肝豆狀核變性的臨床分型及分級演示文稿

肝豆狀核變性的臨床分型及分級演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有42頁\編輯于星期四（優(yōu)選）肝豆狀核變性的臨床分型及分級現(xiàn)在是2頁\一共有42頁\編輯于星期四概念

銅代謝障礙→腦基底節(jié)變性&肝功能損害

也稱Wilson病(WD),Wilson(1912)首先描述患病率0.5~3/10萬,我國較多見

臨床特征:

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):錐體外系癥狀、精神癥狀角膜:K-F色素環(huán)肝硬化\腎功能損害現(xiàn)在是3頁\一共有42頁\編輯于星期四病因&發(fā)病機制Cu＋＋白蛋白銅藍蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍色Cu＋＋α-2球蛋白肝細胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦Cu＋＋WD基因13q14-21突變臨床癥狀

P

型銅轉(zhuǎn)運ATP

酶現(xiàn)在是4頁\一共有42頁\編輯于星期四遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達25%~50%P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶

(WD蛋白)3個功能區(qū)金屬離子結(jié)合區(qū)

ATP酶功能區(qū)跨膜區(qū)WD基因位于

13q14-21

多種突變型基因突變位點位于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦\肝\腎&角膜銅沉積自由基損傷結(jié)構(gòu)功能改變P型銅↑病因&發(fā)病機制現(xiàn)在是5頁\一共有42頁\編輯于星期四神經(jīng)元顯著減少\脫失,軸突變性,星形膠質(zhì)細胞增生殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵病理病變累及肝\腦\腎&角膜等細胞脂肪變性\含銅顆粒增加\線粒體破壞肝細胞灶性壞死\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)棕黃色細小銅顆粒沉積肝腦角膜現(xiàn)在是6頁\一共有42頁\編輯于星期四

HLD患者體內(nèi)銅的異常沉著過程，眾說紛壇，近代經(jīng)Deiss、Sternlieb和Shikata等分別長期研究，按各年齡組患者的病理改變和臨床表現(xiàn)，提出了病程分期的概念，對HLD的各種不同類型、不同時期發(fā)生的復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，作了比較合理的解釋。故試以Deiss分期法為主，結(jié)合其他各家分期法，對比綜述如下病理現(xiàn)在是7頁\一共有42頁\編輯于星期四I期(肝銅蓄積期)：主要是游離銅在肝臟內(nèi)逐漸緩慢地蓄積，彌散地分布于肝細胞漿內(nèi)，而進入溶酶體內(nèi)則較少。肝組織出現(xiàn)脂肪浸潤和單小葉纖維增生，并可能產(chǎn)生無癥狀性或隱襲性肝硬變。II期(肝銅飽和釋放期)：此期大多發(fā)生于5～10歲以上，游離銅在細胞漿內(nèi)自輕度逐漸增至中等度的蓄積，并從細胞漿漸進入胞漿的溶酶體內(nèi)，引起肝細胞彌散性壞死和顯著的肝纖維組織增生。臨床上可能出現(xiàn)代償性肝硬變表現(xiàn)，也可能發(fā)生活動性壞死后肝硬變的征候。

現(xiàn)在是8頁\一共有42頁\編輯于星期四III期(腦癥狀潛伏期)銅在肝臟外各組織尤其是腦內(nèi)和角膜彈力層逐漸、緩慢地蓄積，臨床呈現(xiàn)角膜色素環(huán)，但一般并不出現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神癥狀。IV期(腦癥狀期)腦內(nèi)銅沉積顯著，臨床出現(xiàn)緩慢進行的、以錐體外系統(tǒng)為主的各種腦癥狀。角膜色素環(huán)陽性，血清CP顯著降低，尿銅排泄顯著增加及膽汁銅排泄顯著減少。V期（終末期）通過確切的、系統(tǒng)的強力驅(qū)銅治療，臨床癥狀緩解或顯著緩解，稱治療后銅相對平衡期：或因治療不當，肝、腦等重要臟器嚴重損害，進入終末期。

