討論：列出10～15個易發(fā)生自動氧化的酚與烯醇類藥物。苯酚、水楊酸鈉、去氧腎上腺素、間羥胺、對乙酰氨基酚、對氨基水楊酸鈉、嗎啡、鎮(zhèn)痛新、四環(huán)素、雌二醇、己烯雌酚、維生素E等。芳胺類具芳伯氨基結(jié)構(gòu)（ArNH2）的藥物易自動氧化為有色的醌類、偶氮和氧化偶氮類化合物。如普魯卡因、磺胺類藥物等。巰基類含巰基的藥物（R-SH）都較易氧化為二硫化合物。如二巰丁二鈉、卡托普利等。碳碳雙鍵類具有碳碳不飽和雙鍵（）類型的藥物易被氧化為環(huán)氧化物。如維生素A。雜環(huán)類含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、咯嗪環(huán)以及吩噻嗪環(huán)等雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物都能不同程度地被氧化。反應(yīng)比較復(fù)雜，可生成開環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子上生成氧化物。

課堂活動討論：列出5～10個能發(fā)生自動氧化的雜環(huán)類藥物。諾氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、鹽酸硫胺、頭孢噻吩、核黃素、氯丙嗪、奮乃靜、異丙嗪等。其他類

醛類、仲醇類等易自動氧化為相應(yīng)的酸和酮。拓展提高

自動氧化反應(yīng)是由空氣中氧氣引發(fā)的游離基鏈式反應(yīng)。氧化的第一步常為C-H、O-H、N-H和S-H鍵的斷裂。其中①脂族的醚、醇、胺的α位C-H鍵及醛基的C-H鍵在光照和重金屬離子催化下常發(fā)生均裂，形成氫自由基和烴自由基，繼而展開游離基鏈式反應(yīng)；②而酚、硫醇及芳胺類等藥物中O-H、S-H和N-H鍵在光照、堿及重金屬離子等催化下常發(fā)生異裂，生成氫正離子和相應(yīng)含O、N、S的負離子，進而展開游離基鏈式反應(yīng)。藥物自動氧化的機理影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素

1.C-H鍵的自動氧化一般地，C-H鍵的離解能越小，越易均裂成自由基，也越易自動氧化。醛基的C-H鍵、苯環(huán)側(cè)鏈烷基C-H鍵以及醚、醇、胺、烯烴的α位C-H鍵，因受鄰近極性基團的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響，C-H鍵電子云密度減少，致使鍵合能力減弱，離解能較小，故較易均裂氧化。其中含醛基的藥物最易氧化。

2.O-H鍵的自動氧化(1)酚類易被氧化。這是由于苯環(huán)和氧原子間存在p-π共軛，使電子云偏向苯環(huán)，O-H鍵易斷裂，有利于形成苯氧負離子，故易發(fā)生異裂自動氧化。兒茶酚胺類擬腎上腺素藥都是鄰二酚結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于增加了一個供電子的羥基，即羥基數(shù)越多，越易自動氧化反應(yīng)。即苯環(huán)上若引入氨基、羥基、烷氧基及烷基等供電子基時，易發(fā)生自動氧化。如嗎啡、維生素E等。若引入羧基、硝基、磺酸基及鹵素原子等吸電子基則較難發(fā)生自動氧化。(2)烯醇與酚類相似，易發(fā)生O-H鍵的異裂自動氧化。如維生素C有連二烯醇結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于鄰二酚類藥物，易氧化變色。(3)醇的氧化不是O-H鍵的異裂或均裂，而是先發(fā)生α位C-H鍵的均裂。叔醇無α位C-H鍵，難以氧化；仲醇比伯醇易氧化。實例分析試比較下面兩個藥物哪個更易自動氧化？為什么？分析：在對氨基水楊酸分子中，既有供電子的氨基，又有吸電子的羧基，還原性不及間氨基酚，較不易自動氧化。但當(dāng)其在酸性溶液中脫羧成間氨基酚，還原性增強，特別在金屬離子存在時，易發(fā)生自動氧化。課堂活動討論：睪丸素很不穩(wěn)定，且不宜口服。若將其改造成甲基睪丸素后，不但使其代謝穩(wěn)定，而且可以口服。為什么?因為睪丸素屬于仲醇結(jié)構(gòu)，易自動氧化。如在其仲醇α位引入甲基變成甲基睪丸素，則為叔醇結(jié)構(gòu)，亦相當(dāng)于添加了位阻基團，不能發(fā)生α位C-H鍵的均裂，就難以氧化。因而甲基睪丸素代謝穩(wěn)定，且可以口服。

