楊榮武生物化學(xué) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)

楊榮武生物化學(xué)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)第1頁/共72頁提綱一、肽的結(jié)構(gòu)肽的定義、分類和命名寡肽的理化性質(zhì)二、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)三、蛋白質(zhì)的折疊歷程與結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)折疊的基本規(guī)律蛋白質(zhì)折疊的歷程與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊相關(guān)的疾病蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測四、蛋白質(zhì)組及蛋白質(zhì)組學(xué)第2頁/共72頁肽就是氨基酸之間通過α-氨基和α-羧基縮合以酰胺鍵或肽鍵相連的聚合物，它包括寡肽、多肽和蛋白質(zhì)。構(gòu)成肽的每一個(gè)氨基酸單位被稱為氨基酸殘基。各氨基酸殘基以肽鍵相連形成的鏈狀結(jié)構(gòu)被稱為肽鏈。肽的定義第3頁/共72頁肽的命名和分類的主要依據(jù)是氨基酸殘基的數(shù)目和組成。肽的分類可根據(jù)氨基酸殘基的數(shù)目而直呼其為幾肽。例如，2個(gè)氨基酸形成的肽稱為二肽，3個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽稱為三肽，以此類推。一般將2～10個(gè)氨基酸殘基組成的肽稱為寡肽，由11~50個(gè)氨基酸殘基組成的肽稱為多肽，由50個(gè)以上的氨基酸殘基組成的肽通常被稱為蛋白質(zhì)。肽的分類和命名第4頁/共72頁除了少數(shù)環(huán)狀肽鏈以外，其它肽鏈都含有不對(duì)稱的兩端：其中含有自由α-氨基的一端被稱為氨基端或N端，含有自由α-羧基的一端稱為羧基端或C端。肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)與命名第5頁/共72頁非核糖體合成肽與核糖體合成肽第6頁/共72頁兩性解離肽也有等電點(diǎn)，其中小肽的pI的計(jì)算方法與氨基酸相似，但復(fù)雜的寡肽只能與多肽和蛋白質(zhì)一樣不能計(jì)算，只能測定（如使用等電聚焦的手段）。手性與旋光性雙縮脲反應(yīng)凡含有兩個(gè)肽鍵的肽含有與雙縮脲結(jié)構(gòu)相似的肽鍵（至少含有兩個(gè)肽鍵，故二肽不行），都能發(fā)生此反應(yīng)。水解具有特定的生物學(xué)功能寡肽的理化性質(zhì)第7頁/共72頁1830年，Mulder研究生物體在去除糖、脂和鹽等物質(zhì)以后剩余的成分。1838年，Berzelius使用蛋白質(zhì)這個(gè)詞。希臘語中的“Proteins”表示最重要的意思。蛋白質(zhì)是氨基酸的線性多聚物（≥51aa）1958年，Watson提出“中心法則”：DNARNA蛋白質(zhì)（信息流）

DNA的功能在于其一級(jí)結(jié)構(gòu)；蛋白質(zhì)的功能在其三維結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的一般概念第8頁/共72頁組成的多樣性大小的多樣性結(jié)構(gòu)的多樣性功能的多樣性蛋白質(zhì)的多樣性第9頁/共72頁蛋白質(zhì)可能含有一條或多條肽鏈一條多肽鏈-單體蛋白不止一條多肽鏈-寡聚蛋白:同源寡聚體-同種肽鏈異源寡聚體-兩種或多種不同的肽鏈;血紅蛋白是一種異源四聚體：2條α鏈，2條β鏈。蛋白質(zhì)可能含有非蛋白質(zhì)成分多肽鏈+可能是輔助因子（金屬離子、輔酶或輔基），也可能是其他修飾。例如，羧肽酶的輔助因子是Zn2+；乳酸脫氫酶的輔酶是輔酶I；血紅蛋白的輔基是血紅素。蛋白質(zhì)組成的多樣性第10頁/共72頁蛋白質(zhì)可大可小胰島素-A鏈（21aa）、B鏈（30aa），大小為5.7k大腸桿菌谷氨酰胺合成酶-12個(gè)亞基組成，每一個(gè)亞基含有468aa。總大小為600k。α連接素（connectin)：大小為2800k!β連接素：大小為2100k,長達(dá)1000nm！蛋白質(zhì)大小的多樣性第11頁/共72頁蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性第12頁/共72頁一級(jí)結(jié)構(gòu)