現(xiàn)在是9頁\一共有42頁\編輯于星期四

WD由于銅沉積引起的病變在體內(nèi)各臟器分布極為廣泛，但無論是起病急緩、各臟器受侵的先后順序和損害程度，不僅在不同的種族、家族其表現(xiàn)不一致，而且在同一家族的同胞之間也可截然不同。為便于臨床診斷和鑒別診斷，有必要對不同臨床表現(xiàn)的患者進行歸納、分型。楊任民教授(1983)通過對200例患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、實驗室及特殊檢查資料的系統(tǒng)研究，并結(jié)合國內(nèi)外文獻資料，對本病提出新的分型方法；1993年，對494例WD進行了歸納、分型，是迄今為止最為全面系統(tǒng)的分型方法。

分型現(xiàn)在是10頁\一共有42頁\編輯于星期四1.潛伏型：占2.02％。又稱無癥狀型、癥狀前期型。一般為先證者的一級親屬，在進行銅代謝篩選檢查時發(fā)現(xiàn)。2.腦型：占85.33％。以錐體外系癥狀起病，或病程中以錐體外系癥狀為主要臨床表現(xiàn)者。2.1典型肝豆狀核變性型：占29.34％。又稱wilson型。發(fā)病年齡較輕，大多于7～15歲起病。臨床以明顯的肌僵直及較輕的震顫，并伴有較明顯的肝臟損害為特征。本型患兒常有幼年一過性黃疸史，由于錐體外系征突出而肝癥狀易被忽略。晚期往往發(fā)生黃疽、中-高度腹水和嚴重肝功能損害。

分型現(xiàn)在是11頁\一共有42頁\編輯于星期四2.2假性硬化型：占36.16％本型是由Westphal(1883)與Strümpell(1896)首先描述。故又稱Westphal-Strümpell假性便化型，本型起病年齡較遲，大多數(shù)患者于20～35歲始出現(xiàn)癥狀，通常以震顫為主征，幅度較大。以四肢為最多見，并可侵犯頭、下頜及軀干，震顫多為姿位性震顫，也可為并有意向性或靜止性的混合性震顫?？砂橛袠?gòu)音障礙，而肌僵直相對較輕。肝癥狀也較輕，一般至末期才出現(xiàn)較為明顯的肝臟損害癥狀。

現(xiàn)在是12頁\一共有42頁\編輯于星期四2.3扭轉(zhuǎn)痙攣型：占14.26％。HaIl曾建議將少兒期發(fā)病、病程發(fā)展迅速、較短期內(nèi)呈現(xiàn)典型扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)為特征的患者，稱作扭轉(zhuǎn)痙攣型。Thomella、Hall等曾認為本型接近于假性硬化型。但事實上扭轉(zhuǎn)痙攣型的表現(xiàn)以肌僵直為主征，早期臨床表現(xiàn)與典型肝豆狀核變性型相似，但病程進展迅速且早期出現(xiàn)四肢攣縮畸形、語言障礙。

現(xiàn)在是13頁\一共有42頁\編輯于星期四2.4舞蹈-手足徐動型：占5.37％。是指以舞蹈或舞蹈-手足徐動樣運動為初發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)，而早期無顯著肝癥狀和震顫、肌僵直等其他錐體外系征的本病患者。本型多于兒童期起病，出現(xiàn)原本熟練的日常生活動作變得笨拙，并往往還出現(xiàn)擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴似扮鬼臉樣面部不自主運動；或／及四肢多部位扭轉(zhuǎn)、舞動等異常運動，睡眠后消失，酷似舞蹈病的表現(xiàn)。肌張力常減低，但亦可有輕度肌僵直?？蓡为毐憩F(xiàn)舞蹈樣動作，也可雜以手足徐動樣不自主運動。

