病理學(xué)腫瘤間質(zhì)與浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

病理學(xué)腫瘤間質(zhì)與浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系第1頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/131第一節(jié)

腫瘤間質(zhì)第2頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Theparenchyma:

實(shí)質(zhì)-Neoplasticcells;-Determinebiologicbehavior;Thesupporting,non-neoplasticstroma:間質(zhì)-Connectivetissueandbloodvessels;-Supplyblood;-Providesupportforthegrowthofparenchymacells.Basiccomponentsofneoplasm

第3頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤的實(shí)質(zhì)與間質(zhì)

腫瘤的組成第4頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一ThecontentsofneoplasiasupportingstromaBloodvesselsConnectivetissueLymphaticstissue第5頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（一）血管腫瘤血管的形態(tài)腫瘤血管的生成過(guò)程腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)抗血管生成療法腫瘤壞死的原因第6頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1、腫瘤血管形態(tài)

腫瘤性血管主要是毛細(xì)血管，小靜脈，小動(dòng)脈。腫瘤血管的主要表現(xiàn)形式為

（1）無(wú)血管；

（2）血竇樣結(jié)構(gòu)；

（3）血管內(nèi)皮增生；

（4）血管球樣增生。

惡性腫瘤中血管絕對(duì)數(shù)急劇增多，尤其在腫瘤的邊緣。

第7頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第8頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第9頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第10頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2、腫瘤血管生成過(guò)程血管內(nèi)皮基膜溶解內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖內(nèi)皮細(xì)胞管道化，分支形成血管環(huán)形成新的基膜第11頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3、腫瘤血管生成調(diào)節(jié)新生血管形成的平衡假說(shuō)第12頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

A.腫瘤血管形成因子（TAF）的發(fā)現(xiàn)

胚胎組織移植物血管與宿主相接

成年組織移植在角膜血管破壞，無(wú)血管生成

腫瘤組織宿主血管伸入腫瘤組織

(1)腫瘤血管刺激因子第13頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一B.腫瘤血管生成因子的特點(diǎn)來(lái)源于腫瘤細(xì)胞，無(wú)種屬特異性存在于細(xì)胞漿。誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，刺激毛細(xì)血管形成。

第14頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一C.腫瘤血管生成刺激因子的成分生長(zhǎng)因子ILFGFVEGFPDGFIGFEGFTGF血管膨脹，內(nèi)皮細(xì)胞變形毛細(xì)血管芽生長(zhǎng)毛細(xì)血管開(kāi)口端封閉第15頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一VEGF及其受體在新生血管中的作用增強(qiáng)血管通透性,引起血漿蛋白滲出,為建立新生毛細(xì)血管網(wǎng)提供及基質(zhì).與受體結(jié)合,發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞分裂原的活性,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖.促進(jìn)蛋白水解酶,間質(zhì)膠原酶的活性,促進(jìn)血管構(gòu)建.第16頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一A.內(nèi)皮抑素(Endostatin)

膠原蛋白18的C-末端非膠原區(qū)內(nèi)的184個(gè)氨基酸片段。

抗腫瘤機(jī)制是：

①阻止血管形成因子從腫瘤或其他細(xì)胞釋放；

②中和已釋放的血管形成因子；

③阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管形成因子的反應(yīng)。(2)腫瘤血管形成抑制因子第17頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一B.栓橋蛋白(Thrombospondin)

p53基因表達(dá)

p53基因的喪失

+-

栓橋蛋白

VEGF表達(dá)

抗血管生成血管生成

C.血管抑素(Angiostatin)

纖維蛋白溶解酶原內(nèi)的一個(gè)片段。第18頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

4.抗腫瘤血管生成療法第19頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一※根據(jù)這一理論，抑制新生血管的策略有：

拮抗血管生成刺激因子

應(yīng)用血管生成抑制因子

以糾正病理性平衡失調(diào)第20頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一抗腫瘤血管生成治療

多種VEGF抑制劑都具有明顯的抗腫瘤效果，如反義VEGF核苷酸、抗VEGF或其受體的抗體、結(jié)合毒素的抗VEGF受體的抗體、VEGF受體激酶抑制劑等。

第21頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

血管靶向療法

特異性地破壞已存在的血管，從而導(dǎo)致腫瘤壞死

血管抑素（20g/g）；內(nèi)皮抑素（10g/g）

這兩種物質(zhì)均為機(jī)體正常蛋白質(zhì)的裂解產(chǎn)物，因而不會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)或耐藥性，可反復(fù)使用，而且無(wú)毒、副作用。第22頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤壞死原因：

