研一放射生物學(xué)熱療

熱療

2015繆洪濤010203熱療基本概念及歷史熱療生物學(xué)加熱方法與技術(shù)040506熱療臨床熱療綜合應(yīng)用熱療的溫度監(jiān)控01熱療基本概念及歷史

腫瘤熱療：是用加熱方式治療腫瘤的一種方法,即利用有關(guān)物理能量在組織中沉淀而產(chǎn)生熱效應(yīng),使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度,并維持一段時(shí)間,以殺死腫瘤細(xì)胞,又不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法。大量的臨床研究表明，熱療聯(lián)合放化療有明顯的互補(bǔ)和增效作用，若使用得當(dāng)，對某些腫瘤的CR可以提高一倍左右，且無毒副作用，腫瘤熱療是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ闹委煼椒?。體溫升高能治療癌癥最早論文報(bào)道在1886年，德國醫(yī)生Busch報(bào)道了一例2歲小孩因感染丹毒后高燒40℃致使面部腫瘤消失。報(bào)道引起了人們的興趣，最著名的是Coley（1893），他多次發(fā)表文章，采用反復(fù)接種鏈球菌、丹毒等混合細(xì)菌毒素誘發(fā)病人高燒38℃-42℃.38例晚期癌，12例CR,2例分別存活7、27年。19世紀(jì)末Westermark首次使用了射頻線圈作為輻射器對宮頸癌進(jìn)行熱療，隨后又出現(xiàn)了使用微波（375MHZ）熱療。以及后來的微波透熱治療和體外循環(huán)隔離灌注加溫合并化療。21世紀(jì)以來，現(xiàn)存腫瘤熱療設(shè)備逐步完善，腫瘤熱療的各種新技術(shù)不斷發(fā)展。影像引導(dǎo)下的射頻熱療、微波消融、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU,High-intensityFocusedUltrasound）和激光局部熱消融技術(shù)療效顯著，發(fā)展較快，已成為繼手術(shù)、放療和化療之后腫瘤治療的重要手段之一。微創(chuàng)熱消融治療在一些實(shí)體腫瘤的治療上取得了一定的療效。微波熱療的體外離體實(shí)驗(yàn)及動物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得了令人鼓舞的效果，并且在臨床試用中也顯示出其潛在優(yōu)勢。熱療方式：熱療利用癌細(xì)胞比正常組織更易加熱的特點(diǎn)，以熱傳遞的方式消滅或抑制其生長，分為溫?zé)岑煼ê途植繜嵯诜?。前者維持病灶區(qū)域溫度在42-46°C范圍內(nèi)一段時(shí)間，抑制DNA合成，提高胞內(nèi)溶酶體活性，致癌細(xì)胞死亡。后者在醫(yī)學(xué)影像引導(dǎo)下，使用射頻、聚焦超聲等無創(chuàng)技術(shù)在腫瘤范圍內(nèi)產(chǎn)生瞬時(shí)高溫，直接殺滅癌細(xì)胞。2熱療生物學(xué)2.1熱對細(xì)胞的作用2.2熱敏性的生理環(huán)境因素2.3熱耐受與熱休克蛋白2.1熱對細(xì)胞作用加熱的細(xì)胞毒作用機(jī)理：加熱直接作用于核引起聚合酶活性的丟失，對抑制DNA合成、染色體畸變、細(xì)胞內(nèi)構(gòu)件和細(xì)胞骨架可能是間接作用。大致有以下幾個(gè)方面：1、漿膜：細(xì)胞膜是雙層磷脂結(jié)構(gòu)，其粘度隨溫度改變而改變，凡是增加膜流動性的因素均可增加加溫引起的損失，故膜的損傷很可能是細(xì)胞致死的主要原因。2、蛋白：熱殺傷的能量與蛋白損傷和蛋白合成抑制的能量一致，由于內(nèi)膜損傷細(xì)胞于G1期死亡，不能進(jìn)行分裂。3、DNA:細(xì)胞45℃產(chǎn)生染色體畸變，但加熱治療引起DNA損傷不是細(xì)胞死亡的主要機(jī)制?？赡軣嶂饕獡p傷與DNA有關(guān)酶，而不是DNA本身。2.2熱敏性的生理環(huán)境因素

