基礎藥理學第一篇

基礎藥理學第一篇1第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四是研究藥物與機體間相互作用規(guī)律的一門學科！2第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四主要內(nèi)容§1總論4§2傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理

4§3中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理5§4內(nèi)臟系統(tǒng)藥理7§5激素類藥物藥理

4§6抗病原微生物藥理5§7抗寄生蟲病藥理1§8抗惡性腫瘤藥和影響免疫功能藥1復習13第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四參考書楊寶峰主編.藥理學（第七版）.人民衛(wèi)生出版社李端主編.藥理學（第6版）.人民衛(wèi)生出版社魏保生主編.藥理學筆記.科學出版社王明正主編.藥理學習題集.軍事醫(yī)學科學出版社4第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四關于考試平時成績：40%（出勤、作業(yè)、小論文、上課情況）考試成績：60%（閉卷）5第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第一章緒論一、基本概念1.藥物（drug）：是影響機體生理機能及生化過程的化學物質(zhì)，用以防治、診斷疾病。也包括避孕藥及保健藥。古代藥物：植物、動物、礦物質(zhì)及加工品，都不是單純的化學物質(zhì)。現(xiàn)代藥物：人工合成品、天然藥物的有效成分及生物制品。6第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四2.食物、藥物、毒物關系3.藥理學（pharmacology）：是研究藥物與生物體（organism）之間相互作用規(guī)律及其機制的。有些是藥食同源，如海帶、苦瓜等；藥物與毒物間僅存在量的差異。食物藥物毒物7第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四4.藥理學在醫(yī)學領域中的地位：——橋梁學科，多學科融匯。

藥學基礎醫(yī)學臨床醫(yī)學藥理學8第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四二、藥理學的內(nèi)容1.藥物效應動力學（pharmacodynamics）

（藥效學）：研究藥物對機體的作用，包括藥物的作用、機制、臨床應用及不良反應等。9第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四2.藥物代謝動力學（pharmacokinetics）

（藥動學）：研究機體對藥物作用，包括藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程，特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。10第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四1.闡明藥物作用的基本規(guī)律及其機制2.指導臨床合理用藥3.研究開發(fā)新藥。4.發(fā)展中醫(yī)藥。為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供先進的研究方法。三、藥理學的學科任務11第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四學習方法和要求●在分析每類藥物共性的基礎上，要全面掌握重點藥物的作用、藥動學特性、作用機制、主要用途、重要不良反應和禁忌證。●比較鑒別同類的其他藥物的特性?！駥W會查閱藥理學文獻和參考書的方法，以便為今后掌握更多的藥學知識，及時進行新藥知識更新，以適應藥理學和新藥研究、老藥新用、臨床合理用藥及藥物制劑改革等迅速發(fā)展的需要。12第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四1.本草學或/藥物學階段《神農(nóng)本草經(jīng)》是世界上第一部藥物書。《新修本草》（唐代），是我國第一部藥典，也是世界上最早的藥典?！侗静菥V目》（明代），是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的經(jīng)典巨著。四、藥物與藥理學的發(fā)展簡史13第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四2.現(xiàn)代藥理學階段（1）有效成分的提?。簡岱龋?803年）、咖啡因（1819年）、阿托品（1831年）等。

（2）作用機理的研究：器官藥理學

-受體的概念-第二信使學說-化學合成藥(磺胺類、抗生素

)。

14第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四3.隨著化學藥的發(fā)展，藥物的不良反應日趨嚴重（3）發(fā)展分支學科：基礎藥理學、臨床藥理學、分子藥理學、中藥藥理學、遺傳藥理學、生化藥理學、時辰藥理學等。15第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四

藥理學研究必須遵循科學研究的一般規(guī)律，進行科學的實驗設計（隨機、對照、重復、均衡的原則）和嚴格的實驗操作。

16第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四六、新藥開發(fā)與研究1、新藥：指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報，對于改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。17第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四(1)藥物臨床前研究包括：藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)、純度、處方篩選、劑型選擇、制劑工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性；藥理、毒理、動物藥動學等研究。