1.瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度比血管

生長(zhǎng)快

2.腫瘤內(nèi)壓高，血供不夠

3.血管構(gòu)造異常，血供不

均勻

4.細(xì)胞因子如腫瘤壞死

因子第23頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第24頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）結(jié)締組織

腫瘤結(jié)締組織多少不等，硬癌多，軟癌少。

癌有間質(zhì)分隔，肉瘤則沒(méi)有（主要為血管）膠

原蛋白

第25頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(二)結(jié)締組織1.細(xì)胞間物質(zhì)2.細(xì)胞成分纖維:膠原纖維,彈力纖維,網(wǎng)狀纖維基質(zhì):纖維連接蛋白,粘蛋白，軟骨素基底膜:IV型膠原,層粘連蛋白纖維母細(xì)胞，間充質(zhì)細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞，肥大細(xì)胞第26頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(1)纖維

A.膠原纖維由癌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞產(chǎn)生，直徑為

1-2μm，有明暗周期性橫紋。膠原纖維分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV、Ⅴ五種類型Ⅰ型見(jiàn)于皮膚、肌腱、骨、韌帶、內(nèi)臟

Ⅱ型見(jiàn)于軟骨、椎間盤、

Ⅲ型見(jiàn)于皮膚、血管、內(nèi)臟

IV型見(jiàn)于基底膜

Ⅴ型廣泛分布第27頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一膠原纖維的結(jié)構(gòu)膠原蛋白鏈中，每隔2個(gè)氨基酸，就有1個(gè)甘氨酸（Gly-x-y）第28頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤結(jié)締組織增生（硬化）原因：

1.癌細(xì)胞分泌結(jié)締組織活性肽

2.癌細(xì)胞合成分泌膠原

3.原有組織的塌陷融合

4.宿主合成，以限制腫瘤組織的擴(kuò)展。

5.腫瘤間質(zhì)及邊緣的肉芽樣組織形成。第29頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一乳腺硬癌第30頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一B.彈力纖維

由癌細(xì)胞和（?。├w維母細(xì)胞產(chǎn)生

意義：1.腫瘤早期浸潤(rùn)標(biāo)志

2.宿主局部防御反應(yīng)

3.作為預(yù)后的指標(biāo)

第31頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一C.網(wǎng)狀纖維（嗜銀纖維）

由纖維母細(xì)胞產(chǎn)生

意義：

1.區(qū)別淋巴瘤或未分化癌

2.鑒別神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（陰

性）和肉瘤

3.區(qū)別原位癌或浸潤(rùn)癌

4.鑒別是否血管源性腫瘤

第32頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一血管內(nèi)皮瘤的銀纖維染色第33頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

由多種細(xì)胞和瘤細(xì)胞產(chǎn)生，為細(xì)胞周邊蛋白

作用：對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)起組合作用和將細(xì)胞與各種

細(xì)胞外基質(zhì)連接（橋梁作用）。惡性轉(zhuǎn)化的

細(xì)胞表面FN減少，容易脫離原來(lái)部位造成

浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞表面FN功能下降的機(jī)理：

1.局部蛋白酶降解

2.成分改變或聚合程度改變

3.結(jié)構(gòu)異常致識(shí)別位點(diǎn)不同

4.腫瘤細(xì)胞表面FN受體改變(2)基質(zhì)A.纖維粘連蛋白(Fibronectin)第34頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一纖維粘連蛋白左上：胃高分化腺癌左下：胃低分化腺癌右下：肝細(xì)胞癌第35頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一B.粘蛋白

占細(xì)胞外基質(zhì)干重30%，由多個(gè)氨基多糖鏈

連在核心蛋白上組成，調(diào)節(jié)水份和離子含量。

第36頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(3)基底膜

位于上皮層下，主要由Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和糖蛋白組成。

A.Ⅳ型膠原：

六角型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有彈性。

第37頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一B.層粘連蛋白(Laminin)

由上皮和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，呈十字形，交叉處為受體結(jié)合位點(diǎn)。主要位于癌的基底膜上。層粘連蛋白受體腫瘤細(xì)胞LM受體比正常細(xì)胞多，惡性比良性多。封閉LM受體可阻斷腫瘤細(xì)胞與基底膜結(jié)合。第38頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.間質(zhì)中細(xì)胞成分