熱與腫瘤血管

一般腫瘤內(nèi)的血液循環(huán)系統(tǒng)在組織和效率方面比正常組織差，較正常血管，腫瘤血管結(jié)構(gòu)粗糙紊亂，不規(guī)則擴(kuò)張扭曲；毛細(xì)血管壁缺乏彈性，脆弱，易破裂；毛細(xì)血管大量竇狀隙平時(shí)處于開放狀態(tài)，溫度升高不能改善血流；腫瘤增大壓迫血管易形成閉塞；腫瘤血管神經(jīng)感受器不全，對溫度的反應(yīng)性差。正常組織有相對較高的外周血流，在熱刺激時(shí)反應(yīng)增加，從而將熱彌散。腫瘤的血運(yùn)較差，對熱沒有反應(yīng)的新的小血管沒有能力增加血流，（即將血分流），因此具有熱儲存器的作用。加溫后組織的變化：1.正常組織血管擴(kuò)張、散熱很快2.腫瘤組織：腫瘤血管單層內(nèi)皮、缺乏彈性擴(kuò)張不易，散熱慢，易升溫代謝產(chǎn)物增多，加重酸性環(huán)境熱與血流相互影響的示意圖PH及營養(yǎng)缺乏對熱敏性的影響1、在PH偏酸性的環(huán)境中細(xì)胞對熱較敏感。2、細(xì)胞在缺乏營養(yǎng)的狀態(tài)下對熱比較敏感。加熱期間PH的影響，細(xì)胞在上述設(shè)定的PH值加熱42℃、43℃不同時(shí)間，在較低溫度下，PH主要影響存活曲線的斜率。細(xì)胞周期對熱敏感性的影響熱的時(shí)相效應(yīng)關(guān)系和X射線起互補(bǔ)作用，對X射線最抗拒的DNA合成晚期（晚S期）在熱療中最敏感。正常組織大都處在G0和G1期，那些處于周期循環(huán)的腫瘤細(xì)胞將被選擇性的殺死。乏氧對熱敏性影響與乏養(yǎng)細(xì)胞對X射線和熱的反應(yīng)是截然不同，乏氧細(xì)胞對熱反應(yīng)并不比有氧細(xì)胞更抗拒。乏氧對熱敏性影響小，但實(shí)際中腫瘤內(nèi)的乏養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)常同時(shí)又是酸性和缺乏營養(yǎng)的。2.3熱耐受與熱休克蛋白直線是一次加熱的細(xì)胞存活曲線；折線是先用44℃加熱一小時(shí)，后在37℃中孵育2h，然后在不同時(shí)間44℃加熱。熱耐受：由于一個(gè)初始的加熱而產(chǎn)生一過性的、無遺傳性的、但對隨后加熱有抗拒性的現(xiàn)象。兩種誘因：一、在較低溫度39-42℃，持續(xù)加熱2-3h就能誘導(dǎo)熱耐受。二、在較高溫度下約43℃，加熱過程中不會產(chǎn)生熱耐受，而自一次加熱停止后發(fā)生，然后緩慢衰退。

熱耐受是臨床上一個(gè)重要的問題，直接關(guān)系到治療效果。由于熱耐受的衰退期有1-2周，臨床應(yīng)用熱療最好是避免它的產(chǎn)生，故降熱療限制在每周1次，最多2次。熱休克蛋白：細(xì)胞受熱后產(chǎn)生特定分子量的蛋白，這些蛋白的產(chǎn)生和熱耐受的發(fā)生和衰退一致。熱休克蛋白可以通過凝膠電泳識別，在特定分子量處顯示清楚的條帶。通過這一技術(shù)可以監(jiān)控個(gè)體病人熱耐受的發(fā)生和衰退，以便于分次治療。3加熱技術(shù)理想的加熱效果應(yīng)力求做到：①能精確地把100％的癌瘤組織加熱到有效治療溫度范圍(41~45℃)，并維持一定時(shí)間，以使癌細(xì)胞受到毀滅性的殺傷與打擊；②同時(shí)要避免靶區(qū)外正常組織的過熱(如>45℃)損傷。目前臨床加溫技術(shù)常用的是電磁方法，根據(jù)其頻率可分微波(100—245MHZ)、射頻(0．1—100MHz)或是超聲(0．5-5MHz)方法微波消融微波加熱原理微波熱療利用微波熱外效應(yīng)和內(nèi)生熱效應(yīng)，內(nèi)生熱效應(yīng)主要是指熱凝固治療與高熱治療，組織凝固是指生物體內(nèi)的局部組織將直接受到微波的作用，因小范圍的過熱而產(chǎn)生凝固，以使部分組織壞死脫落，同時(shí)能可以使組織液凝固，微波的局部高熱可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，熱外效應(yīng)可改善血液循環(huán)，增強(qiáng)細(xì)胞代謝過程，提高組織再生能力。高溫可以改變細(xì)胞膜的通透性與流動性，導(dǎo)致原發(fā)的細(xì)胞質(zhì)破壞，也能抑制細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的修復(fù)與合成。當(dāng)組織溫度達(dá)到60-100℃以上時(shí)，10s內(nèi)可致該處細(xì)胞熱凝固壞死。微波消融的技術(shù)進(jìn)展冷循環(huán)微波消融針?biāo)h(huán)內(nèi)冷卻天線的研制成功，解決了微波天線桿溫度過高的難題，使大功率、長時(shí)間、高能量級的消融得以實(shí)施，且消融區(qū)的形態(tài)更趨于球形。新鮮的豬肝實(shí)驗(yàn)?zāi)暇﹥|高設(shè)備有限公司生產(chǎn)的ECO-100

