質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)

123背景介紹作用機制及臨床應(yīng)用不良反應(yīng)4總結(jié)第一頁，共22頁。背景介紹質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPIs)即H+-K+-ATP酶抑制劑，其阻斷了胃酸分泌的最后步驟，抑酸作用更強、特異性更高、持續(xù)時間更長久。自1987年第一個PPIs奧美拉唑問世以來，目前廣泛應(yīng)用于臨床的PPIs還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑以及埃索美拉唑等。它們均已經(jīng)被證實能夠有效的緩解和治療酸相關(guān)疾病。第二頁，共22頁。背景介紹國內(nèi)外學(xué)者過去認為PPIs是一種安全、毒副作用小的藥物。在胃食管反流病患者中，PPIs被大劑量長期使用。隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗塞等心腦血管疾病的患病率逐年升高，越來越多的患者接受阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治療。其中，上消化道出血的高危患者也需要長期接受PPIs的治療。目前，奧美拉唑已經(jīng)成為非處方藥物，許多患者可以自行到藥房購買和使用該藥物。第三頁，共22頁。背景介紹PPIs短期服用不良反應(yīng)輕微，停藥可消失。近年來，關(guān)于長期服用PPIs所致不良發(fā)應(yīng)的報道越來越多，尤常見于65歲以上老年人。有學(xué)者報道急性冠狀動脈綜合征患者同時服用氯吡格雷和PPIs，抗血小板藥物的療效降低。這些發(fā)現(xiàn)引起了國內(nèi)外醫(yī)生對是否要合并應(yīng)用及PPIs長期應(yīng)用不良反應(yīng)的關(guān)注。高胃泌素血癥、維生素B12吸收障礙、低鎂血癥、骨質(zhì)疏松第四頁，共22頁。PPIs作用機制與臨床應(yīng)用抑制胃酸分泌通過腺苷酸環(huán)化酶的激活，作用于質(zhì)子泵H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌/可使胃泌素分泌增加，胃泌素可增加胃黏膜血流量并有胃十二直腸黏膜營養(yǎng)作用能有效愈合潰瘍。第五頁，共22頁。PPIs作用機制與臨床應(yīng)用抑制胃酸分泌胃潰瘍和十二指腸潰瘍又稱消化性潰瘍，主要是因為胃酸及胃蛋白酶過多引起黏膜損傷所致。PPIs是目前治療消化性潰瘍首選的、最常用、可靠的一類藥物。用于治療非甾體抗炎藥引發(fā)的消化性潰瘍，需長期服用非甾體抗炎藥患者配合服用PPI，對消化性潰瘍具有良好的預(yù)防效果。第六頁，共22頁。反流性食管炎是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起的病理性改變。其嚴重程度與反流物時間有關(guān)，食管長期暴露在酸性環(huán)境下，很容易引起食管黏膜充血、糜爛、缺損、潰瘍。胃酸及有害物質(zhì)反流不僅可損傷食管黏膜，還可入侵咽部、聲帶及氣管，進而引起慢性咽炎、支氣管炎、吸入性肺炎等。目前，PPIs是最好的治療方法，通過降低胃酸分泌，提高反流物pH值，進而降低對食管黏膜的損傷?？刮甘彻芊盗髦委熡兄诶夏曷灾夤苎椎闹委?。

PPIs作用機制與臨床應(yīng)用抑制胃酸分泌第七頁，共22頁。PPIs作用機制與臨床應(yīng)用對幽門螺旋桿菌的作用①直接殺菌作用，PPI可抑制細胞壁ATP酶活性而破壞細菌胞壁，從而發(fā)揮直接的抗幽門螺桿菌作用；②PPI通過提高胃內(nèi)pH而抑制幽門螺桿菌的尿素酶分泌，破壞了細菌的生長環(huán)境；③提高胃內(nèi)抗生素濃度。許多抗生素體外有很強的抗幽門螺桿菌能力，但不耐酸，在胃酸中易被降解，不能充分發(fā)揮作用。而質(zhì)子泵抑制劑能夠顯著提高胃內(nèi)pH值，為抗生素的殺菌作用提供了較好的pH環(huán)境。第八頁，共22頁。PPIs作用機制與臨床應(yīng)用對幽門螺旋桿菌的作用幽門螺旋桿菌（Hp）感染相關(guān)研究已證實，Hp是胃癌的第一致病因子，及早根治是防止癌變的最好方法。第九頁，共22頁。PPIs作用機制與臨床應(yīng)用止血作用凝血因子在pH>6時才具有正常的凝血功能，而患者胃酸分泌過多，胃內(nèi)pH遠低于6，此時凝血功能失常。如果提前機體靜脈注射大量的質(zhì)子泵抑制劑就能迅速使pH升高，進而恢復(fù)機體凝血功能。第十頁，共22頁。資料顯示，消化性潰瘍并出血患者使用質(zhì)子泵抑制劑靜脈滴注止血的有效率為100%，顯效率為91.2%。另外，質(zhì)子泵抑制劑對消化道出血的預(yù)防也極為有效，急性腦卒中很容易并發(fā)消化道出血，這也是腦卒中死亡率較高的重要因素之一。腦卒中手術(shù)前靜脈滴注質(zhì)子泵抑制劑可有效預(yù)防消化道出血，相關(guān)文獻證實奧美拉唑?qū)δX卒中手術(shù)中并發(fā)消化道出血的預(yù)防效果顯著。PPIs作用機制與臨床應(yīng)用止血作用第十一頁，共22頁。不良反應(yīng)短期應(yīng)用PPIs最常見的不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐等，發(fā)生率為1%-4%，一般無需停藥，嚴重者需對癥治療。胃腸道反應(yīng)第十二頁，共22頁。形式多種多樣，比較常見的有皮膚損傷、體溫升高、低血壓、支氣管痙攣、水腫以及嚴重的對生命造成危害的中毒性表皮壞死松懈癥和過敏性休克。皮疹、紅斑、面部潮紅、瘙癢等是服用PPI常見的皮膚癥狀，還有少數(shù)患者在服用此藥劑之后，會出現(xiàn)蕁麻疹、紫癇、皰疹等皮膚病變。