(1)纖維母細(xì)胞

(2)間充質(zhì)細(xì)胞：有分化潛能。

(3)巨噬細(xì)胞（單核細(xì)胞和組織細(xì)胞）：有吞噬

能力和參與免疫反應(yīng)。

(4)樹(shù)狀突細(xì)胞：抗原呈遞細(xì)胞。能攝取、處理抗原，包括腫瘤性抗原。然后能活化CD4+和

CD8+T淋巴細(xì)胞，并聚集在腫瘤部位，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，殺傷腫瘤細(xì)胞。第39頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第40頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(5)肥大細(xì)胞：

增多時(shí)預(yù)后好。

有促進(jìn)血管生長(zhǎng)作用。第41頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(三)腫瘤間質(zhì)反應(yīng)性細(xì)胞

1.淋巴細(xì)胞：增多時(shí)預(yù)后好

從惡性腫瘤組織中分離浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞。經(jīng)在體外用IL-1刺激增生和繁殖，再回輸?shù)皆摶颊叩捏w內(nèi)，可使病人腫瘤減小或使病人的生存率提高。

2.漿細(xì)胞：產(chǎn)生抗體，負(fù)責(zé)腫瘤體液免疫。

第42頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一癌組織中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。第43頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(四)間質(zhì)化生

間質(zhì)細(xì)胞化生:軟骨、骨和脂肪。

間質(zhì)細(xì)胞也可惡變成肉瘤（癌肉瘤）。

(五)組織液

腫瘤間質(zhì)常有水腫和發(fā)生粘液變性。第44頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

第二節(jié)

腫瘤浸潤(rùn)第45頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第46頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一InfiltrationofTumor第47頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤浸潤(rùn)一、定義：瘤細(xì)胞從其起源組織不斷遷移，侵入周圍組織的過(guò)程稱為浸潤(rùn)。二、腫瘤浸潤(rùn)機(jī)理：

1機(jī)械壓力作用

2瘤細(xì)胞遷移和化學(xué)趨化性

3細(xì)胞外基質(zhì)的酶解

第48頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

（一）機(jī)械壓力作用

瘤細(xì)胞快速增生，并向周圍阻力低處擠壓、

遷移，造成局部浸潤(rùn)。

不能成立的理由：

1.小堆惡性瘤細(xì)胞可呈明顯浸潤(rùn)（如乳腺癌）。

2.惡性腫瘤早期即可浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。

3.體外無(wú)機(jī)械壓力下可見(jiàn)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤浸潤(rùn)機(jī)理第49頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）瘤細(xì)胞遷移和化學(xué)趨化性

瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)活躍，胞漿突

起鉆入并撬開(kāi)組織。

C5分解物對(duì)瘤細(xì)胞有化學(xué)趨化性。

1.炎癥區(qū)轉(zhuǎn)移。

2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

骨質(zhì)吸收因子有趨向作用（骨轉(zhuǎn)移）。第50頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（三）細(xì)胞外基質(zhì)的酶解

惡性腫瘤細(xì)胞分泌蛋白酶活性顯著增加。

腫瘤浸潤(rùn)外基質(zhì)三步過(guò)程：

1.瘤細(xì)胞特異性受體與LM和FN結(jié)合，粘附。

2.分泌蛋白酶（原），降解外基質(zhì)。

3.瘤細(xì)胞遷入外基質(zhì)區(qū)。

上述過(guò)程中降解和遷移反復(fù)進(jìn)行，造成浸潤(rùn)

第51頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1.腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶作用

（1）尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)+uPA受體

↓

纖溶酶原→纖溶酶

↓

膠原酶原→膠原酶

↓

降解膠原、FN、LM等第52頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(2)基質(zhì)金屬蛋白酶

MMP包括膠原酶(collagenase)、明膠酶(gelatinase)、基質(zhì)溶素(stromallysin)、彈力蛋白酶(elastinase)等。

MMP與許多生理和病理過(guò)程都有關(guān)。例如傷口愈合、骨重建、子宮內(nèi)膜溶解、滋養(yǎng)層植入、血管生成、慢性炎癥和各種退化性疾病、腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。第53頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一MMP結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)∶

①酶分子含有Ca2+和Zn2+，因此可被螯合劑所抑制；

②以酶原形式出胞，需要被激活才具有蛋白溶解活力；

③可被金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)所抑制；第54頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