冷循環(huán)微波消融治療儀4個(gè)區(qū)：最內(nèi)層的為炭化區(qū)（兩消融天線周圍較窄的黑色炭化區(qū)域，質(zhì)干硬，可見蜂窩狀小孔）。中間為消融凝固區(qū)（炭化區(qū)周圍的區(qū)域，多為黃白色，質(zhì)實(shí)密，腫瘤細(xì)胞完全壞死）。再往外為移行區(qū)（消融凝固區(qū)周邊的反應(yīng)性紅色充血區(qū)）。最外層為正常肝組織區(qū)。消融灶指消融凝固區(qū)內(nèi)的區(qū)域，一般任務(wù)消融灶應(yīng)大于腫瘤邊界5mm。簡單說微波消融就是將一根特制的微波針，經(jīng)皮或直接插入腫瘤中心，在微波針頭上有一個(gè)1mm大小的“微型微波爐”，由它釋放微波對腫瘤加溫，致死達(dá)到治療的目的。MWA的適應(yīng)證1肝癌：①不能手術(shù)的原發(fā)作性肝癌：由于病人的年齡、體質(zhì)、其他疾病以及肝癌的位置等因素不能實(shí)施手術(shù)者。②患者不愿意做手術(shù)者。③術(shù)中探查不能實(shí)施手術(shù)的肝癌。④手術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌。⑤多個(gè)結(jié)節(jié)的肝癌；轉(zhuǎn)移性肝癌。2周圍性肺癌：①由于病人的年齡、體質(zhì)、其他疾病等因素不能實(shí)施手術(shù)者。②患者不愿意做手術(shù)者。③轉(zhuǎn)移性肺癌。3其它：腎癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮肌瘤等。MWA的禁忌證嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙及彌漫性病灶。目前認(rèn)為MWA和射頻消融（RFA）的并發(fā)癥相同。輕微并發(fā)癥包括發(fā)燒、疼痛、反應(yīng)性胸腔積液、少量肺內(nèi)出血或氣胸、膽囊炎、皮膚燒傷等，對癥治療后一般都能消退。嚴(yán)重并發(fā)癥主要有膿腫、膽管損傷、肝葉或段梗塞、張力性氣胸、肺內(nèi)大量出血、膽心反射、針道種植等，其發(fā)生率較低。我國學(xué)者梁萍等回顧性分析了1136例患者的PMCT（經(jīng)皮微波組織凝固治療）數(shù)據(jù)，主要并發(fā)癥的發(fā)生率為2.6%，死亡率為0.176%。射頻消融射頻消融原理當(dāng)電子發(fā)生器產(chǎn)生射頻電流(460Khz)時(shí)，通過裸露的電極針使其周圍組織內(nèi)的極性分子和離子振動、摩擦，繼而轉(zhuǎn)化為熱能。