2、新藥研究過程：18第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四(2)臨床研究：新藥的臨床試驗分為四期：I期：臨床藥理和毒性作用（健康志愿者）II期：臨床效果的初步探索（治療效果和不良反應）<100III期：治療的全面評價>300IV期：銷售后的臨床監(jiān)視期19第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第三章藥物對機體的作用—藥效學第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式（一）藥物作用的性質(zhì)●原發(fā)作用●藥物效應

興奮與興奮藥抑制與抑制藥抑制或殺滅病原體補充機體缺乏的必需的物質(zhì)

20第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四（二）藥物作用的方式●局部作用：如局部麻醉藥引起局麻作用●全身作用：又稱吸收作用或系統(tǒng)作用，如地高辛21第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四二、藥物作用的選擇性和兩重性（一）藥物作用的選擇性（二）藥物作用的兩重性

1.治療作用：指達到防治效果的作用●對因治療：針對病因治療，也稱治本?！駥ΠY治療：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，也稱治標。急則治其標，緩則治其本22第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四2.不良反應●副作用：藥物在治療量出現(xiàn)的與治療無關的不適反應●毒性反應：用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應。分為急性毒性和慢性毒性?！褡儜B(tài)反應：機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應●繼發(fā)性反應：由于藥物治療作用引起的不良后果，如二重感染。●后遺效應：23第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四撤藥反應特異質(zhì)反應致畸、致癌、致突變24第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)受體理論和信號傳導一、受體的基本概念和特性●受體是與配體結(jié)合的位點●特點：飽和性、特異性、可逆性、高親和力、結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性、區(qū)域分布性、亞細胞或分子特征、生物體存在內(nèi)源性配體

25第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四三、受體學說（一）占領學說（二）速率學說（三）變構(gòu)學說（二態(tài)學說）

26第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四四、受體調(diào)節(jié)●向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)）：長期使用激動劑，可使受體數(shù)目減少●向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)）：長期使用拮抗劑，出現(xiàn)受體數(shù)目增加●同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)27第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四五、受體類型●細胞膜受體：如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等●胞漿受體：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等●胞核受體：如甲狀腺素受體

含離子通道的受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酪氨酸激酶活性的受體、調(diào)解基因表達的受體28第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)藥效學概述

一、藥物作用機制（分類）（一）非特異性藥物的作用改變理化性質(zhì)：口服抗酸藥影響細胞膜的通透性：鹽酸氯噻嗪改變蛋白質(zhì)性質(zhì)：體外殺菌藥鏊合作用：二巰基丙醇能鏊合汞而發(fā)揮解毒作用二、特異性藥物的作用29第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四30第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四二、作用于受體的藥物（分類）（一）激動劑和部分激動劑

1.激動劑也稱完全激動劑，有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生效應（E）

2.部分激動劑具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑

31第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四三、藥物的構(gòu)效關系（P41）（一）藥物的構(gòu)效關系結(jié)構(gòu)類似的化合物可與同一酶或受體結(jié)合產(chǎn)生激動作用取代基團越大內(nèi)在活性越弱（激動劑>部分激動劑>拮抗劑）立體構(gòu)象相似的藥物其作用可能相似。藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學活性不同而成為光學異構(gòu)體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)有量（作用強度）的差異，也可發(fā)生質(zhì)（作用性質(zhì)）的變化。

S-萘普生和R-萘普生32第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四四、藥物的量-效關系指在一定劑量范圍內(nèi)，劑量與效應間關系，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比。量效關系術語：最小有效量、極量、最小中毒量、常用量（P43）33第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四血藥濃度高低與藥效的強弱有關。1．最小有效量能引起藥理效應的最小劑量（或最小濃度）稱最小有效量或閾劑量。2．極量出現(xiàn)療效的最大劑量稱極量，或安全用藥的最大限度。3．最小中毒量出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量。4．常用量（治療量）它比最小有效量大，而比極量34第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四五、量反應和質(zhì)反應（1）量反應：藥理效應強度可用數(shù)字或量的分級表示，如心率、血壓、血糖濃度等。

藥物強度或效價就是看產(chǎn)生相等效應時藥物劑量的差別效能(efficacy,Emax)：當效應增強到一定程度時，再增加劑量或濃度，效應不再增強，此時的效應稱Emax，也稱效能

