基因治療藥物行業(yè)投資價(jià)值分析及發(fā)展前景預(yù)測(cè)

基因治療藥物行業(yè)投資價(jià)值分析及發(fā)展前景預(yù)測(cè)

基因治療行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局在技術(shù)，資本和政策的驅(qū)動(dòng)下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)。全球范圍內(nèi)，歐美發(fā)達(dá)地區(qū)的基因治療行業(yè)發(fā)展相對(duì)更為成熟，市場(chǎng)規(guī)模更大，行業(yè)格局更為成型，市場(chǎng)參與者主要包括瑞士諾華、吉利德科學(xué)、美國(guó)BluebirdBio、美國(guó)BioMarin、美國(guó)SparkTherapeutics等。根據(jù)ASCGT（美國(guó)細(xì)胞和基因治療協(xié)會(huì)）的數(shù)據(jù)，截至2022年1月，已有1941項(xiàng)基因治療在研項(xiàng)目，其中約73%（1412項(xiàng)）處于臨床前階段、13%（248項(xiàng)）處于臨床I期、13%（244項(xiàng)）處于臨床II期、2%（32項(xiàng)）處于臨床III期、5項(xiàng)處于即將注冊(cè)階段。與歐美市場(chǎng)相比，國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)處于發(fā)展初期，但近年來(lái)加快成長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模快速擴(kuò)大，增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)良好。國(guó)內(nèi)主要從事基因治療的企業(yè)包括南京傳奇生物科技、紐福斯生物科技、信念醫(yī)藥科技（蘇州）等。我國(guó)基因治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量累計(jì)超過(guò)300項(xiàng)，僅次于美國(guó)，居于全球第2位，預(yù)計(jì)未來(lái)開(kāi)展的基因治療臨床階段試驗(yàn)將持續(xù)增加，管線主要集中在腫瘤領(lǐng)域，占比超過(guò)50%。從溶瘤病毒市場(chǎng)來(lái)看，目前全球僅有Rigvir、安柯瑞、Imlygic及Delytact共4款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批。然而，由于適應(yīng)癥受限和市場(chǎng)推廣力度不足等原因，早期相關(guān)產(chǎn)品銷(xiāo)售表現(xiàn)并不理想?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外布局溶瘤病毒藥物研發(fā)的企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度大多處于臨床試驗(yàn)中。相對(duì)于國(guó)際知名廠商而言，中國(guó)溶瘤病毒藥物在早期溶瘤病毒的研究上落后于歐美國(guó)家，但是近年來(lái)中國(guó)在新一代溶瘤病毒的研究上正在加速縮小差距。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)主要采用海外引進(jìn)+自主研發(fā)兩種模式布局溶瘤病毒領(lǐng)域業(yè)務(wù)?；蛑委煔v史發(fā)展歷程1962年，Szybalski等人發(fā)現(xiàn)Ca2﹢有刺激DNA轉(zhuǎn)入細(xì)胞的作用，Ca2＋能使細(xì)胞膜磷脂雙分子層形成液晶結(jié)構(gòu)，促使細(xì)胞外膜與內(nèi)膜間隙中的部分核酸酶解離開(kāi)來(lái)，離開(kāi)所在區(qū)域，誘導(dǎo)細(xì)胞成為感受態(tài)細(xì)胞，細(xì)胞膜出現(xiàn)間隙，DNA可以通過(guò)間隙進(jìn)入細(xì)胞，為人工轉(zhuǎn)移遺傳物進(jìn)入細(xì)胞邁出第一步。1967年，Nirenberg提出遺傳工程用于人類(lèi)基因治療，基因治療的想法誕生。1968年，Burnett等用DEAE協(xié)同轉(zhuǎn)移的方法將病毒導(dǎo)入培養(yǎng)細(xì)胞，為病毒作為遺產(chǎn)物質(zhì)的載體做鋪墊。1972年，Grahant等對(duì)磷酸鈣介導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)移過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)的研究，使這一技術(shù)得到普遍的接受和應(yīng)用。1973年，美國(guó)科學(xué)家和幾名醫(yī)生在德國(guó)進(jìn)行首次基因治療實(shí)驗(yàn)。病人是一對(duì)體內(nèi)缺乏一種稀有酶的姐妹研究人員將一種攜帶有可使病人本身的酶分泌恢復(fù)正常的的病毒-肖普化乳頭瘤病毒注入患者體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)無(wú)療效也無(wú)副作用。1990年，被稱(chēng)為基因治療之父的WilliamFrenchAnderson醫(yī)生領(lǐng)銜進(jìn)行一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，治療患有腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的兒童。使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將ADA基因轉(zhuǎn)移到分離的T細(xì)胞中，然后將這些基因修飾的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高興的是，臨床試驗(yàn)觀察到兒童健康狀況的顯著改善。表明基因治療可以用來(lái)治療病人。1991年，中國(guó)復(fù)旦大學(xué)的研究人員進(jìn)行成纖維殘暴基因治療血友病B項(xiàng)目，此外還開(kāi)展針對(duì)腫瘤和血液病的基因治療。1999年，基因治療的進(jìn)展遭遇滑鐵盧，18歲的JesseGelsinger患有鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺陷（OTC），他參與一項(xiàng)由賓夕法尼亞大學(xué)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，研究人員用腺病毒將缺失的基因傳遞到他體內(nèi)。