(1o):獨(dú)特的氨基酸序列，由基因決定。二級(jí)結(jié)構(gòu)

(2o):多肽鏈的主鏈骨架本身（不包括R基團(tuán)）在空間上有規(guī)律的折疊和盤繞，它是由氨基酸殘基非側(cè)鏈基團(tuán)之間的氫鍵決定的。三級(jí)結(jié)構(gòu)

(3o):是指多肽鏈在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步盤繞、卷曲和折疊，形成主要通過氨基酸側(cè)鏈以次級(jí)鍵以及二硫鍵維系的完整的三維結(jié)構(gòu)。四級(jí)結(jié)構(gòu)

(4o)具有兩條和兩條以上多肽鏈的寡聚蛋白質(zhì)或多聚蛋白質(zhì)才會(huì)有四級(jí)結(jié)構(gòu)。其內(nèi)容包括亞基的種類、數(shù)目、空間排布以及亞基之間的相互作用。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次第13頁/共72頁蛋白質(zhì)的四個(gè)結(jié)構(gòu)層次第14頁/共72頁是蛋白質(zhì)的共價(jià)（肽鍵）結(jié)構(gòu)對(duì)于每一種蛋白質(zhì)而言，都是獨(dú)特的。由編碼它的基因的核苷酸序列決定。是遺傳信息的一種形式。書寫總是從N端到C端。例如，胰島素A鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)是：

Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)第15頁/共72頁DNA:

GGCATT

GTGGAA

CAATGCTGTmRNA:

GGC

AUU

GUG

GAA

CAAUGCUGU蛋白質(zhì):

Gly-

Ile-

Val-

Glu

–

Gln

-

Cys-

Cys一種蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)由編碼它的基因的核苷酸序列決定第16頁/共72頁具有部分雙鍵的性質(zhì)（40％），其鍵長為0.133nm，介于一個(gè)典型的單鍵和一個(gè)典型的雙鍵之間。具有雙鍵性質(zhì)的肽鍵不能自由旋轉(zhuǎn)，與肽鍵相關(guān)的6個(gè)原子共處于一個(gè)平面，此平面結(jié)構(gòu)被稱為酰胺平面或肽平面與Cα相連的兩個(gè)單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，由此產(chǎn)生兩個(gè)旋轉(zhuǎn)角多為反式，但是X-Pro是例外。N帶部分正電荷，O帶部分負(fù)電荷。肽鍵的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第17頁/共72頁肽鍵的雙鍵性質(zhì)第18頁/共72頁肽平面上各個(gè)共價(jià)鍵的主要參數(shù)第19頁/共72頁肽平面及二面角第20頁/共72頁酰胺平面的存在，使得肽鏈中的任何一個(gè)氨基酸殘基只有2個(gè)角度可以旋轉(zhuǎn)。由C-N單鍵旋轉(zhuǎn)的角度被稱為

(phi)，C-C單鍵旋轉(zhuǎn)的角度被稱為

(psi)。當(dāng)一條肽鏈上所有氨基酸殘基的和確定以后，該肽鏈主鏈骨架的基本走向也就確定了。(,)為正值對(duì)應(yīng)于從C觀察時(shí)單鍵向順時(shí)針旋轉(zhuǎn)。如果值為零意味著C=O或N-H鍵平分R-C-H角。(,)=(0,180)，2個(gè)羰基O太近;(,)=(180,0)，2個(gè)酰胺基重疊;(,)=(0,0)，羰基O與酰胺基重疊。酰胺平面對(duì)肽鏈結(jié)構(gòu)的限制第21頁/共72頁一個(gè)多肽的構(gòu)象可通過以為橫坐標(biāo)、為縱坐標(biāo)作圖來表示，這種作圖方法稱為R拉氏作圖法。在拉氏圖上，每個(gè)氨基酸殘基的（，）成為圖中的一個(gè)點(diǎn)。理論上，和可以是0o