半數(shù)有效量（ED50）指最大效應一半所用的藥物劑量

35第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四（2）質(zhì)反應：觀察的藥理效應是用陽性或陰性：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等。半數(shù)有效量（ED50）指半數(shù)實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量（質(zhì)反應和量反應的半數(shù)有效量的概念不同）半數(shù)致死量（LD50）指半數(shù)實驗動物死亡的藥物劑量36第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四●治療指數(shù)（TI）用LD50/ED50表示。此數(shù)值越大越安全?！癜踩笖?shù)用LD5/ED95表示?！癜踩缦抻茫↙D1-ED99）/ED99表示。

用后二者評價藥物的安全性，比用治療指數(shù)評價更好。在臨床上，有時也用藥物的最小有效量和最小中毒量之間的距離表示藥物的安全性，稱安全范圍。其距離愈大愈安全，但為了保證臨床用藥的安全，選用藥物時必須一并考慮其治療指數(shù)或安全范圍值的大小。37第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第二章機體對藥物的作用

—藥動學（P9）第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

ADME

是指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化?！袼幬镛D(zhuǎn)運指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程。●藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄。

研究目的：藥效學和毒理學研究借鑒，指導新藥開發(fā)，先導化合物的篩選和設計，申報資料，確定適應癥，選擇給藥途徑、劑型、優(yōu)化給藥方案等。

38第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

生物膜是細胞外表的質(zhì)膜和細胞內(nèi)的各種細胞器膜如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等的總稱。膜的結(jié)構(gòu)是以流動的脂質(zhì)雙分子層為基架。其中鑲嵌著表在蛋白和內(nèi)在蛋白。39第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)、藥物在體內(nèi)的過程40第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四一、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收：是指藥物從用藥部位進人血液循環(huán)的過程。

1.消化道吸收●口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進人肝，再進入血液循環(huán)?！裆嘞陆o藥或直腸給藥，是分別通過口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收

2.注射部位的吸收：肌注比皮下注射吸收快。

（水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢。）41第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四

3.呼吸道吸收小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細胞迅速吸收。

4.皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強。殺蟲劑42第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四（二）影響藥物吸收的因素1、藥品的理化性質(zhì)：或水溶或脂溶鋇餐

2、首關效應（第一關卡效應）(P12)：口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時極易代謝，進人體循環(huán)量減少。硝酸甘油3、吸收環(huán)境：胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少等43第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四三、藥物的分布和影響因素藥物分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處，藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。影響的主要因素如下：

1.與血漿蛋白（白蛋白為主）結(jié)合藥物：血漿中有血漿蛋白結(jié)合型及游離型藥物。游離型藥物與藥理作用強度密切相關

●結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運、被代謝和排泄,蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時間較長?！袼幬镏g產(chǎn)生相互作用，影響藥物作用和毒性

44第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四2.局部器官血流量：血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達到較高濃度，并建立動態(tài)平衡。脂肪組織是脂溶性藥物的儲庫。藥物在體內(nèi)的重分布。

3.組織的親和力：四環(huán)素牙45第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四4.體液pH和藥物的理化性質(zhì)

在生理情況下細胞內(nèi)液pH約7．0，細胞外液pH約7.4。弱酸性藥物易自細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運，細胞外濃度高。弱堿性藥物則相反。碳酸氫鈉解巴比妥類藥物中毒。

5.體內(nèi)屏障●血腦屏障：是由血—腦、血—腦脊液及腦脊液——腦三種屏障組成。●胎盤屏障：胎盤將母親與胎兒血液隔開有些藥物能進人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘浴?6第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四三、藥物的代謝（藥物轉(zhuǎn)化）●滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物●活化：由無活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮姷乃幬铩褡兂捎卸拘缘拇x產(chǎn)物●某些水溶性高的藥物,在體內(nèi)也可不轉(zhuǎn)化,以原形排泄藥物代謝的反應