MMP及其底物

MMP1膠原酶原纖維膠原

MMP2明膠酶AIV,V型膠原fibronectin

MMP3基質(zhì)溶素1laminin,fibronectin

MMP7基質(zhì)溶素laminin,fibronectin

MMP8膠原酶原纖維膠原

MMP9明膠酶AIV,V型膠原

MMP10基質(zhì)溶素2laminin,fibronectin

MMP11基質(zhì)溶素3Serpin

MMP12彈力蛋白酶彈力蛋白

MMP13膠原酶3原纖維膠原

第55頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一MMP-14膜型金屬蛋白酶Ⅳ、Ⅴ型膠原，F(xiàn)n

MMP-15

MMP-16膜型金屬蛋白酶MMP其他成員激活

MMP-17和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

MMP-18膠原酶纖維膠原

MMP-19未歸類

MMP-20未歸類參與牙釉質(zhì)降解

MMP-21未歸類

MMP-22未歸類

MMP-23未歸類

MMP-24未歸類第56頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（3）組織蛋白酶B膠原、LM粘蛋白

降

解

活化膠原酶原成為膠原酶

（4）粘蛋白酶：糖苷酶水解氨基多糖側(cè)鏈

蛋白酶水解中心區(qū)蛋白第57頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.基底膜的降解

1）粘附

瘤細(xì)胞依賴受體與LM和FN結(jié)合，再與Ⅳ型

膠原連接。粘附于基底膜。

2）酶解

分泌膠原酶，裂解Ⅳ型膠原的六角型結(jié)構(gòu)，

基底膜對(duì)組織蛋白酶B和纖溶酶也很敏感

3）遷移，存活。第58頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.間質(zhì)膠原纖維的降解

瘤細(xì)胞分泌間質(zhì)膠原酶，裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

型膠原分子的3/4和1/4交界處，裂解后的片斷

在明膠酶和中性蛋白酶作用下進(jìn)一步降解。第59頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.非膠原性基質(zhì)成分的降解

瘤細(xì)胞分泌糖苷酶降解LM、FN、蛋白聚

糖的碳水化合物成分。

蛋白質(zhì)部分則由非特異性蛋白酶完成。第60頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、細(xì)胞外基質(zhì)降解與瘤細(xì)胞的遷移

局部水腫和基質(zhì)溶解是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的良好環(huán)境。不少物質(zhì)的裂解產(chǎn)物（C5）對(duì)瘤細(xì)胞有趨化作用。

浸潤(rùn)性癌細(xì)胞周圍的透明質(zhì)酸濃度比腫瘤內(nèi)高3倍。透明質(zhì)酸選擇性沉積可成為浸潤(rùn)通道，瘤細(xì)胞透明質(zhì)酸受體與細(xì)胞遷移有關(guān)。第61頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常見(jiàn)浸潤(rùn)相關(guān)基因E-鈣黏素:介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附，維持組織結(jié)構(gòu)的極性和完整性.低表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn)。CD44V6:黏附分子,高表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn).VEGF:刺激血管形成，增加通透性,高表達(dá)參與腫瘤的浸潤(rùn)。uPA:溶解基質(zhì)MMPs:降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜第62頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤浸潤(rùn)相關(guān)基因MIF:誘導(dǎo)p53失活,增加血管生成，降解基質(zhì)HER-2:調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,活化,移動(dòng)COX-2:促進(jìn)血管生成,上調(diào)VEGF,PDGF,FGF的功能LN:層粘連蛋白,腫瘤浸潤(rùn)時(shí)被破壞.骨橋蛋白和骨連接蛋白:參與細(xì)胞遷移.Syndecan:參與細(xì)胞與基質(zhì),細(xì)胞-細(xì)胞黏附第63頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一常見(jiàn)標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞指標(biāo)CD34CD31VIIICD105第64頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)

腫瘤轉(zhuǎn)移第65頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容腫瘤轉(zhuǎn)移概述腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)影響腫瘤轉(zhuǎn)移的因素阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展方向第66頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、腫瘤轉(zhuǎn)移概述Metastasis：Thedevelopmentofsecondaryimplantsdiscontinuouswiththeprimarytumor,possiblyinremotetissuesSecondaryimplants：轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)現(xiàn)：

Recamer(1892)乳腺癌轉(zhuǎn)移

Thiersch(1895)子宮頸癌轉(zhuǎn)移第67頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程（一）腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制1、早期原發(fā)癌生長(zhǎng)2、腫瘤血管生成3、腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)4、進(jìn)入脈管系統(tǒng)5、瘤栓形成6、繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)7、轉(zhuǎn)移瘤繼續(xù)擴(kuò)散第68頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入繼發(fā)器官的步驟腫瘤細(xì)胞錨定粘附。