4天后，Gelsinger死于強(qiáng)烈免疫反應(yīng)導(dǎo)致的多器官衰竭。首例受試者的死亡給基因治療發(fā)展史蒙上一層陰影，同時(shí)也是一個(gè)警醒，提醒人們注意風(fēng)險(xiǎn)。FDA隨即暫停幾項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)。基因治療行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析基因治療產(chǎn)業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補(bǔ)，基因編輯兩類(lèi)藥企。下游則是各類(lèi)罕見(jiàn)病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等?；蛑委熜袠I(yè)下游下游是各類(lèi)罕見(jiàn)病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等。近年來(lái)隨著覆蓋藥品研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)的CDMO模式逐漸興起，基因治療領(lǐng)域的CRO/CDMO企業(yè)也逐漸興起，成為協(xié)助基因治療藥物研發(fā)的中堅(jiān)力量?；蛑委熜袠I(yè)技術(shù)路徑與機(jī)制基因編輯技術(shù)主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導(dǎo)的技術(shù)向以RNA引導(dǎo)的基因編輯技術(shù)發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來(lái)，其功能實(shí)現(xiàn)基于特異性識(shí)別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個(gè)鋅指蛋白可識(shí)別3個(gè)堿基序列，研究者可通過(guò)鋅指蛋白的排列組合進(jìn)行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達(dá)到高通量篩選的目的。從2001年開(kāi)始，ZFN開(kāi)始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專(zhuān)利壟斷嚴(yán)重，造成以技術(shù)平臺(tái)發(fā)展緩慢，直接導(dǎo)致應(yīng)用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結(jié)構(gòu)類(lèi)似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來(lái)。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個(gè)氨基酸組合來(lái)識(shí)別單個(gè)堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問(wèn)題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細(xì)胞治療平臺(tái)用于體外細(xì)胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細(xì)胞治療平臺(tái)開(kāi)發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費(fèi)用限制該技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來(lái)病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)開(kāi)發(fā)而來(lái)的第三代基因編輯技術(shù)。通過(guò)人工設(shè)計(jì)的sgRNA（guideRNA）來(lái)識(shí)別目的基因組序列，并引導(dǎo)Cas蛋白酶進(jìn)行有效切割DNA雙鏈，最終達(dá)到對(duì)基因組DNA進(jìn)行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當(dāng)今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺(tái)有著ZFNs和TALENs無(wú)法匹敵的低價(jià)格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)促使該產(chǎn)品從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當(dāng)今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應(yīng)用于體外分子診斷、基因標(biāo)記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見(jiàn)病癌癥等領(lǐng)域進(jìn)行大量基于此技術(shù)的臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas作為革命性的基因編輯技術(shù)，優(yōu)勢(shì)明顯；相較于ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的開(kāi)發(fā)周期更短，成本較低，靶向效率更高：①低廉的開(kāi)發(fā)價(jià)格、較短的開(kāi)發(fā)周期、簡(jiǎn)便的開(kāi)發(fā)過(guò)程加速了基因編輯技術(shù)的迭代，促成CRIPSR/Cas技術(shù)的廣泛使用。②簡(jiǎn)易的多重編輯、高靶向效率使CRIPSR/Cas成為基因工程研究的加速器，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。自2012首次應(yīng)用以來(lái)，CRIPSR/Cas已然成為基因編輯在科研和臨床應(yīng)用上的不二選擇。除常見(jiàn)的遺傳疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，CRISPR/Cas也在其他疾病領(lǐng)域有豐富的在研臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas可編輯線粒體DNA、胚胎和RNA，在表觀遺傳標(biāo)記和基因阻截中也有廣泛應(yīng)用?