3.N-H鍵的自動氧化胺類的N-H鍵可異裂氧化。芳胺比脂胺更容易自動氧化。因為芳胺的N原子上p電子與苯環(huán)發(fā)生p-π共軛，致使苯環(huán)上的電子云偏高，故易被氧化。與苯酚相似，苯環(huán)上的取代基類型對芳胺的氧化有重要影響。如磺胺類藥物的芳伯氨基因?qū)ξ换酋０坊奈娮有?yīng)，還原能力明顯不如苯胺強。

4.S-H鍵的自動氧化

巰基的S-H鍵比酚類或醇類的O-H鍵更易自動氧化，是由于硫原子半徑比氧原子大，其原子核對核外電子約束力較弱，易給出電子。如半胱胺酸極易被氧化，常用做油溶性抗氧劑。影響自動氧化的外界因素

及防氧化的措施

1.氧氣

氧氣是發(fā)生自動氧化的必要條件，應(yīng)盡量避免具還原性的藥物與氧接觸?？刹扇⑺幬锩芊?；安瓿充惰性氣體，注射用水預(yù)先煮沸排氧，加適當(dāng)?shù)目寡鮿┑却胧┓乐寡趸?/p>

2.光線日光中的紫外線能催化自由基的形成，從而加速藥物的自動氧化；且光的熱輻射導(dǎo)致藥物溫度升高亦可加速氧化。采取黑紙包裹或棕色容器盛放藥品，是避光抑制氧化的有效措施。

3.酸堿度

自動氧化在堿性條件下易發(fā)生，在酸性下較穩(wěn)定。故應(yīng)將藥液調(diào)至最穩(wěn)定的pH值，是延緩氧化的有效方法。4.溫度

氧化因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)、制劑及貯存中應(yīng)注意控制溫度條件。

5.重金屬離子

微量重金屬離子如鐵、銅、鋅等可催化藥物的自動氧化。故可在藥液中添加EDTA-2Na等螯合劑來掩蔽重金屬離子，以消除或減弱其催化作用。課堂活動討論：腎上腺素、維生素B1、維生素A等藥物適宜用亞硫酸氫鈉作抗氧劑嗎？為什么？腎上腺素遇亞硫酸氫鈉易發(fā)生外消旋化而影響療效；維生素B1和維生素A在堿性條件下易氧化，故上述藥物均不宜用堿性的亞硫酸氫鈉作抗氧劑。藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)

(一)異構(gòu)化反應(yīng)一些藥物在光照、受熱及溶液pH值改變時會發(fā)生順反異構(gòu)、旋光異構(gòu)和差向異構(gòu)等異構(gòu)化反應(yīng)，導(dǎo)致藥物變質(zhì)，使療效降低，甚至產(chǎn)生副作用。

(二)脫羧、脫水反應(yīng)某些藥物受酸、堿等因素影響會發(fā)生脫羧或脫水反應(yīng)而變質(zhì)。如對氨基水楊酸鈉能發(fā)生脫羧反應(yīng)；嗎啡、紅霉素遇酸可發(fā)生脫水反應(yīng)。(三)聚合反應(yīng)聚合反應(yīng)也是引起藥物變質(zhì)的常見反應(yīng)。如葡萄糖、維生素C等易發(fā)生聚合變色；氨芐青霉素易聚合產(chǎn)生大分子，能引發(fā)機體過敏反應(yīng)。課堂活動討論：

維生素A、維生素D2、腎上腺素、利血平及四環(huán)素等藥物分別在什么條件下發(fā)生哪種異構(gòu)化反應(yīng)？對藥物活性或療效有何影響？維生素A、維生素D2在一定條件下發(fā)生順反異構(gòu)化而使活性下降；腎上腺素在遇熱或酸堿影響下會發(fā)生外消旋化而使療效降低；利血平和四環(huán)素在光照下容易發(fā)生差向異構(gòu)化而降低活性，并使毒性增加。課堂活動討論：