射頻（RF）技術(shù)改進(jìn)為一次治療滅活全部腫瘤，消融體積必須足夠大。用多叉或集束電極針可得到較大消融范圍。用冷卻電極避免組織碳化，還可以擴(kuò)大消融范圍?？茖W(xué)設(shè)計(jì)布放電極針，自動溫控或阻抗調(diào)節(jié)技術(shù)，達(dá)到較大腫瘤消融。射頻（RF）療效肝癌：腫瘤完全壞死率50%-93%,小腫瘤，單發(fā)，預(yù)后好復(fù)發(fā)率1/3無瘤生存率11－18個(gè)月高強(qiáng)度聚焦超聲高強(qiáng)度聚焦超聲（HighIntensityFocusedUltrasound，HIFU）是將超聲波聚焦在深部腫瘤，破壞焦點(diǎn)處腫瘤細(xì)胞，而聲路徑上的組織幾乎沒有損失的治療技術(shù)。聚焦溫度一般在65℃以上，利用超聲在生物組織中的熱固化效應(yīng)、空化效應(yīng)使腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損害。聚焦超聲可破壞微血管，阻斷腫瘤再生，還會提高放化療效果?？栈?yīng)：聚焦超聲在輻照液體時(shí)可能會產(chǎn)生大量的微小氣泡，病逝小氣泡出現(xiàn)振蕩、生長、收縮、崩潰等一系列的動力學(xué)過程（可用于擊穿血腦屏障）。相控高強(qiáng)度聚焦超聲治療技術(shù)的原理高強(qiáng)度聚焦超聲利用壓電換能裝置，將電能轉(zhuǎn)換為機(jī)械能，以超聲波的形式在組織內(nèi)部聚集成一個(gè)很小的焦斑，該焦斑的超聲強(qiáng)度可達(dá)到數(shù)百至數(shù)百萬W/cm2，急劇產(chǎn)生的熱量會使組織迅速升溫至60-100℃。在這種溫度之下，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生急性凝固性壞死，并伴有其他物理效應(yīng)。

由于HIFU技術(shù)中焦斑小，升溫快，治療中消融區(qū)域與非消融區(qū)域分界明顯，幾乎不會損傷到周圍的正常組織，因而是真正無創(chuàng)的腫瘤治療技術(shù)。圖為電子相位控制聚焦，通過調(diào)控各個(gè)振元的激勵電壓的相位和幅度，產(chǎn)生單焦點(diǎn)移動和多焦點(diǎn)等聲場模式，控制靈活，關(guān)閉部分振元即可繞過肋骨等骨骼屏障，為多模式的個(gè)性化、適形治療提供了技術(shù)基礎(chǔ)。使用該系統(tǒng)進(jìn)行治療時(shí)，首先對治療床進(jìn)行術(shù)前定位，再用成像系統(tǒng)采集到病灶區(qū)域術(shù)前影像，對其進(jìn)行分割、重建，并制定治療計(jì)劃、傳遞給主控機(jī)。由溫度控制系統(tǒng)反饋，主控機(jī)計(jì)算所需的相位信息和幅值信息，發(fā)送至下位機(jī)，經(jīng)相控信號激勵系統(tǒng)產(chǎn)生聚焦超聲用于治療。高強(qiáng)度聚焦超聲治療主要適應(yīng)癥包括：乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、肝癌。經(jīng)過臨床應(yīng)用，對以下腫瘤也有很好的治療效果：惡性骨腫瘤、腹膜后腫瘤、腎癌乳腺纖維腺瘤、子宮肌瘤、胰腺癌治療禁忌：含氣的空腔臟器中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮膚破潰或有感染。4熱療的綜合應(yīng)用熱療與放療的協(xié)同：1、細(xì)胞周期對二者不同的敏感性，熱能很好的彌補(bǔ)放療。2、二者各自獨(dú)立的細(xì)胞毒作用相加。3、熱能抑制射線所致的亞致死損傷修復(fù)，從而增敏射線的細(xì)胞毒作用?；趯Φ谌c(diǎn)的考慮，當(dāng)聯(lián)合熱和放療時(shí)，必須考慮到順序問題。當(dāng)熱作用于兩次放療之間時(shí)，就可以抑制亞致死損傷的修復(fù)，也能抑制潛在致死損傷修復(fù)。熱作用在放療之前并不能抑制潛在致死修復(fù)。

熱聯(lián)合化療1、增加細(xì)胞膜的通透性，增加了細(xì)胞對藥物的吸收和滲透。

2、可提高細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度及反應(yīng)速度。

3、可該改變藥物代謝的機(jī)理。

4、增加細(xì)胞DNA的損傷，抑制化療藥物引起的DNA損

傷的修復(fù)。

順鉑和加溫交互作用的可能方式1、高溫增加了藥物的攝取，由此增加DNA的損傷。2、DDP與電離輻射和高溫聯(lián)合應(yīng)用中，高溫抑制了DDP引起的DNA損傷的修復(fù)。冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床研究

5熱療臨床1.局部熱療

主要是增加局部腫瘤的治療溫度，包括淺表加熱如頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和乳腺癌胸壁病灶的加熱；腔內(nèi)加熱如食管癌、直腸癌、宮頸癌的腔內(nèi)插管熱療，以及插植熱療技術(shù)。