現(xiàn)在是14頁\一共有42頁\編輯于星期四2.5精神障礙型：占2.07％。精神障礙型HLD是指以嚴重精神病樣的精神癥狀起病或為主征，而神經(jīng)癥狀和肝癥狀缺如或不明顯的HLD患者。主要表現(xiàn)為狂躁或抑郁、有豐富幻覺或／及妄想、發(fā)生拒食、毀物、自傷、傷人等。2.6其他不自主運動型：據(jù)文獻記載個別HLD患者、初發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)為肌陣攣或投擲運動等不自主運動。本組以肌陣攣發(fā)作為主征者僅1例(0.21％)、投擲運動l例（0.21％）。一般均將后者歸屬于舞蹈-手足徐動型。

現(xiàn)在是15頁\一共有42頁\編輯于星期四3肝型或內(nèi)臟型：3.1腹型肝豆狀核變性：占2.27％。本型以肝癥狀發(fā)病，癥狀急劇進行性加重，常在神經(jīng)癥狀未出現(xiàn)前，于起病后2～4w內(nèi)死于肝功能衰竭，臨床難以與重癥病毒性肝炎相區(qū)別，同胞中無本病患者時，常誤診為暴發(fā)性肝炎而難獲確診。3.2肝型：占7.26％。隱襲起病，表現(xiàn)為食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進等肝臟損害癥狀，患者可較長時間僅有肝癥狀而無神經(jīng)癥狀，但病程進展緩慢，有別于腹型，故稱作肝型3.3腎型：占1.9％。以下肢浮腫、尿蛋白增多為首發(fā)癥狀而無神經(jīng)癥狀及肝癥狀，屬內(nèi)臟型范疇。現(xiàn)在是16頁\一共有42頁\編輯于星期四4.腦-內(nèi)臟型但須注意以神經(jīng)癥狀發(fā)病，晚期出現(xiàn)肝性腦病臨床表現(xiàn)者仍應(yīng)歸屬于肝豆狀核變性型，而不用腦-內(nèi)臟型。

*肝-腦型：占6.61％。多數(shù)患者在隱襲起病的食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進等肝臟損害癥狀進行加重過程中，漸漸出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，甚至出現(xiàn)肝性腦病，稱作肝-腦型。

*腎-腦型：腦型HLD患者病程中出現(xiàn)腎臟損害癥狀，如蛋白尿或／及腎功能障礙者稱作此型。

*肝-腎-腦型：占2.21％。肝-腦型患者同時有腎癥狀等，可稱作肝-腎-腦型，這兩型都屬腦-內(nèi)臟型范疇。

*肝-心-腦型：占1.43％。肝-腦型或腦型HLD患者，病程中同時合并心臟肥大、陣發(fā)性心動過速、Ⅱ°房室傳導(dǎo)阻滯等明顯心臟損害征候者稱此型或心-腦型，亦屬腦-內(nèi)臟型。

現(xiàn)在是17頁\一共有42頁\編輯于星期四5.脊髓型：HLD引起的脊髓型多見于10～20歲發(fā)病，臨床以進行性兩下肢對稱性痙攣性截癱為特征，少數(shù)呈四肢癱；淺感覺一般正常，少數(shù)并發(fā)末梢神經(jīng)病變，則呈現(xiàn)四肢末端套樣淺感覺減退及遠端肌萎縮，偶見震動覺、位置覺等深感覺減退。

肝性腦脊髓病型：脊髓型HLD，多數(shù)伴發(fā)不同程度慢性肝-腦綜合征，亦可稱為肝性腦-脊髓型。本型1949年才被發(fā)現(xiàn)，文獻報道極少。6.骨-肌型：占2.07％。本組骨-肌型患者特點為：①發(fā)病年齡5～20歲，平均11.18歲；②病程進展緩慢，入院時平均病程4.81年；③早期較少并有神經(jīng)癥狀和肝癥狀，以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現(xiàn)為主征，隨病程進展可出現(xiàn)錐體外系癥狀。