有人歸納出維生素C及其制劑在一定條件下發(fā)生水解、脫羧，最后氧化聚合顯黃色。你認為對不對？正確。因為維生素C分子中含有連二烯醇內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，有很強的還原性和水解性。其原料藥及其制劑在一定條件下易發(fā)生水解、脫羧等變質(zhì)反應(yīng)，最后氧化聚合顯黃色。相關(guān)鏈接某些藥物溶液吸收二氧化碳后產(chǎn)生沉淀或渾濁，從而影響藥物質(zhì)量。這是因為：二氧化碳溶于水后形成碳酸，一方面增強藥物溶液的酸性，使酸性比碳酸還弱的有機弱酸強堿鹽類析出游離弱酸（見鹽類的水解）；另一方面CO32-與含鈣、鎂等有機堿金屬鹽類反應(yīng)生成碳酸鈣、碳酸鎂沉淀。二氧化碳對有機藥物質(zhì)量的影響第二節(jié)

藥物的代謝反應(yīng)

概況藥物在體內(nèi)的代謝反應(yīng)分為Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝主要是通過氧化、還原、水解等反應(yīng)，使藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并在代謝物分子中引入或暴露出羥基、氨基、巰基、羧基等極性基團，從而增加水溶性，以利于排泄；Ⅱ相代謝主要是通過結(jié)合反應(yīng)，使Ⅰ相代謝物與活化的內(nèi)源性極性分子作用生成水溶性更大的結(jié)合物，易于排泄。但也有的藥物不經(jīng)Ⅱ相代謝，僅Ⅰ相代謝后即排出體外。整個代謝反應(yīng)通常是使藥物分子滅活并被排出體外。其中Ⅰ相代謝對藥物的生物效應(yīng)影響最大，一般是使藥物活性下降或消失，有時也會產(chǎn)生活性物質(zhì)或毒性物質(zhì)；Ⅱ相代謝主要使藥物滅活，極性、水溶性增大。以下介紹的代謝反應(yīng)主要是常見的比較典型的代謝方式，所舉實例也只能反映某個藥物單一的代謝反應(yīng)。氧化反應(yīng)

氧化反應(yīng)是藥物在體內(nèi)常見的代謝反應(yīng)，主要在體內(nèi)氧化酶系的催化下進行。氧化反應(yīng)使藥物分子上可引入或暴露出羥基等極性基團，可使藥物活性下降或喪失，但某些藥物氧化后還使活性和毒性增強。相關(guān)鏈接氧化酶系一般分為肝微粒體酶系和非微粒體酶系。前者是以肝中細胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系，對底物結(jié)構(gòu)選擇性較低，主要催化芳烴和飽和烴基的羥化、不飽和烴基的環(huán)氧化、雜原子去烴基化、N（S）-氧化、氧化脫胺、脫硫等多種氧化代謝反應(yīng)。后者存在于肝外組織，常見有醇（醛）脫氫酶、單胺氧化酶等，有結(jié)構(gòu)選擇性，能專一地進行醇、醛和胺類的氧化。體內(nèi)重要的氧化酶系芳烴的氧化

一般在苯環(huán)位阻較小的位置(常在對位或鄰位)羥基化。有立體異構(gòu)體的選擇性。中間體環(huán)氧化物有致肝壞死毒性?？蓸范ㄏN的氧化

主要氧化形成環(huán)氧化物。有致肝壞死的毒性?？R西平含氧藥物的氧化醚類主要發(fā)生O-去烴基化。代謝與立體效應(yīng)、電子效應(yīng)和取代基有關(guān)。醇類藥物氧化為醛、酮、酸。醛類氧化成酸。萘普生水合氯醛胺類藥物的氧化仲胺、叔胺發(fā)生N-去烴基化。烴基越小，越易脫去;伯胺、仲胺發(fā)生氧化脫氨反應(yīng);叔胺和含N芳雜環(huán)主要生成穩(wěn)定的N-氧化物。哌替啶腎上腺素胍乙啶還原反應(yīng)還原反應(yīng)是藥物在體內(nèi)又一重要的代謝反應(yīng)，有時使藥物產(chǎn)生毒性較大的物質(zhì)。代謝產(chǎn)物一般具有氨基、羥基、巰基等極性基團，水溶性增加，有利于排泄。硝基的還原