實(shí)施局部加熱的熱療設(shè)備主要為微波治療技術(shù)，如頻率在433MHz、915MHz、2450MHz的微波熱療機(jī)，以及體外超聲熱療機(jī)。2.區(qū)域熱療

通過加熱的液體循環(huán)用于肢體腫瘤的灌注，以及胸腔、腹腔熱灌注技術(shù)，主要和化療同步應(yīng)用。3.全身加熱：

對晚期播散性病變，尤其是放、化療無效或一度控制后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而病人全身情況又較好者可考慮全身熱療。全身熱療主要是配合全身化療來使用，其目的是克服化療的耐藥性，增加化療對腫瘤治療的有效性。

實(shí)現(xiàn)全身熱療的方法有多種，包括早年的蠟浴法、電熱毯法、人工注射細(xì)菌毒素法，以及近年來國外使用的體外血液循環(huán)加熱法、國內(nèi)使用的紅外線太空倉法。

使用體外設(shè)備進(jìn)行全身加熱，一般需要全身麻醉、而且有一定的并發(fā)癥，因此限制了全身熱療技術(shù)在臨床上的普及應(yīng)用。6腫瘤熱療的測溫方法癌細(xì)胞的溫度殺滅函數(shù)很敏感，42℃區(qū)域溫度1℃之差可引起細(xì)胞存活率成倍的變化。所以熱療中測溫有十分重要的意義。測溫性能及影響因素：測溫精確，溫度空間分辨率，溫度響應(yīng)時(shí)間，測溫穩(wěn)定性、可靠性，測溫探頭的物理性能、尺寸，超聲波和電磁波的干擾及環(huán)境溫度影響。測溫分為有損和無損測溫有損測溫有損技術(shù)比較成熟。先根據(jù)X射線透視、超聲波、X-CT等影象診斷結(jié)果確定腫瘤大小、深度、邊界等數(shù)據(jù)；一般選擇至少兩個(gè)點(diǎn)測溫（腫瘤最深部和所在處皮膚表面），若腫瘤較大則應(yīng)增加測溫點(diǎn)。通常有損測溫所用探針是將微型溫度傳感器（多為直徑在0.5mm左右的熱電極偶或熱敏電阻）導(dǎo)入穿刺針內(nèi)套中；使用時(shí)按預(yù)定方位刺入腫瘤內(nèi)部，達(dá)到最深處后，在表皮固定即可。有損測溫的局限性

（1）受測溫探頭數(shù)量和人體組織結(jié)構(gòu)限制，有損

測溫的溫度監(jiān)測點(diǎn)數(shù)量有限，得到的只是組織內(nèi)有限

個(gè)點(diǎn)的溫度數(shù)據(jù)，不能反映整個(gè)加熱組織的溫度分布

情況。

（2）測溫探頭本身會影響被加熱組織的傳熱特

性，對熱場的分布干擾較大，進(jìn)一步影響了溫度的均

勻性。

（3）給熱療患者帶來痛苦，在腫瘤熱療中，有可能

引起癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，增加治療風(fēng)險(xiǎn)。

（4）由于測溫在治療全程進(jìn)行，因此測量設(shè)備及

易受高頻電磁場的干擾，增加了測量的不確定性無損測溫超聲無損測溫超聲測溫技術(shù)主要包括基于超聲聲速模型，非線性參數(shù)、回波時(shí)移特性、回波頻移特性和散射能量等方法。由于超聲在組織中傳播時(shí)，各種特性參數(shù)隨組織溫度的變化而變化。各種超聲無損測溫方法分別測量超聲波的不同特性參數(shù)在組織加熱前后的變化，根據(jù)特性參數(shù)與溫度的關(guān)系來獲取組織的溫度信息。

基于聲速無損測溫技術(shù)基于超聲聲速模型的無損測溫技術(shù)對超聲聲速變化的生物組織建立分層模型，得到該模型下的超聲回波信號PB（t）

磁共振具有多種溫度敏感成像技術(shù)，能夠有效、無創(chuàng)傷性地監(jiān)控體內(nèi)的溫度也顯示組織形態(tài)結(jié)構(gòu)。成為熱消融治療的最佳影像監(jiān)控設(shè)備。測溫的原理

可以根據(jù)下列溫度敏感參數(shù)進(jìn)行測溫的方法分類：自旋晶格弛豫時(shí)間（spin-1atticerelaxationtime，T1）和平衡磁化（equillibriummagnetization，Mo）；分子自彌散系數(shù)(molecularself-difusioncoeficient，D)

；

質(zhì)子共振頻率化學(xué)位移（chemicalshiftoftheproton