；蛟鲅a(bǔ)目前的技術(shù)路徑主要通過(guò)各類(lèi)載體的遞送?；蛟鲅a(bǔ)過(guò)程主要為將正常功能的基因片段插入到異常的細(xì)胞中。目前基因增補(bǔ)手段主要依賴(lài)核酸藥物，核酸藥物按照種類(lèi)又可劃分為DNA藥物（裸質(zhì)粒等）、RNA藥物[干擾RNA（RNAi）等]及反義寡核苷酸藥物以及重組病毒類(lèi)藥物，其作用原理是借助一定載體將核酸藥物傳送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)并進(jìn)行復(fù)制轉(zhuǎn)錄繼而從基因?qū)用嫫鸬街委熜Ч换蛟鲅a(bǔ)的技術(shù)難題體現(xiàn)在遞送方式，當(dāng)然這也是整個(gè)基因治療的技術(shù)難題?；蛑委煹难邪l(fā)優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無(wú)論是在體外還是體內(nèi)進(jìn)行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計(jì)與合成、將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個(gè)安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類(lèi)，非病毒載體的工業(yè)化級(jí)別放大相對(duì)容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸?；蛑委熜袠I(yè)市場(chǎng)情況前述提及基因治療，基因治療包括基因增補(bǔ)和基因編輯兩大技術(shù)路徑。目前，基因增補(bǔ)技術(shù)相對(duì)成熟，已有數(shù)款產(chǎn)品獲FDA/EMA批準(zhǔn)上市，為罕見(jiàn)病患者的治療提供希望，在研管線也非常豐富，海外不少產(chǎn)品已進(jìn)入擬上市/上市申請(qǐng)或臨床后期階段?；蚓庉?，作為定向精準(zhǔn)且功能更為強(qiáng)大的技術(shù)，目前向臨床的轉(zhuǎn)化大多處于早期階段，尚無(wú)產(chǎn)品上市，但多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，且臨床效果良好。Gendicine被認(rèn)為是第一款商品化的基因治療藥物，由深圳市賽百諾公司研發(fā)，主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，是全球首個(gè)抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。通過(guò)攜帶有野生型p53基因的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒，可通過(guò)表達(dá)抑癌基因p53，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)抑癌作用，特異地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡，從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。目前，全球獲批的基因治療產(chǎn)品達(dá)到20余種，市場(chǎng)價(jià)格高昂，藍(lán)鳥(niǎo)公司的基因療法Zynteglo（定價(jià)210萬(wàn)美元），諾華公司的Zolgensma更是開(kāi)出高達(dá)280萬(wàn)美元的價(jià)格，我國(guó)已上市的CAR-T產(chǎn)品定價(jià)分別是120萬(wàn)（益基利侖賽注射液）與129萬(wàn)人民幣（基奧侖賽注射液），但為罕見(jiàn)和遺傳性疾病以及無(wú)法治愈疾病帶來(lái)巨大的希望。從2012年至2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)2款產(chǎn)品，EMA批準(zhǔn)6款產(chǎn)品（2款是FDA先批準(zhǔn)）。FDA批準(zhǔn)的2款產(chǎn)品，均基于腺相關(guān)病毒AAV載體。2017年批準(zhǔn)的Spark公司的Luxturna產(chǎn)品，用于治療雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥LCA，以及2019年批準(zhǔn)的諾華的Zolgensma產(chǎn)品，用于治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥SMA。EMA批準(zhǔn)了6款產(chǎn)品。除FDA率先批準(zhǔn)的上述兩款產(chǎn)品，還有2012批準(zhǔn)的uniQure公司的Glybera產(chǎn)品，也是基于AAV載體，是EMA批準(zhǔn)的首款基因治療產(chǎn)品，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥LPLD。目前海外基因增補(bǔ)產(chǎn)品的在研管線豐富。2022年即將有3款擬上市產(chǎn)品，以及6款擬提交上市申請(qǐng)BLA的產(chǎn)品，以及十幾款已經(jīng)進(jìn)入臨床3期的在研管線。縱觀海外基因增補(bǔ)技術(shù)的在研管線，產(chǎn)品以體內(nèi)基因治療為主，且基于AAV載體；體外治療大多基于LV載體。國(guó)內(nèi)基因增補(bǔ)管線整體進(jìn)展較慢，多處于臨床1期，適應(yīng)癥集中于眼科遺傳病和血友病。縱觀國(guó)內(nèi)基因增補(bǔ)技術(shù)的在研管線，產(chǎn)品基本為體內(nèi)途徑，且基于AAV載體，僅本導(dǎo)基因基于LV平臺(tái)有相關(guān)管線。數(shù)家國(guó)內(nèi)研發(fā)藥企的管線獲得FDA的孤兒藥認(rèn)定（ODD），包括紐福斯生物的NR082用于治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變，天澤云泰的VGB-R04用于治療先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B，北京中因的ZVS101e用于治療結(jié)晶樣視網(wǎng)膜色素變性?；蛑委熜袠I(yè)發(fā)展概況（一）基因治療概念基因治療也稱(chēng)為細(xì)胞和基因治療（CellandGeneTherapy，簡(jiǎn)稱(chēng)CGT，不包括未經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞等廣義的細(xì)胞療法），是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞，再通過(guò)外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法。