芳香硝基主要被還原成芳香氨基的代謝物。中間體羥胺衍生物有致癌毒性。硝西泮偶氮鍵的還原

偶氮鍵斷裂生成兩個含胺基（芳伯氨基）的代謝物。

＋柳氮磺吡啶羰基的還原含酮基藥物還原為仲醇類代謝物。代謝有立體選擇性。萘丁美酮鹵代烴的還原氯、溴、碘原子易還原脫去。而氟原子不易脫去。（注：鹵代烴也能脫鹵素氧化得羰基化合物）甲氧氟烷水解反應(yīng)

體內(nèi)最常見的水解代謝反應(yīng)是酯類和酰胺類的水解。羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯等酯類藥物主要被存在于血漿和肝中的酯酶水解為酸和羥基化合物；酰胺類藥物則被酰胺酶水解為酸和胺。水解一般使有機藥物分子破壞而失去活性，代謝物都有一定的水溶性，易于排泄。結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)又稱軛合反應(yīng)，是指活化后的葡萄糖醛酸（UDPGA）、硫酸基（PAPS）、氨基酸、谷胱甘肽(GSH)等內(nèi)源性極性分子，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，與藥物或I相代謝物分子中的羥基、氨基、羧基或巰基等極性基團作用形成結(jié)合物。結(jié)合反應(yīng)使藥物或I相代謝物在去活化、去毒的基礎(chǔ)上，大多轉(zhuǎn)化為極性更大的水溶性物質(zhì)，從而更易于排泄。與葡萄糖醛酸結(jié)合最普遍，共有O-、S-、N-、C-葡萄糖苷醛化四種結(jié)合類型，多種極性基團能發(fā)生這種結(jié)合，結(jié)合物含可解離的羧基和多個羥基，無活性、水溶性增加。與硫酸結(jié)合含羥基、氨基、羥氨基的底物能生成硫酸酯，水溶性增大，毒性降低。但醇羥基和羥氨基形成的硫酸酯不穩(wěn)定，水解生成親電基團，反而增加藥物的毒性。與氨基酸結(jié)合脂肪酸、芳基烷酸、芳香羧酸、雜環(huán)羧酸類藥物能與氨基酸（甘氨酸最常見）結(jié)合，結(jié)合物水溶性增加。有立體選擇性。與谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽含巰基、氨基，是強親核基團，與親電性代謝物如環(huán)氧化物、N-氧化物、羥胺、酰鹵等結(jié)合，有去毒滅活作用，結(jié)合物水溶性增加。結(jié)合反應(yīng)有親核取代、?；?、加成、還原等。對乙酰氨基酚毒性代謝物課堂活動討論：哪幾種代謝產(chǎn)生的代謝物或其中間體會造成機體組織壞死或致癌的毒性？谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)能進行去毒作用嗎？為什么？芳烴的氧化、烯烴的環(huán)氧化、硝基的還原以及與硫酸結(jié)合等代謝反應(yīng)會造成機體組織壞死或致癌的毒性。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)能進行去毒作用。因為谷胱甘肽含巰基、氨基，是強親核基團，與親電性代謝物如環(huán)氧化物、N-氧化物、羥胺、酰鹵等結(jié)合，有去毒滅活作用，結(jié)合物水溶性增加，易被排除體外。相關(guān)鏈接藥物代謝的本質(zhì)是機體組織對外來化合物（藥物）進行作用，去毒、去活化，并設(shè)法將其排出體外的自我保護反應(yīng)。但由于代謝的復(fù)雜性，其引起藥物的生物效應(yīng)變化多樣，綜合有以下幾種：代謝滅活：將活性的藥物代謝為無活性的物質(zhì)；代謝活化：將無活性藥物代謝為有活性的物質(zhì)；活性不變：將活性藥物代謝為仍有活性的物質(zhì)；毒性增加：將無毒或毒性小的藥物代謝為毒性物質(zhì)：導(dǎo)致藥理作用改變。藥物代謝的生物效應(yīng)總之，以上所介紹的藥物代謝反應(yīng)主要是常見的比較典型的代謝方式，所舉實例也只能反映某個藥物單一的代謝反應(yīng)。實際上絕大多數(shù)藥物的代謝都是比較復(fù)雜的，有的藥物如氯丙嗪甚至有上百種代謝方式，能分離到上百種的代謝產(chǎn)物。在此不再贅述。重點提示藥物變質(zhì)反應(yīng)中的水解和自動氧化的類型及其影響因素與防止措施藥物代謝反應(yīng)中常見類型等藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)變質(zhì)反應(yīng)代謝反應(yīng)課程小結(jié)水解反應(yīng)水解類型結(jié)構(gòu)因素外界因素預(yù)防措施防潮、控制pH和溫度等鹽類、酯類、酰胺（酰肼、酰脲）類、苷類、鹵烴類以及其他類電性效應(yīng)、鄰助作用、空間效應(yīng)水分、酸堿度、溫度、賦形劑、溶劑自動氧化氧化類型結(jié)構(gòu)因素外因因素預(yù)防措施酚（烯醇）類、芳胺類、巰基類、雙鍵類、雜環(huán)類以及其他類充惰氣、驅(qū)氧、控制pH和溫度、加螯合劑；嚴封、避光、防撞擊等氧氣、光線、酸堿度、溫度、金屬離子含C-H、O-H、N-H和S-H鍵等其他變質(zhì)反應(yīng)各種異構(gòu)化、脫羧、脫水、聚合、CO2對藥物的影響還原反應(yīng)氧化反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)芳烴、烯烴、含氧、胺類藥物等的氧化代謝含硝基、偶氮鍵、羰基、鹵代烴類藥物的還原代謝酯類、酰胺類的水解代謝與葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、谷胱甘肽的結(jié)合同步測試１．一般不引起藥物結(jié)構(gòu)破壞的水解類型是()