現(xiàn)在是18頁\一共有42頁\編輯于星期四分級療效評定標準：肝豆狀變性療效標準（據(jù)GoldesteinES）.(ScienficapproachestoClinicalNeurology,Philadelphia,Lead&Febiger,1977:1033～1050)現(xiàn)在是19頁\一共有42頁\編輯于星期四0級：治療后癥狀體征消失，肝功能和腦電圖正常，能正常生活和工作。Ⅰ級：言語清楚或稍緩慢，步態(tài)正?；蛏郧贩€(wěn)，上肢輕微震顫，肌張力輕度鉛管樣增高；或（及）輕度肝、脾腫大，肝功能正常范圍。能自理日常生活及從事輕工作。Ⅱ級：言語緩慢，口齒稍欠清晰；四肢輕度攣縮，有較明顯震顫或舞蹈樣不自主運動；中～輕度肌僵直或肌張力減低，動作笨拙，吃飯、端水易灑落?；颍埃└巍⑵⑤p～中度腫大，肝功能正常或輕度損害。能在別人協(xié)助下料理部分日常生活。現(xiàn)在是20頁\一共有42頁\編輯于星期四Ⅲ級：發(fā)音偏低，語調(diào)平，無抑揚，但能準確表達內(nèi)容；吞咽稍慢，能喂飼半流汁或軟食；四肢中度攣縮畸形，肌力Ⅳ_°～Ⅴ°。能扶持下站立及短距離行走，能獨坐或半臥；四肢肌僵直顯著或高度震顫?；颍埃┲卸纫陨细纹⒛[大、輕～中度腹水，中度肝功能損害。能在輪椅上生活，日常生活大部分或全部需人協(xié)助。Ⅳ級：發(fā)音低微，預(yù)言含糊不清，僅能講幾個單詞或不連貫短句，家屬可理解其部分內(nèi)容；吞咽緩慢，能喂飼流汁或半流汁飲食，有時反嗆；四肢重度攣縮畸形，肌力Ⅰ°～Ⅲ°。嚴重肌僵直或震顫，呈扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)?；颍埃┲卸然蚋叨绕⒛[大、腹水，嚴重肝功能損害。臥床不起，一切日常生活包括翻身在內(nèi)全部需人協(xié)助。Ⅴ級：植物人狀態(tài)或肝昏迷。不能言語，四肢重度攣縮畸形，無主動動作；或高度腹水，嚴重肝功能損害?，F(xiàn)在是21頁\一共有42頁\編輯于星期四療效評價臨床痊愈：經(jīng)治療后達0級者。顯效：治療后達Ⅰ級，或改善達Ⅱ級以上者。有效：治療后達Ⅱ級，或改善達Ⅰ～Ⅱ級者。無效及惡化：治療后改善不足Ⅰ及，或加重者?，F(xiàn)在是22頁\一共有42頁\編輯于星期四各種普適性量表在肝豆狀核變性患者中療效評價的應(yīng)用