氧化反應還原反應水解反應結(jié)合反應I相、II相反應47第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四四、藥物的排泄（P19）腎臟藥物排泄重要器官（血流量大、濾過壓高、通透性大及主動排泌有競爭性抑制）受脂溶性和解離度的影響（尿液pH影響藥物排泄，弱酸性藥物在堿性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢，弱堿性藥物則相反。）2、膽汁肝腸循環(huán)3、乳腺注意對乳兒的不良影響4、其他腸液、唾液、淚水、汗液等

48第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)藥物代謝動力學基本概念（P20）生物利用度：是表示藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的程度和速度的一種量度，它是用于評價藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。F=A/D*100%49第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四

一、血藥濃度——時間曲線的意義（P22）●潛伏期：指用藥后到開始出現(xiàn)療效的一段時間，主要反映藥物的吸收和分布過程。●藥峰濃度（Cmax）：是指用藥后所能達到的最高濃度，且通常與藥物劑量成正比?！袼幏鍟r間（Tmax）：是指用藥后達到最高濃度的時間。50第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四二、給藥途徑與藥——時曲線

1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別?！駶摲陟o注后通?？闪⒓匆娦В瑹o潛伏期，作用維持時間相應較短●藥——時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小●降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦●Cmax的高低和Tmax的長短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢。

2．給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)

51第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四三、表觀分布容積（自學）

指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或V）。意義：表示藥物在組織中的分布范圍和解和程度。血藥濃度越高，Vd越?。环粗?，Vd越大。

52第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四補充：半衰期（t1/2）(P24)

指血藥濃度降低一半所需要的時間。意義

1）根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2。

2）反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。

3）調(diào)整給藥劑量。

4）預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經(jīng)過該藥的4~5個t1/2才能達到。相反，停藥后經(jīng)過4~5個t1/2后，血藥濃度約下降95％。53第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四

第四節(jié)、藥物消除動力學（自學）

1.一級動力學消除：指藥物的消除速率與血藥濃度成正比，即單位時間內(nèi)消除某恒定比例的藥量●半衰期恒定2.零級動力學消除3.非線性動力學消除4.清除率（CL）54第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四多次用藥藥-時曲線——鋸齒形曲線（P27）1．影響鋸齒形曲線的主要因素為：●藥物的生物利用度●血漿半衰期●每次劑量（mg/kg）●用藥間隔時間●藥物的表觀分布容積和每日用藥總量等55第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四●坪濃度高低與每日總量成正比●坪濃度高限與低限之間的波動幅度與每日用藥量成正比；每日量相同，與給藥次數(shù)有關●趨坪時間需要4~5個半衰期，達穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量2．等量多次用藥的藥時曲線特點56第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四其他給藥方式：1、負荷量與維持量方案2、間歇用藥與沖擊療法3、給藥方案個體化57第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第四章影響藥效的因素（P46）第一節(jié)機體方面的因素一、年齡和性別的影響1．年齡Vd與體重、體液、脂肪含量（見表3-4）嬰幼兒體液量及比率、血漿蛋白量、肝腎功能弱、血腦屏障不完善；生長發(fā)育階段老年人生理功能衰退、器官代償適應能力弱、t1/2延長、血漿蛋白減少、體液體脂比率改變，耐受性差、敏感，不良反應增加58第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。如在妊娠的最初三個月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物；臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進人乳汁。2．性別：59第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四1．機能狀態(tài)2．病理狀態(tài)●肝功能不全●腎功能不全

3.營養(yǎng)不良4.其他疾病如心血管疾病、內(nèi)分泌功能失調(diào)等也可影響藥物的作用。二、機能和病理狀態(tài)的影響60第60頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四1．個體差異●量的差別高敏性病人對藥物特別敏感耐受性病人對藥物特別不敏感實施給藥方案注意用藥個體化●質(zhì)的差異，變態(tài)反應三、個體差異和遺傳因素61第61頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四吸收、分布異常：胃缺乏內(nèi)因子；運鐵蛋白過飽和色素沉著代謝異常：乙酰化代謝快慢型酶缺陷遺傳性高鐵血紅蛋白血癥：還原酶缺陷溶血性貧血；G6-PD缺陷2．遺傳因素62第62頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四四、種屬差異1．動物種屬差異2．人種或民族差異63第63頁，共69頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)