其作用方式一般包括：①用正?；蛱娲虏』?；②使致病基因失活；③導(dǎo)入新的或經(jīng)過(guò)改造的基因?；蛑委熕幬镏饕ɑ蛑委熭d體產(chǎn)品、基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品，以及具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。目前臨床試驗(yàn)階段的基因治療產(chǎn)品主要針對(duì)惡性腫瘤、罕見(jiàn)遺傳性疾病等適應(yīng)癥。（二）基因治療優(yōu)勢(shì)1、基因治療為難治性疾病治療提供新選擇CGT療法為某些傳統(tǒng)療法無(wú)效且難治的疾病提供了新的治療選擇。以急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）為例，ALL是一種起源于T系淋巴祖細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病，原始細(xì)胞在骨髓異常增生聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少；原始細(xì)胞也可侵及髓外組織，引起相應(yīng)病變。化療通常是ALL的第一步，旨在迅速、最大限度殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能。目前，聯(lián)合化療方案是治療ALL的主要方法之一，盡管多數(shù)患者可以達(dá)到較好治療效果，但仍有少部分患者化療無(wú)效或化療后復(fù)發(fā)患者。一般而言，對(duì)于復(fù)發(fā)難治性ALL患者缺乏治療手段。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華研發(fā)的藥物Kymriah，成為全球首個(gè)獲批的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病，為化療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者提供了新的治療選擇。2、基因治療從根源治療疾病，單次治療帶來(lái)長(zhǎng)期療效在生物體內(nèi)，遺傳信息的標(biāo)準(zhǔn)傳遞通常沿著DNA→RNA→蛋白質(zhì)而逐級(jí)傳遞?；虮磉_(dá)的產(chǎn)物通常是蛋白質(zhì)，大多數(shù)疾病發(fā)生時(shí)也多表現(xiàn)為蛋白質(zhì)水平的異常。傳統(tǒng)化藥和大分子抗體藥物旨在通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能來(lái)治療疾病，但CGT療法往往直接靶向DNA，通過(guò)對(duì)DNA的調(diào)控來(lái)改變蛋白質(zhì)的性狀，實(shí)現(xiàn)從源頭上對(duì)疾病的治療，這使得徹底根治遺傳性疾病成為可能。從根源治療疾病也能實(shí)現(xiàn)單次治療帶來(lái)的長(zhǎng)期療效。3、基因治療獨(dú)特作用機(jī)制促成研發(fā)優(yōu)勢(shì)不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，CGT直接靶向DNA并發(fā)揮作用，因此對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，例如在頭頸鱗癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等許多惡性腫瘤中KRAS基因突變比例較高，但因KRAS表面光滑，完全位于胞內(nèi)、與底物親和力高、不同亞型同源性高等特征，導(dǎo)致靶向KRAS的藥物進(jìn)展緩慢，而對(duì)KRAS基因突變位點(diǎn)的研究將可以解決KRAS蛋白難以成藥這一難題。此外，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成相對(duì)于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物難度較小，在開(kāi)發(fā)出安全高效的如載體優(yōu)化遞送系統(tǒng)之后，CGT開(kāi)發(fā)難度降低，研發(fā)成功率更高。（三）基因治療發(fā)展歷史基因治療與分子生物學(xué)、基因組學(xué)和基因編輯技術(shù)等基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展關(guān)聯(lián)十分密切。自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型提出后，相關(guān)理論研究和技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，為基因的研究及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1972年，F(xiàn)riedmann和Roblin首次提出基因治療的概念；2003年，全球首個(gè)基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（商品名：今又生/Gendicine）在中國(guó)獲批；2005年，由腺病毒改造而來(lái)的溶瘤病毒治療產(chǎn)品安柯瑞（Oncorine）在中國(guó)獲批；2012年，基于AAV的基因治療藥物Glybera獲EMA批準(zhǔn)；2015年，Amgen的黑色素瘤治療藥物Imlygic成為FDA和EMA批準(zhǔn)的首款溶瘤病毒治療產(chǎn)品。2017年，美國(guó)SparkTherapeutics的基因療法Luxturna獲批，成為FDA批準(zhǔn)的首款基于AAV的基因療法；2017年，諾華的Kymriah成為全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品；2017年至今，Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma等多款藥物獲FDA批準(zhǔn)。NMPA亦于2021年6月和9月批準(zhǔn)中國(guó)首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)?