支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心

支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心第1頁/共43頁目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質(zhì)激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢第2頁/共43頁目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質(zhì)激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢第3頁/共43頁慢阻肺在中國人群中患病率高ZhongNanshanetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-760P=0.007P<0.001慢阻肺在中國40歲以上人群的患病率達8.2%，城市與農(nóng)村相比:P=0.007；男性與女性相比:P<0.001。第4頁/共43頁慢阻肺是中國三大死亡原因之一YangGetal.Lancet.2013Jun8;381(9882):1987-2015.中國2010年造成死亡的前三位疾病是：1.中風(fēng)（170萬例死亡，95%UI150萬-180萬）；2.缺血性心臟?。?5萬例死亡，95%UI77萬-102萬）；

3.慢性阻塞性肺疾?。?3萬例死亡，95%UI85萬-103萬）傳染性的，孕產(chǎn)婦、新生兒和營養(yǎng)障礙性的疾病非傳染性疾病損傷性的疾病1990年-2000年中國造成生命年損失前十位的疾病，慢阻肺在20年期間始終位于第三位第5頁/共43頁慢阻肺帶來沉重的經(jīng)濟負擔1.ChenYH,ChineseMedicalJournal2008;121(7):587-5912.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.3.ChiangCH.Respirology.2008Sep;13(5):689-94.4.方曉聰?shù)?，慢性阻塞性肺疾病在中國的診治現(xiàn)狀.國際呼吸病雜志2011;31(7):493-4975.MathersCD.etal.PLoSMed.2006Nov;3(11):e442.慢阻肺患者的經(jīng)濟負擔隨著病程和病情的進展而加重。

-在中國，因慢阻肺急性加重的每次住院費用超過1萬元1,2。WHO2002-2030年全球死亡與疾病負擔報告，以"傷殘調(diào)整生命年"(DALYS)為指標評估全球疾病負擔。

-2002年慢阻肺為全球DALYS損失主要原因的第11位，預(yù)計2030年將升至第7位5。單例慢阻肺患者的年平均總費用(￥13314)約占平均家庭總收入(￥32880)的40%

3,4第6頁/共43頁慢阻肺患者日常生活質(zhì)量備受影響1.Gaoetal.JThoracDis2013;5(4):549-558.2.ChinJEpidemiol,201334:10,1030-1034大多數(shù)COPD患者(83.2%)認為慢阻肺急性加重影響了他們的工作及日常生活其中91.6%的患者認為他們的社交活動受到影響60%的COPD患者的日?；顒用媾R困難其中75%的患者爬樓費力，45%的患者無法工作第7頁/共43頁目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質(zhì)激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢第8頁/共43頁慢阻肺的治療目標：減少癥狀，降低風(fēng)險Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.緩解癥狀改善運動耐受改善健康狀態(tài)延緩疾病進展預(yù)防及治療急性加重降低死亡率減少癥狀降低風(fēng)險第9頁/共43頁支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心藥物Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.支氣管擴張劑作用于外周氣道,減輕氣體陷閉,減少肺容積,改善肺過度充氣減少癥狀降低風(fēng)險按需或常規(guī)給藥；首選吸入療法。吸入長效支氣管擴張劑更為方便，有效。選擇何種支氣管擴張劑，取決于不同個體的藥物反應(yīng)。與增加一種支氣管擴張劑劑量相比，聯(lián)合應(yīng)用多種支氣管擴張劑可以增加療效、減少不良反應(yīng)。

短效β-2受體激動劑-SABA、短效抗膽堿能藥物-SAMA；長效β-2受體激動劑-

LABA、長效抗膽堿能藥物-LAMA第10頁/共43頁2023/4/11第11頁/共43頁氣道平滑肌迷走神經(jīng)張力增高

可能是COPD發(fā)病機制中唯一可逆因素正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對抗膽堿能藥物有輕微反應(yīng)。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會對氣道阻力會產(chǎn)生更大的效應(yīng)。相對而言，抗膽堿能藥物就會產(chǎn)生更大的支氣管舒張效果。在COPD，膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力1/半徑4第12頁/共43頁2023/4/11第13頁/共43頁14LAMA是唯一一個BCD組患者共同首選用藥Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.患者首選第二選擇備選ASAMA（必要時）或SABA（必要時）LAMA或LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA或LABALAMA+LABASABA和/或SAMA；茶堿CLAMA或LABA+ICSLABA+LAMA或LAMA+PDE-4抑制劑或LABA+PDE-4抑制劑SABA和/或SAMA;茶堿DLAMA和/或LABA+ICSICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+PDE-4抑制劑或LAMA+LABA或LAMA+PDE-4抑制劑羧甲司坦；SABA第14頁/共43頁POET-COPD研究:LAMA較LABA可減少慢阻肺急性加重風(fēng)險VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.風(fēng)險比