~±180o之間的任何值，但是，由于側(cè)鏈R基團(tuán)的限制，和值的變動(dòng)并不是隨意的。拉氏作圖（RamachandranPlot）第22頁/共72頁α螺旋（alpha-helix）及其他螺旋β折疊（beta-sheet）β轉(zhuǎn)角（beta-turn）β突起（beta-bulge）環(huán)（loop）與無規(guī)則卷曲（randomcoil）前四種二級(jí)結(jié)構(gòu)具有規(guī)律，反映在拉氏圖上具有相對(duì)固定的二面角蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)第23頁/共72頁不同二級(jí)結(jié)構(gòu)的拉氏圖第24頁/共72頁肽鏈骨架圍繞一個(gè)軸以螺旋的方式伸展；螺旋形成是自發(fā)的，肽鏈骨架上由n位氨基酸殘基上的-C=O與n＋4位殘基上的-NH之間形成的氫鍵起著穩(wěn)定的作用。被氫鍵封閉的環(huán)含有13個(gè)原子，因此α螺旋也稱為3.613-螺旋；每隔3.6個(gè)殘基，螺旋上升一圈。每一個(gè)氨基酸殘基環(huán)繞螺旋軸100o，螺距為0.54nm，即每個(gè)氨基酸殘基沿軸上升0.15nm。螺旋的半徑為0.23nm。Φ角和Ψ角分別－57

o和－47

o；α螺旋有左手和右手之分，但蛋白質(zhì)中的α螺旋主要是右手螺旋；氨基酸殘基的R基團(tuán)位于螺旋的外側(cè)，并不參與螺旋的形成。但其大小、形狀和帶電狀態(tài)卻能影響螺旋的形成和穩(wěn)定。α螺旋的主要內(nèi)容第25頁/共72頁各種螺旋的氫鍵供體與受體第26頁/共72頁表示α螺旋的幾種模型第27頁/共72頁螺旋內(nèi)的氫鍵平行于螺旋軸，而將每一個(gè)肽鍵的固有偶極“連為一體”，使得螺旋的總偶極矩成為一個(gè)凈偶極矩，其正負(fù)極分別在N端和C端。相鄰螺旋之間的螺旋偶極相互作用有助于多肽鏈形成更高一級(jí)層次的結(jié)構(gòu)螺旋的總偶極矩第28頁/共72頁親水α-螺旋疏水α-螺旋兩親α-螺旋如何判定？借助螺旋輪作圖α螺旋的橫截面（綠色圓圈表示R基團(tuán)）α螺旋的種類第29頁/共72頁一個(gè)螺旋輪是螺旋沿著螺旋軸的二維投射圖，具體作圖步驟是：在紙平面上畫一條直線（0o）。該線的底端表示螺旋軸，頂端表示螺旋的第一個(gè)氨基酸的側(cè)鏈，用畫圈的數(shù)字表示位置；然后，按順時(shí)針方向轉(zhuǎn)100o畫第二條線，并使其一端在螺旋軸，另一端為畫圈的2表示第二個(gè)氨基酸；再從第二條線向順時(shí)針旋轉(zhuǎn)100o畫第三條線，依次類推，直到將螺旋上的所有氨基酸都畫上。注意讓離我們越近的數(shù)字圓圈輪畫得越大。按照這種作圖，在第五圈以后，圖的樣式將會(huì)重復(fù)，即第19號(hào)位的氨基酸殘基將位于1號(hào)位殘基的上面。螺旋輪作圖第30頁/共72頁肽段幾乎完全伸展，肽平面之間成鋸齒狀；肽段呈現(xiàn)平行排列，相鄰肽段之間的肽鍵形成氫鍵，其中的每一股肽段被稱為β股；側(cè)鏈基團(tuán)垂直于相鄰兩個(gè)肽平面的交線，并交替分布在折疊片層的兩側(cè)；肽段平行的走向有平行和反平行兩種，前者指兩個(gè)肽段的N-端位于同側(cè)，較為少見，后者正好相反。由于反平行折疊所形成的氫鍵N-H-O三個(gè)原子幾乎位于同一直線上，因此，反平行β-折疊更穩(wěn)定。反平行β-折疊的每一個(gè)氨基酸殘基上升0.347nm，正平行的每一個(gè)氨基酸殘基上升0.325nm。β-折疊的二面角（ф,ψ）等于（－119o，+113o）。β折疊的主要內(nèi)容第31頁/共72頁β折疊的片層結(jié)構(gòu)和β股之間的氫鍵第32頁/共72頁兩種β折疊的結(jié)構(gòu)比較第33頁/共72頁同一條肽鏈的不同肽段不同的肽鏈不同的蛋白質(zhì)構(gòu)成β折疊的β股來源Raf蛋白和Rap蛋白通過β折疊形成二聚體第34頁/共72頁肽鏈骨架以180