選擇素系列黏附因子,CD44及其變異片段腫瘤細(xì)胞逸出脈管系統(tǒng)。

蛋白溶解酶腫瘤細(xì)胞定位生長(zhǎng)。

生長(zhǎng)因子，自分泌,旁分泌轉(zhuǎn)移的休眠。

機(jī)體免疫功能和腫瘤血管生成缺如第69頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（三）腫瘤轉(zhuǎn)移的類型1、Hematogenous2、Lymphatic3、Seeding第70頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1、Hematogenousspread

轉(zhuǎn)移形成的步驟：

（1）瘤細(xì)胞與原發(fā)瘤脫離

A、瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增加(Ca++↓)。

B、瘤細(xì)胞同質(zhì)粘附力下降

瘤細(xì)胞表達(dá)的表面粘附蛋白(如E-鈣粘素)下調(diào)。第71頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

C、瘤細(xì)胞異質(zhì)粘附力增加

整合素

能與Ⅰ、Ⅳ型膠原、LM、FN、纖維蛋白原等結(jié)合，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。

CD44

是一種跨膜的透明質(zhì)酸受體，與細(xì)胞外基質(zhì)中的配體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和游走性改變，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。第72頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2.）局部浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì)

瘤細(xì)胞遷移能力（胞漿突起鉆入基質(zhì)和杠桿作用）

化學(xué)趨化作用

基質(zhì)溶解酶的酶解

腫瘤細(xì)胞的增殖第73頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（3.）穿透血管壁

第74頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/1375（4.）在循環(huán)中存活

瘤細(xì)胞侵入血管、增殖、脫落成為瘤栓子。

機(jī)體抗體和自然殺傷細(xì)胞對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷。

瘤細(xì)胞抗擠壓能力與細(xì)胞表面唾液酸含量有

負(fù)相關(guān)（與細(xì)胞周期有關(guān)）。因此成團(tuán)比單個(gè)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移成功率高。第75頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一血管中的癌栓第76頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一肉瘤的血道轉(zhuǎn)移第77頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（5.）與血管內(nèi)皮粘附及瘤細(xì)胞血栓形成

瘤細(xì)胞表面有纖連蛋白（FN）受體，與FN

形成的橋接作用。

瘤細(xì)胞血栓形成，造成微循環(huán)缺氧，血管內(nèi)

膜受損。癌細(xì)胞分泌的癌凝固因子也參與這一過(guò)程。

機(jī)體抗凝機(jī)制（如分泌纖溶酶原激活物）使

癌栓形成受阻。第78頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/1379第79頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（6.）基底膜浸潤(rùn)及局部轉(zhuǎn)移灶形成

瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，粘附、溶解和

穿破基底膜，形成微轉(zhuǎn)移灶。

（7.）轉(zhuǎn)移瘤形成

微轉(zhuǎn)移灶血供獲得─腫瘤血管形成因子

腫瘤間質(zhì)形成─瘤細(xì)胞分泌結(jié)締組織活性肽

和合成膠原的脯氨酰羥化酶。

甲狀旁腺素、前列腺素、破骨細(xì)胞激活因子以及局部組織損傷等因素均有利于轉(zhuǎn)移瘤形成。

第80頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

經(jīng)上述各步驟，已有99.9%的瘤細(xì)胞死亡，僅

0.1%存活，因而血液中有瘤細(xì)胞不一定有轉(zhuǎn)

移。第81頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第82頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.Lymphaticspread

1.）瘤細(xì)胞對(duì)淋巴管的侵入淋巴管基底膜不完整，內(nèi)皮細(xì)胞間有裂隙。

瘤細(xì)胞的阿米巴運(yùn)動(dòng)。組織中強(qiáng)大的淋巴流沖擊。

第83頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.）淋巴管內(nèi)瘤細(xì)胞的運(yùn)行

瘤細(xì)胞瘤栓淋巴結(jié)

淋巴結(jié)

邊緣竇→增殖→侵犯髓質(zhì)

鄰近淋巴結(jié)

↓

胸導(dǎo)管血道轉(zhuǎn)移第84頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.）淋巴結(jié)屏障功能和免疫作用

機(jī)械過(guò)濾。

竇性組織細(xì)胞增生。

皮質(zhì)旁T淋巴細(xì)胞增生。

4.）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移形態(tài)學(xué)

早期在淋巴結(jié)包膜內(nèi)，后期與多個(gè)淋巴結(jié)及

周圍組織粘連。

淋巴結(jié)大小不是轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。第85頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/13thedepartmentofpathology86第86頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/13thedepartmentofpathology87第87頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