0.83*(95%CI0.77,0.90)P<0.001風(fēng)險比0.86*(95%CI0.79,0.93)P<0.001風(fēng)險比

0.72*(95%CI0.61,0.85)P<0.001LAMA(噻托溴銨)

N=3707LABA(沙美特羅)

N=3669*根據(jù)研究中心和治療校正進行COX回歸分析第15頁/共43頁POET-COPD研究:LAMA較LABA減少需全身激素/抗生素治療的急性加重次數(shù)VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.急性加重經(jīng)抗生素治療急性加重經(jīng)全身糖皮質(zhì)激素治療急性加重經(jīng)全身糖皮質(zhì)激素和抗生素治療風(fēng)險比

0.77*(95%CI0.69,0.85)P<0.001風(fēng)險比0.85*(95%CI0.78,0.92)P<0.001風(fēng)險比

0.76*(95%CI0.68,0.86)P<0.001發(fā)生急性加重的患者比例(%)LAMA(噻托溴銨)

N=3707LABA(沙美特羅)

N=3669*根據(jù)研究中心和治療校正進行COX回歸分析第16頁/共43頁INVIGORATE–茚達特羅未能證明在中重度

急性加重率方面的非劣效性噻托溴銨吸樂?

18μgN=1543茚達特羅N=15290.610.79急性加重率高出29%在年急性加重率方面，茚達特羅未顯示出非劣效性：0.79（茚達特羅，n=1529）與0.61（噻托溴銨，n=1543）DecramerMLetal.LancetRespiratoryMedicine2013;1(7):524-53352周中重度急性加重率第17頁/共43頁18噻托溴銨是GOLD認可的LAMA類支擴劑Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013噻托溴銨作用可達24小時以上噻托溴銨能夠降低急性加重及其相關(guān)住院風(fēng)險，改善癥狀和健康狀態(tài)（證據(jù)A），并有效提高肺康復(fù)治療的效果（證據(jù)B）第18頁/共43頁目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質(zhì)激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢第19頁/共43頁可逆氣流受限不完全可逆哮喘和慢阻肺的炎性反應(yīng)是兩種不同的炎癥BarnesPJ,etal.AsthmaandCOPD:BasicMechanismsandClinicalMenagement.P4第20頁/共43頁慢阻肺的炎癥反應(yīng)對糖皮質(zhì)激素相對不敏感BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol.2010May31;120(2-3):76-85.TonelloA,PoliG.MedicalHypotheses,2011,76:358-360.COPD的特點是對糖皮質(zhì)激素抵抗，即使使用高劑量的糖皮質(zhì)激素，對COPD患者無法改變的肺功能下降療效甚微，且對減少COPD加重的療效很小Glucocorticoidsarethemosteffectiveanti-inflammatorytherapyformanychronicinflammatoryandimmunediseases,suchasasthma,butarerelativelyineffectiveinotherdiseasessuchaschronicobstructivepulmonarydisease(COPD)對許多慢性炎癥及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎治療，但對COPD患者，糖皮質(zhì)激素相對無效COPDischaracterizedbycorticosteroidresistance,asevenhighdosesofcorticosteroidshaveaminimaleffectontheinexorabledeclineinlungfunctioninCOPDpatientsandhaveonlyasmalleffectinreducingCOPDexacerbations第21頁/共43頁ICS對慢阻肺炎癥相對不起作用BarnesPJBrJPharmacol2006;148:245-54;BarnesPJChest2006;129:151-5Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.慢阻肺的炎癥反應(yīng)(由嗜中性粒細胞和激活的肺泡巨噬細胞主導(dǎo))對糖皮質(zhì)激素相對不敏感。因此，所有COPD臨床指南都不推薦將ICS作為一線用藥哮喘的炎癥反應(yīng)本質(zhì)上都是過敏反應(yīng)（由嗜酸性粒細胞和CD4+淋巴細胞主導(dǎo)）,而過敏性炎癥反應(yīng)對糖皮質(zhì)激素非常敏感。因此，ICS被推薦為治療持續(xù)性哮喘的一線用藥SAMA必要時或SABA必要時LAMA或LABALAMA或LABA+ICSABDCLAMA和/或LABA+ICSICS對慢阻肺炎癥相對不起作用，因此，臨床指南不推薦將ICS作為一線用藥，而推薦LAMA為一線用藥第22頁/共43頁2011GOLD2013-2014GOLD2013新增部分,2014仍然強調(diào)GOLD指南:ICS用于長效支氣管擴張劑未充分控制、頻繁急性加重的患者第23頁/共43頁西班牙指南對于不同表型慢阻肺的用藥推薦MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.慢阻肺和哮喘并存的臨床表型GOLD2014已將其定義為哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)，但如何根據(jù)不同表型進行針對性治療仍未提及。西班牙的學(xué)術(shù)團體對此采取了更積極的態(tài)度，率先制定出基于表型的診治指南。非頻繁急性加重表型慢阻肺-哮喘重疊表型肺氣腫表型慢支表型非頻繁急性加重者每年0-1次頻繁急性加重者每年≥2次西班牙指南提出，從生物學(xué)、流行病學(xué)、預(yù)后和治療等角度，特別是在個體患者層面上，可以識別出不同的表型。結(jié)合典型肺氣腫、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重疊的特征，提出了4種與預(yù)后和治療相關(guān)的表型。肺氣腫-頻繁急性加重表型慢支-頻繁急性加重表型第24頁/共43頁無論何種嚴重程度，除合并哮喘外，支擴劑是慢阻肺治療的核心,頻繁急性加重情況下推薦在支擴劑基礎(chǔ)上使用ICS治療

MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.表型嚴重程度分級IIIIIIIV非頻繁急性加重表型LAMA或LABASABA或SAMALAMA或LABALAMA+LABALAMA+LABALAMA+LABA+茶堿慢阻肺-哮喘重疊表型LABA+ICSLABA+ICSLAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（如有急性加重和咳痰考慮加用茶堿或PDI4）肺氣腫-頻繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或LABALAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（考慮加用茶堿）慢支-頻繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或LABA（LAMA或LABA）+PDI4LAMA+LABA+（ICS或PDI4）（LAMA或LABA）+ICS+PDI4（考慮加羧甲司坦）LAMA+LABA+（ICS或PDI4）LAMA+LABA+ICS+PDI4（考慮加羧甲司坦）考慮加用茶堿考慮加用抗生素肺氣腫-頻繁急性加重表型以及慢支-頻繁急性加重表型，嚴重程度II級以上推薦在支擴劑基礎(chǔ)上使用ICS治療，慢阻肺-哮喘重疊表型，任何嚴重程度均推薦支擴劑+ICS治療。第25頁/共43頁現(xiàn)實與GOLD指南差距：ICS過度使用CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97目的：評估肺科醫(yī)生在處方慢阻肺治療藥物的時候是否遵循GOLD指南方法：在49家呼吸疾病治療中心進行的一項多中心、橫截面、觀察性研究共納入4094例患者(平均年齡:70.99.4歲)其中3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺藥物治療：支氣管擴張劑73.5%，ICS單用15.2%，ICS聯(lián)合長效支氣管擴張劑66.8%第26頁/共43頁用藥過程中多數(shù)出現(xiàn)處方過度CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97根據(jù)GOLD指南，3690例接受治療的患者中：恰當治療（1399例，37.9%）、不恰當治療（2291例，62.1%），P<0.0001。不恰當治療主要表現(xiàn)為處方不足（267例，11.7%，267/2291）和處方過度（2024例，88.3%，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)處方不足定義為未使用下列任何一種方案治療:規(guī)律使用LAMA或LABA治療有癥狀的中度、重度和極重度患者對于有癥狀、并頻繁發(fā)生急性加重(過去3年中至少每年發(fā)生1次)的重度-極重度患者，使用ICS和長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療處方過度定義為常規(guī)使用下列任何一種方案治療:對于輕度患者，使用LABA或