o回折而改變了肽鏈的方向；由肽鏈上四個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基組成，其中n位氨基酸殘基的-C=O與n＋3位氨基酸殘基的-NH形成氫鍵；Gly和Pro經(jīng)常出現(xiàn)在這種結(jié)構(gòu)之中；有利于反平行β折疊的形成，這是因?yàn)棣罗D(zhuǎn)角改變了肽鏈的走向，促進(jìn)相鄰的肽段各自作為β股，形成β折疊。β轉(zhuǎn)角的主要內(nèi)容第35頁/共72頁β凸起是由于β

折疊的1個(gè)β股中額外插入1個(gè)氨基酸殘基，使原來連續(xù)的氫鍵結(jié)構(gòu)被打破，從而使肽鏈產(chǎn)生的一種彎曲凸起結(jié)構(gòu)。β凸起主要發(fā)現(xiàn)在反平行β折疊之中，只有約5%出現(xiàn)在平行的β折疊結(jié)構(gòu)之中。β凸起也能輕微地改變多肽鏈的走向。β突起的主要內(nèi)容第36頁/共72頁β轉(zhuǎn)角的兩種類型第37頁/共72頁在蛋白質(zhì)分子中，除了上述四種有規(guī)則的二級(jí)結(jié)構(gòu)以外，還有一些極不規(guī)則的二級(jí)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為無規(guī)則卷曲。一般說來，無規(guī)則卷曲無固定的走向，有時(shí)以環(huán)的形式存在，但也不是任意變動(dòng)的，它的2個(gè)二面角（ф,ψ）也有個(gè)變化范圍。將相鄰二級(jí)結(jié)構(gòu)連結(jié)在一起的環(huán)結(jié)構(gòu)（黃色）環(huán)與無規(guī)則卷曲第38頁/共72頁三級(jí)結(jié)構(gòu)是指多肽鏈在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步盤繞、卷曲和折疊，形成主要通過氨基酸側(cè)鏈以次級(jí)鍵（有時(shí)還有二硫鍵和金屬配位鍵）維系的完整的三維結(jié)構(gòu)。三級(jí)結(jié)構(gòu)通常由模體（motif）和結(jié)構(gòu)域（domain）組成。穩(wěn)定三級(jí)結(jié)構(gòu)主要包括氫鍵、疏水鍵、離子鍵、范德華力。蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)第39頁/共72頁一種蛋白質(zhì)的全部三維結(jié)構(gòu)一般被稱為它的構(gòu)象。注意不要將構(gòu)象與構(gòu)型混為一談。構(gòu)型是指在立體異構(gòu)中，一組特定的原子或基團(tuán)在空間上的幾何布局。兩種不同構(gòu)型的轉(zhuǎn)變總是伴隨著共價(jià)鍵的斷裂和重新形成；一個(gè)蛋白質(zhì)可以存在幾種不同的構(gòu)象，但構(gòu)象的轉(zhuǎn)變是單鍵的自由旋轉(zhuǎn)造成的，無共價(jià)鍵的斷裂和形成。由于構(gòu)成蛋白質(zhì)的多肽鏈上存在多個(gè)單鍵，至少在理論上一種蛋白質(zhì)會(huì)可能具有許多不同的構(gòu)象。然而，在生理?xiàng)l件下，一種蛋白質(zhì)只會(huì)采取一種或幾種在能量上有利的構(gòu)象。蛋白質(zhì)構(gòu)象第40頁/共72頁X-射線晶體衍射核磁共振影像（NMR）（少于120aa)。X射線衍射的電子密度圖蛋白質(zhì)晶體被還原出來的三維結(jié)構(gòu)確定蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)的方法第41頁/共72頁表示蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的六種模型第42頁/共72頁結(jié)構(gòu)生物學(xué)的模體有兩種不同的用法：（1）是指在蛋白質(zhì)或核酸一級(jí)結(jié)構(gòu)上，特指具有特殊生化功能的特定氨基酸或堿基序列，因此被稱為序列模體；（2）是指具有特定功能的或作為一個(gè)獨(dú)立結(jié)構(gòu)域一部分的相鄰的二級(jí)結(jié)構(gòu)的聚合體，它一般被稱為功能模體或結(jié)構(gòu)模體相當(dāng)于超二級(jí)結(jié)構(gòu)。常見模體（1）β發(fā)夾環(huán)—兩個(gè)反平行β股由一個(gè)環(huán)相連；（2）β折疊-α螺旋-β折疊，即βαβ；（3）卷曲螺旋和螺旋束—兩個(gè)或多個(gè)α螺旋的聚合體；（4）α螺旋-環(huán)-α螺旋（EF手相）；（5）α螺旋-β轉(zhuǎn)角-α螺旋，即αβα；（6）Rossmann卷曲；（7）希臘鑰匙模體（motif）第43頁/共72頁β發(fā)夾環(huán)βαβ卷曲螺旋四螺旋束第44頁/共72頁α螺旋-轉(zhuǎn)角-α螺旋α螺旋-轉(zhuǎn)角-α螺旋與DNA的相互作用功能是與DNA序列特異性結(jié)合第45頁/共72頁EF手相結(jié)構(gòu)α螺旋-環(huán)-α螺旋功能是結(jié)合Ca2+第46頁/共72頁Rossmann折疊希臘鑰匙模體功能是結(jié)合輔酶I/II第47頁/共72頁是在一個(gè)蛋白質(zhì)分子內(nèi)的相對(duì)獨(dú)立的球狀結(jié)構(gòu)和/或功能模塊，是由若干個(gè)結(jié)構(gòu)模體組成的相對(duì)獨(dú)立的球形結(jié)構(gòu)單位，它們通常是獨(dú)自折疊形成的，與蛋白質(zhì)的功能直接相關(guān)。