國外：2007年，波蘭、德國、英國、法國等國家的學(xué)者，提出了對本病的神經(jīng)系統(tǒng)評分（UnifiedWilson’sDiseaseRatingScale–aproposalfortheneurologicalscoringofWilson’sdiseasepatients）。此后又對該量表進行了部分的完善，增加了對肝臟及精神癥狀的評價內(nèi)容?，F(xiàn)在是23頁\一共有42頁\編輯于星期四2009年4月，印度學(xué)者對本病提出了一種新的全面評定量表，該項量表分為兩個部分，第一部分為肝臟、認知和行為、運動和骨骼肌肉方面全面的評價，第二部分為對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀行為異常較細致的評估，并通過對30例WD患者進行檢測，分析了該量表的可信度。國內(nèi)尚無此方面的報道，如何建立一種更為全面的WD患者療效評價的適合中國人的量表？現(xiàn)在是24頁\一共有42頁\編輯于星期四評價內(nèi)容1.患者主觀癥狀改善——通過各種量表檢查2.客觀指標與體征改善——臨床檢驗指標與體檢結(jié)果?，F(xiàn)在是25頁\一共有42頁\編輯于星期四主觀評價——生存質(zhì)量生存質(zhì)量量表是進行生存質(zhì)量研究的主要工具和手段。目前報道的生存質(zhì)量量表就有數(shù)百種之多，其適用的對象、范圍和特點各異。生存質(zhì)量量表根據(jù)測試的目的不同，生存質(zhì)量測試量表通常分為普通量表和特異性量表兩類。疾病特異性量表(diseasespecificinstrument)用來評估某一種疾病或某幾種疾病患者的生存質(zhì)量；普通量表(genericinstrument)則適用于評估某一類疾病。現(xiàn)在是26頁\一共有42頁\編輯于星期四生存質(zhì)量量表是進行生存質(zhì)量研究的主要工具和手段。目前報道的生存質(zhì)量量表就有數(shù)百種之多，其適用的對象、范圍和特點各異。生存質(zhì)量量表是評價患者生存質(zhì)量的工具，根據(jù)測試的目的不同，生存質(zhì)量測試量表通常分為普通量表和特異性量表兩類。疾病特異性量表(diseasespecificinstrument)用來評估某一種疾病或某幾種疾病患者的生存質(zhì)量；普通量表(genericinstrument)則適用于評估某一類疾病。現(xiàn)在是27頁\一共有42頁\編輯于星期四由于國內(nèi)對生存質(zhì)量的研究起步較晚，目前對此方面的研究對引進國外的生存質(zhì)量量表。在引入量表時應(yīng)注意以下幾個方面：1.：生存質(zhì)量量表是一個和特定的文化背景、價值觀緊密聯(lián)系的患者自我感覺的測量工具，所以在國外量表引進時翻譯必須保證新量表與原量表的概念、語義上的等價，同時考慮文化適應(yīng)。翻譯改造的過程和結(jié)果應(yīng)該寫成報告，量表的翻譯改造是否得到原作者的同意。2.量表條目翻譯的等價性，即條目翻譯成中文后含義應(yīng)與原文吻合，并能用準確的語言將其回譯，以保證表達通順而又不失原意?，F(xiàn)在是28頁\一共有42頁\編輯于星期四3.量表的調(diào)查方式、測試范圍和研究對象的選擇等應(yīng)與原表一致。國外的量表在國內(nèi)應(yīng)用時應(yīng)經(jīng)過信度、效度、反應(yīng)度等多方面的心理測量學(xué)檢驗后方能使用。在報告中還應(yīng)闡明所測定事物的定義、測量的對象、量表的模式和問題條目的格式及記分方法。4.單純譯出量表的內(nèi)容、項目或者記分單是不夠的，還要有準確翻譯量表的應(yīng)用指南、工作手冊和基本文獻等全套內(nèi)容?，F(xiàn)在是29頁\一共有42頁\編輯于星期四對選擇的量表必須有心理測量學(xué)考核，即考察所選量表的可行性、信度、效度與反應(yīng)度是否達到可接受的水平。1.可行性，即量表的適用性，指測定者按要求完成量表的程度。常用接受率(>85％)、完成率(>85％)、完成時間、患者對量表的理解程度和滿意程度等來評價量表指標應(yīng)盡量減少，以保證患者有較高的依從性，如果依從性太低，則結(jié)果容易存在偏倚。量表一般設(shè)置在30個條目左右，測試平均時間控制在15—20min內(nèi)，則比較合適。多余的量表和問題條目不僅會使依從性下降，而且將帶來多重比較和數(shù)據(jù)缺失的問題。在收集的量表中，若條目缺失比例占10％以上時，則將該份量表作為無效量表處理；若研究對象中無效量表所占的比例超過25％，則表明整個數(shù)據(jù)資料的質(zhì)量較差。量表的考核現(xiàn)在是30頁\一共有42頁\編輯于星期四2.信度是指測定過程中的隨機誤差量，是被測定者在完成量表操作中的隨機誤差，為生存質(zhì)量量表所測試結(jié)果的可靠程度或可重復(fù)的程度。信度檢驗主要包括：①重測信度：對于相同對象用同一生存質(zhì)量調(diào)查表采用調(diào)查．再調(diào)查的方法，其中間隔適當?shù)奶鞌?shù)，然后分別就兩次的結(jié)果進行一致性分析。在臨床研究中，信度應(yīng)在0．70以上。②分半信度：測試各條目間內(nèi)在的一致性程度。③克朗巴赫系數(shù)a表示量表內(nèi)在一致性系數(shù)應(yīng)>0．8，表明條目間內(nèi)在的一致性較好。現(xiàn)在是31頁\一共有42頁\編輯于星期四