過敏反應(yīng)不良反應(yīng)短期應(yīng)用第十三頁，共22頁。部分患者在服用PPI之后會出現(xiàn)頭痛、頭暈、無力、口干、情緒激動等不良反應(yīng)，其中奧美拉唑還會造成機體失調(diào)和意識障礙。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)短期應(yīng)用第十四頁，共22頁。肝毒性長期服用PPI的患者肝功能也會受到一定的損害，在停藥幾天之后，肝功能一般情況下都可以恢復(fù)到正常水平。腎臟損害有關(guān)臨床研究表明，長期服用奧美拉唑可使患者得間質(zhì)性腎炎，其癥狀表現(xiàn)為：血肌酐升高、腰痛、夜尿頻繁或少尿、血尿、蛋白尿等。多數(shù)患者在停藥后并進行及時治療，1-2月左右可恢復(fù)腎功能，也有些醫(yī)生為了加快腎功能的恢復(fù)會采用糖皮質(zhì)激素。臟器損害不良反應(yīng)長期應(yīng)用第十五頁，共22頁。臟器損害不良反應(yīng)長期應(yīng)用心臟安全性到目前為止，國內(nèi)外PPI使用說明書中，還沒有有關(guān)PPI會引起心臟危害的說明。但是當某些PPI和氯吡格雷同時服用時，由于存在肝臟P450酶的競爭，使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降，繼而導(dǎo)致其臨床療效的降低，增加血栓不良事件發(fā)生的概率。其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米顬槊黠@，埃索美拉唑也可能產(chǎn)生類似作用。第十六頁，共22頁。眾所周知，胃酸在體內(nèi)是殺滅食物中細菌的最后一道防線，除Hp外，多數(shù)細菌無法適應(yīng)胃內(nèi)酸性環(huán)境。PPI可減少胃酸分泌，延長胃排空時間，增加細菌進入機體的機會，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長期使用的患者。常見感染包括難辨梭菌感染和小腸細菌過度生長，在肝硬化合并腹水患者，可增加自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)生風(fēng)險。應(yīng)用PPI發(fā)生感染的患者，治療除加用抗生素外，可短期使用硫糖鋁治療原發(fā)的消化系統(tǒng)疾病。感染風(fēng)險不良反應(yīng)長期應(yīng)用第十七頁，共22頁。不良反應(yīng)長期應(yīng)用有研究發(fā)現(xiàn)，PPI可減弱胃竇D細胞分泌生長抑素，促進G細胞分泌胃泌素，致高胃泌素血癥。胃泌素增高可導(dǎo)致多種組織萎縮，并刺激體外培養(yǎng)的腫瘤細胞包括結(jié)腸癌細胞的生長。而近年來一些大規(guī)模的研究并未發(fā)現(xiàn)服用PPI患者的結(jié)腸癌風(fēng)險增加。動物實驗發(fā)現(xiàn)大鼠高胃泌素血癥導(dǎo)致胃類癌的發(fā)生，高胃泌素血癥也可導(dǎo)致腸嗜絡(luò)細胞生長，促進類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生，也可能增加胃癌風(fēng)險。此外，有研究表明，部分Barrett食管患者長期服用PPI，當胃泌素水平升高到一定程度時，可能導(dǎo)致食管腺癌發(fā)生風(fēng)險增加。腫瘤風(fēng)險第十八頁，共22頁。不良反應(yīng)長期應(yīng)用腫瘤風(fēng)險雖然目前尚無直接證據(jù)表明長期服用PPI可導(dǎo)致腫瘤，但可能增加其風(fēng)險，也不容忽視。對于必須應(yīng)用PPI的患者，也不必因噎廢食，定期檢查可及時發(fā)現(xiàn)。第十九頁，共22頁。由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些營養(yǎng)物質(zhì)如維生素C、鐵、鎂、鈣等吸收減少，導(dǎo)致相應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)不足，從而增加老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折風(fēng)險，尤其對于合并胃炎的患者。長期服用PPI還會引起橫紋肌溶解反應(yīng)，如肌肉疼痛、無力、出現(xiàn)炎癥等。其他不良反應(yīng)長期應(yīng)用第二十頁，共22頁?？偨Y(jié)PPI是強力的胃酸分泌抑制劑，應(yīng)嚴格掌握其適應(yīng)癥用藥，按照說明書中適應(yīng)的劑量和療程服用。在達到預(yù)期治療目標之后，不應(yīng)長期、超量使用，提倡降階梯治療和按需治療。

老年人、合并腎功能不全的