某些結(jié)構(gòu)域在同一個(gè)蛋白質(zhì)分子上被重復(fù)使用，某些蛋白質(zhì)由多個(gè)拷貝的一種和多種結(jié)構(gòu)域組成。根據(jù)占優(yōu)勢的二級(jí)結(jié)構(gòu)元件的類型，結(jié)構(gòu)域可分為五類：（1）α結(jié)構(gòu)域—完全由α螺旋組成；（2）β結(jié)構(gòu)域—只含有β折疊、β轉(zhuǎn)角和不規(guī)則環(huán)結(jié)構(gòu)；（3）α/β結(jié)構(gòu)域—由β股和起連接的α螺旋片段組成；（4）α+β-結(jié)構(gòu)域—由獨(dú)立的α螺旋區(qū)和β折疊區(qū)組成；（5）交聯(lián)結(jié)構(gòu)域—缺乏特定的二級(jí)結(jié)構(gòu)元件，但由幾個(gè)二硫鍵或金屬離子起穩(wěn)定作用。結(jié)構(gòu)域（domain）第48頁/共72頁大腸桿菌的DNA聚合酶具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別具有三個(gè)不同的酶活性第49頁/共72頁磷酸丙糖異構(gòu)酶的TIM-桶結(jié)構(gòu)域第50頁/共72頁具有兩條和兩條以上多肽鏈的寡聚或多聚蛋白質(zhì)才會(huì)有四級(jí)結(jié)構(gòu)。組成寡聚蛋白質(zhì)或多聚蛋白質(zhì)的每一個(gè)亞基都有自己的三級(jí)結(jié)構(gòu)。四級(jí)結(jié)構(gòu)內(nèi)容包括亞基的種類、數(shù)目、空間排布以及亞基之間的相互作用。四級(jí)結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢四級(jí)結(jié)構(gòu)第51頁/共72頁蛋白質(zhì)折疊核糖核酸酶A的三維結(jié)構(gòu)模型第52頁/共72頁一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)；蛋白質(zhì)的折疊伴隨著自由能的降低（－20.92J/mol~－83.68J/mol），但是蛋白質(zhì)折疊并不是通過隨機(jī)嘗試找到自由能最低的構(gòu)象的；蛋白質(zhì)的折疊是協(xié)同和有序的過程；驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)（特別是球狀蛋白質(zhì)）折疊的主要作用力是疏水鍵，其他次級(jí)鍵也有作用；在細(xì)胞內(nèi)，不同的蛋白質(zhì)可能具有不同的折疊路徑體內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)折疊需要分子伴侶的幫助；某些蛋白質(zhì)折疊還需要蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶（PDI）和肽酰脯氨酸異構(gòu)酶（PPI）的幫助。最終得到的蛋白質(zhì)構(gòu)象不是僵硬的，而是具有一定的柔性蛋白質(zhì)折疊的基本規(guī)律第53頁/共72頁結(jié)論：一級(jí)結(jié)構(gòu)決定三維結(jié)構(gòu)Anfinsen實(shí)驗(yàn)-牛胰核糖核酸酶的變性和復(fù)性第54頁/共72頁蛋白質(zhì)折疊的“滑雪”模型第55頁/共72頁體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊的不同途徑第56頁/共72頁啟動(dòng)—快速地形成局部二級(jí)結(jié)構(gòu)，即折疊核。此過程是可逆的；折疊核協(xié)同聚合成結(jié)構(gòu)域；結(jié)構(gòu)域經(jīng)熔球態(tài)中間體最終形成具有完整三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。熔球態(tài)中間體被認(rèn)為是疏水塌陷的結(jié)果，這樣的狀態(tài)含有某些二級(jí)結(jié)構(gòu)，但還沒有形成正確的三級(jí)結(jié)構(gòu)。其形成受疏水側(cè)鏈的快速包埋驅(qū)動(dòng)。體外蛋白質(zhì)折疊歷程第57頁/共72頁假定一個(gè)由100個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，其中每一個(gè)氨基酸殘基有2個(gè)構(gòu)象，那么，這個(gè)蛋白質(zhì)的總構(gòu)象數(shù)目是2100=1.27×1030。再假定此蛋白質(zhì)為了尋找總能量最低的構(gòu)象狀態(tài)，其每嘗試一次構(gòu)象耗時(shí)10-13秒，則將所有可能的構(gòu)象都嘗試完成需要的時(shí)間是：(10-13)(1.27×1030)=1.27×1017秒=4×109