3.效度是量表所測試的結(jié)果符合被測者生存質(zhì)量的真實程度。信度是量表本身的自我比較，而效度則是量表與外部標準(包括其它已被證明有效的工具)之間關(guān)系的評價。效度可分為：①內(nèi)容效度，指量表的每一條目能否反映所想表達的內(nèi)容，即受試者的理想是否與量表設(shè)計者的想象一致。內(nèi)容效度的評估主要通過經(jīng)驗判斷來進行。通常量表應(yīng)包括5方面的內(nèi)容(軀體、心理、社會、精神方面及生存質(zhì)量總評價)，每方面至少要有4—5個指標。②準則關(guān)聯(lián)效度，又稱經(jīng)驗效度或統(tǒng)計效度(測驗效度)：包括同時效度和預(yù)測效度，前者實際上是間隔時間為零的預(yù)測效度。兩者都以測驗分數(shù)和效度標準之間的相關(guān)系數(shù)來表示。預(yù)測效度是工具評定中最重要的、也是要求最為嚴格的指標。③結(jié)構(gòu)效度指量表結(jié)構(gòu)與測定結(jié)果吻合的程度。④表面效度是指在采用者(主試)或被試的主觀認識上覺得工具有效的程度，不能算是真正的效度檢驗?，F(xiàn)在是32頁\一共有42頁\編輯于星期四4.反應(yīng)度是指一份量表能否檢測出生存質(zhì)量微小變化的能力，實際上反應(yīng)度也是效度的一種。通過動態(tài)生存質(zhì)量測定，能夠把具有不同疾病程度和／或干預(yù)性治療程度的患者區(qū)別開來。現(xiàn)在是33頁\一共有42頁\編輯于星期四

由于生存質(zhì)量量表心理測量學(xué)的指標常因不同的評估時間，不同的疾病階段而變化，而不同的個體對同一生活狀態(tài)的感受也可能相關(guān)甚遠，所以指標的穩(wěn)定性較差。因此，在選擇生存質(zhì)量量表時，既不宜選用沒有可行性、信度、效度、反應(yīng)度等指標的量表，也不宜過于苛求過高的信度、效度與反應(yīng)度，還要根據(jù)研究目的與可行性來選擇?，F(xiàn)在是34頁\一共有42頁\編輯于星期四國內(nèi)常用的生活質(zhì)量量表1.SF-36：評價的8個方面，即生理功能(PF)、生理職能(RP)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、活力(VT)、社會功能(socialfunctioning，SF)、情感職能(RE)、精神健康(MH)。另外還有健康變化(HT)，用于評價過去1年內(nèi)健康改變。2.WHOQOL-BEAF：該量表能對生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會關(guān)系領(lǐng)域和環(huán)境領(lǐng)域四個方面進行評估。3.其他：針對各個疾病所應(yīng)用的各種量表?，F(xiàn)