3、種植性轉(zhuǎn)移

當(dāng)體腔內(nèi)器官腫瘤蔓延至器官表面并脫落，

種植在其它器官上形成轉(zhuǎn)移瘤

1.）腹腔

如胃癌→卵巢，形成Krukenberg瘤

2.）胸腔

如肺癌→胸膜

3.）顱腔

小腦髓母細(xì)胞瘤→脊髓

第88頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/13thedepartmentofpathology89第89頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/13thedepartmentofpathology90Krukenbergtumor第90頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/1391第91頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/1392第92頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/1393（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性1、腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律。（1）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官親和性

如：肺癌→腦、腎上腺

甲狀腺

癌、腎癌、前列腺癌→骨

乳腺癌→肺、肝、骨、卵巢、腎上腺

神經(jīng)母細(xì)胞瘤→肝、腎上腺

心、脾和肌肉不易發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤第93頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）機(jī)械學(xué)說(shuō)：

沿血循環(huán)或淋巴引流轉(zhuǎn)移。

（3）種子和土壤學(xué)說(shuō)：

血供豐富（如肺和肝臟）和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)

（如肝臟）。第94頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性：

同一腫瘤由具有不同生物學(xué)特性的瘤細(xì)胞克隆組成，即為異質(zhì)性。

瘤組織出現(xiàn)具有不同

生物學(xué)行為的細(xì)胞亞群，

這些細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)性、

生長(zhǎng)率、轉(zhuǎn)移能力、核

型、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)

抗癌藥物的敏感性均不

同。

第95頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性3、組織器官微循環(huán)差異性。原發(fā)腫瘤臟器:

不同的腫瘤細(xì)胞移植于相同的臟器

繼發(fā)轉(zhuǎn)移臟器:

相同腫瘤細(xì)胞移植于不同的臟器

第96頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性4、參與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的相關(guān)因素（1）影響腫瘤細(xì)胞與繼發(fā)臟器脈管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的因素。IL：IL-1與TNFα---促進(jìn)轉(zhuǎn)移肺癌與脈管內(nèi)皮結(jié)合（2）化學(xué)趨化因子腦提取液：趨化黑色素瘤B16-Br2和乳腺癌MCF-7細(xì)胞到腦第97頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/1398（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性4、參與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的相關(guān)因素

（3）臟器相關(guān)免疫狀態(tài)

NK（自然殺傷）、LAK（淋巴因子激活殺傷細(xì)胞）、TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）

（4）其他因素生長(zhǎng)因子：FGF，MGF，EGFR第98頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤轉(zhuǎn)移的規(guī)律性腫瘤特性原發(fā)腫瘤生物學(xué)性質(zhì)容易轉(zhuǎn)移胃、肝、乳腺、食管、腸、鼻咽、前列腺、骨、宮頸、腎、黑色素甲狀腺濾泡型腺癌乳腺硬癌分化差、生長(zhǎng)快、惡性高分化高生長(zhǎng)慢不容易轉(zhuǎn)移皮膚基底細(xì)胞癌、軟骨肉瘤、造釉細(xì)胞瘤、唾液腺樣囊腺癌、脊索瘤乳腺髓樣癌分化差生長(zhǎng)快第99頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤轉(zhuǎn)移好發(fā)部位與原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移部位常見(jiàn)原發(fā)腫瘤肺乳腺、骨、絨毛膜癌、黑色素瘤、胃、腸肝胃、腸、胰腺、膽囊、前列腺、子宮、卵巢、腎、腎上腺、甲狀腺骨乳腺、甲狀腺、前列腺、肺、胃腸腦肺、乳腺、胃、腸、黑色素瘤第100頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位與原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)部位常見(jiàn)原發(fā)腫瘤頸部鼻咽、甲狀腺、乳腺、肺、胃、腸腋窩乳腺、肺、黑色素瘤左鎖骨上胃、肺右鎖骨上肺腹股溝下肢皮膚、睪丸、陰莖、宮頸第101頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2023/4/13102三、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)（一）基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移抑制基因

1.轉(zhuǎn)移基因∶指可誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

潛能的基因，稱轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)基因。如ras,mos,fes,

fms,src,myc,fos,erb-B-2,p53(變異型)，CD44（變異型）。第102頁(yè)，共112頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.轉(zhuǎn)移抑制基因∶

nm23：

1)低轉(zhuǎn)移的