。A．鹽類水解B．酯類水解C．苷類水解D．鹵代烴水解２．水解速率相對較快的結(jié)構(gòu)類型是()。A．酰脲B．酯類C．酰肼D．酰胺A．鹽類水解B．酯類單項選擇題３．在酸性下易水解，在堿性下較穩(wěn)定結(jié)構(gòu)類型是()。A．酰脲B．酯類C．苷類D．酰胺４．酚類藥物苯環(huán)上引入下列哪種基團，自動氧化能力下降()。A．羥基B．氨基C．甲氧基D．羧基C．苷類D．羧基５．下列哪種類型氧化代謝的中間體有導(dǎo)致肝壞死的毒性()。A．芳環(huán)羥化 B．醇羥基氧化C．醛基的氧化

D．脫胺氧化６．在鹵代烴脫鹵素代謝中，哪種鹵素不易脫去()。A．氯B．溴C．氟D．碘A．芳環(huán)羥化C．氟７．含有雙鍵藥物的主要氧化產(chǎn)物為()。A．過氧化物B．亞砜C．砜D．環(huán)氧化物８．體內(nèi)最普遍的結(jié)合反應(yīng)是()。A．與硫酸基的結(jié)合B．與氨基酸的結(jié)合C．與葡萄糖醛酸的結(jié)合D．與谷胱甘肽的結(jié)合D．環(huán)氧化物C．與葡萄糖醛酸的結(jié)合1．影響藥物水解的外界因素主要有()。A．水分B．溶劑C．酸堿度D．賦形劑E．溫度２．下列敘述正確的有()。A．酚酯比相應(yīng)醇酯易水解B．芳酸酯比相應(yīng)脂肪酸酯易水解C．無機酸酯比有機酸酯易水解D．內(nèi)酯比相應(yīng)鏈狀酯類易水解E．稠合的β-內(nèi)酰胺環(huán)比單β-內(nèi)酰胺環(huán)易水解A．水分B．溶劑C．酸堿度D．賦形劑E．溫度A．酚酯比相應(yīng)醇酯易水解C．無機酸酯比有機酸酯易水解多項選擇題D．內(nèi)酯比相應(yīng)鏈狀酯類易水解E．稠合的β-內(nèi)酰胺環(huán)比單β-內(nèi)酰胺環(huán)易水解３．下列敘述正確的有()。A．二元酚比一元酚易自動氧化B．巰基比相應(yīng)酚、醇羥基易自動氧化C．芳胺比相應(yīng)脂肪胺易自動氧化D．醇的氧化是O-H鍵的異裂自動氧化E．所有雜環(huán)類藥物都易自動氧化４．胺類藥物可發(fā)生下列哪些代謝反應(yīng)(