LAMA或

ICS

治療對于中度患者，使用

ICS治療對于輕-中度患者，使用

ICS和長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療對于非頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，使用ICS和長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療第27頁/共43頁ICS在中度患者中的處方過度比例超過80%CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97研究結(jié)論:ICS在中度慢阻肺患者中的過度使用高達80%以上提示在慢阻肺治療中存在嚴重的ICS處方過度現(xiàn)象第28頁/共43頁ICS僅推薦用于支氣管擴張劑無法控制且頻繁急性加重的患者Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014ICS長期安全性未知，其使用被指南所限制指南推薦ICS用于支氣管擴張劑無法控制且頻繁急性加重的患者（A級證據(jù)）指南同時注明，由于肺炎和骨折風(fēng)險，ICS的使用應(yīng)限于其使用指征ICS常見不良反應(yīng)還有聲嘶、口腔念珠菌感染、皮膚挫傷等第29頁/共43頁TORCH研究顯示：與安慰劑組相比，丙酸氟替卡松無論是單用還是與沙美特羅聯(lián)用，均會增加肺炎發(fā)生率CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356(8):775-89一項為期3年的隨機對照，雙盲設(shè)計試驗中，6112名慢阻肺患者被隨機分配到舒利迭組（50/500）、丙酸氟替卡松組、沙美特羅組和安慰劑組，每組患者基線用藥包括：茶堿類、短效抗膽堿能藥物、短效β2受體激動劑并提供沙丁胺醇作為緩解癥狀用藥。研究探討長效β受體激動劑和吸入性糖皮質(zhì)激素用于治療慢阻肺患者之生存情況的影響。第30頁/共43頁INSPIRE研究：肺炎和念珠病發(fā)生率，丙酸氟替卡松+沙美特羅組是噻托溴銨組2倍WedzichaJA，etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26一項為期2年的雙盲雙模擬隨機試驗中，1323名慢阻肺患者(meanage,64yr,post-bronchodilatorFEV1,39%predicted)被隨機分配到舒利迭?（50/500）組和思力華?組，觀察慢阻肺急性加重情況。第31頁/共43頁UPLIFT研究：噻托溴銨在原有治療基礎(chǔ)上顯著降低不良事件風(fēng)險，尤其是心血管系統(tǒng)、心肌梗塞和呼吸困難TashkinDPetal.NEnglJMed.2008;359(15):1543-54.一項為期4年的隨機對照、雙盲設(shè)計試驗中，5993名40歲以上穩(wěn)定期慢阻肺患者(meanage,65+/-8yearswithameanFEV1of1.32+/-0.44litersafterbronchodilation48%ofpredictedvalue)被隨機分配到噻托溴銨組和安慰劑組，觀察慢阻肺全因死亡風(fēng)險。*P<0.05第32頁/共43頁噻托溴銨不含ICS，長期安全性良好，是GOLD指南認可的一線支擴劑Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.Extensiveuseofthisclassofinhaledagentsinawiderangeofdosesandclinicalsettingshasshownthemtobeverysafe.廣泛使用的安全性十分良好However,thefindingsoftheTIOSPIRtrialshowedthattherewasnodifferenceinmortalityorratedofexacerbationwhencomparingtiotropiuminadry-powderinhalertotheRespimat?inhaler.TIOSPIR研究顯示，噻托溴銨能倍樂?組與吸樂?組相比,死亡率或急性加重率沒有差異第33頁/共43頁目錄慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心吸入性糖皮質(zhì)激素的合理使用支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢第34頁/共43頁WISDOM研究的背景和目的TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]在重度或極重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含兩類長效支氣管擴張劑的治療方案中ICS的益處尚未被足夠強力的研究確定。為此進行了一項支氣管擴張劑優(yōu)化管理期間進行ICS撤除的研究（WISDOM），該研究被設(shè)計用來驗證接受LABA、LAMA與ICS聯(lián)合治療的患者無論ICS撤除與否，均擁有相似的預(yù)后。LAMA是唯一一個B、C、D組慢阻肺患者的共同首選用藥。LAMA也是A組慢阻肺患者的備選藥物。ICS僅推薦用于使用支氣管擴張劑控制不佳的重度、極重度及急性加重頻繁發(fā)作的慢阻肺患者。不推薦長期ICS單藥治療，需與LABA聯(lián)合應(yīng)用。第35頁/共43頁WISDOM的研究設(shè)計TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]隨訪123456-13時間（周）-7-6061218-52噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID50%的患者繼續(xù)ICS維持治療噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID50%的患者逐步撤除ICS導(dǎo)入期，所有患者接受：噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID篩查隨機1:1分組噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松250μgBIDICS減量噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松100μgBIDICS減量噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID安慰劑ICS減量噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID安慰劑穩(wěn)定治療為期12個月的、雙盲、平行研究中，共有2485名慢阻肺急性加重史的患者，61.2%為GOLD3，38.1%為GOLD4。代表的是GOLD指南中推薦使用ICS治療的患者。導(dǎo)入期結(jié)束后患者被隨機分為兩組，一組維持三聯(lián)治療，另一組在12周內(nèi)分三個階段逐步撤除氟替卡松。研究的主要終點是首次中或重度慢阻肺急性加重的時間。第36頁/共43頁主要終點：使用ICS不會減少急性加重風(fēng)險TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]ICS撤除組相比維持組，首次中或重度慢阻肺急性加重的危險比（HR）為1.06（95%CI，0.94-1.19），顯示非劣效性，因為可信區(qū)間的上限低于預(yù)設(shè)的非劣效界限1.20。包括終止隨機治療后急性加重的敏感性分析，和排除模型中FEV1的事后分析，結(jié)果在兩組均相似。調(diào)整后中或重度急性加重事件的發(fā)生率也相似，在ICS撤除組為0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS維持組為0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99）。第37頁/共43頁次要終點：肺功能變化可能與抗炎治療有關(guān)TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]在完全撤除ICS后，F(xiàn)EV1存在一個微小的但是顯著的、持續(xù)的組間差異，ICS撤除組相比基線時FEV1下降更多。這個變化與以前有關(guān)ICS撤除試驗所觀察到的相似，并且在