，以及中國(guó)首個(gè)1類(lèi)新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達(dá)?。2022年6月，美國(guó)基因治療企業(yè)KrystalBiotech向FDA遞交了全球首個(gè)以HSV-1為載體的非溶瘤病毒類(lèi)基因治療產(chǎn)品VYJUVEKTM（KB103，bercolagenetelserpavec/B-vec）的生物制品許可申請(qǐng)，用于治療營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，該產(chǎn)品此前已獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格、快速通道資格和孤兒藥資格以及歐洲EMA授予的快速審批和孤兒藥資格。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比（22%），67%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；在治療3個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比（20%），71%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；安全性方面，局部注射耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕度或重度，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。2022年8月FDA已受理該申請(qǐng)。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)生命科學(xué)和前沿生物科技進(jìn)步，全球創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展逐步達(dá)到新的臨界點(diǎn)。以基因療法為代表的新一代精準(zhǔn)醫(yī)療快速興起，發(fā)展趨勢(shì)明晰，對(duì)以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場(chǎng)起到了重要的補(bǔ)充、迭代和開(kāi)拓作用。近年來(lái)，部分重要的基因治療藥物已納入美國(guó)、英國(guó)和日本等多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)保體系。如同小分子藥物和抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革?；蛑委熜袠I(yè)市場(chǎng)規(guī)模全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展如今處于快速上升期，后疫情時(shí)代的醫(yī)藥健康行業(yè)，迎來(lái)新一輪的變革與機(jī)遇。基因治療藥物則被認(rèn)為是未來(lái)醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的潛力股，是目前最受關(guān)注的創(chuàng)新醫(yī)藥領(lǐng)域之一。隨著越來(lái)越多的基因治療產(chǎn)品，以及基因治療技術(shù)的快速發(fā)展，基因治療即將進(jìn)入高速發(fā)展期。根據(jù)弗若斯特沙利文咨詢(xún)數(shù)據(jù)，2016年至2020年，全球基因治療市場(chǎng)從0．5億美元增長(zhǎng)到20．8億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為153%，預(yù)計(jì)于2025年全球整體市場(chǎng)規(guī)模為305．4億美元；2016年至2020年，中國(guó)基因治療市場(chǎng)從0．02億美元增長(zhǎng)到0．03億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為12%，預(yù)計(jì)2025年整體市場(chǎng)規(guī)模為25．9億美元。隨著技術(shù)的創(chuàng)新與進(jìn)步，更多溶瘤病毒產(chǎn)品將實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。根據(jù)特沙利文咨詢(xún)數(shù)據(jù)，未來(lái)溶瘤病毒市場(chǎng)規(guī)模將呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。預(yù)計(jì)2025年全球溶瘤病毒整體市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到67．9億美元，2020到2025年全球溶瘤病毒市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到171．2%。預(yù)計(jì)2025年中國(guó)溶瘤病毒市場(chǎng)整體規(guī)模將達(dá)到10．4億美元，2020到2025年中國(guó)溶瘤病毒市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到213．4%?；蛑委熜袠I(yè)中國(guó)市場(chǎng)未來(lái)發(fā)展方向目前，基因治療主要針對(duì)罕見(jiàn)病與腫瘤治療。此后，基因治療也將逐漸向其他疾病擴(kuò)展適應(yīng)癥。例如，2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)糖尿病基因治療技術(shù)的獨(dú)家許可協(xié)議，將對(duì)胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，以恢復(fù)其補(bǔ)充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚無(wú)根治的治療手段，主要干預(yù)方式依然是注射胰島素以控制血糖水平。如果這一細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品能夠研發(fā)成功，將對(duì)糖尿病的治療及慢性病領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。隨著基因治療研究的深入，未來(lái)的療法將不再局限于處理人類(lèi)基因組中的單個(gè)基因缺陷，構(gòu)建合適的載體獲得多個(gè)外源基因的高效轉(zhuǎn)移與表達(dá)將對(duì)存在多個(gè)基因缺陷的疾病有重大意義。目前，應(yīng)用最為廣泛的載體