年!Levinthal氏悖論第58頁/共72頁幫助體內(nèi)球狀蛋白折疊的一類蛋白質(zhì)最常見的分子伴侶有HSP70和伴侶蛋白家族。HSP70通過與部分折疊的蛋白質(zhì)的疏水區(qū)域的臨時(shí)結(jié)合而促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊。伴侶蛋白則形成大的桶狀結(jié)構(gòu)容納部分折疊的蛋白質(zhì)完成折疊。一旦蛋白質(zhì)折疊好，分子伴侶即被釋放，然后再參與另一個(gè)新生蛋白質(zhì)的折疊。分子伴侶誰是分子伴侶？第59頁/共72頁細(xì)菌伴侶蛋白（GroEL/GroES復(fù)合物）的三維結(jié)構(gòu)模式圖第60頁/共72頁P(yáng)DI的作用機(jī)制

第61頁/共72頁P(yáng)PI催化的反應(yīng)

第62頁/共72頁海綿狀腦?。╯pongiformencephalopathy，SE）囊性纖維變性（cysticfibrosis，CF）阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer'sdisease，AD）帕金森氏?。≒arkinson'sdisease，PD）與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊相關(guān)的疾病第63頁/共72頁SE是一種致命性神經(jīng)退化性疾病，因受感染的動(dòng)物在腦病某些部位出現(xiàn)海綿狀的空洞而得名。SE的致病因子是一種折疊異常的朊蛋白PrPsc

。正常動(dòng)物含有PrPc。兩者的一級(jí)結(jié)構(gòu)完全一樣，但構(gòu)象不同。如果正常PrPc折疊發(fā)生錯(cuò)誤，可變成PrPsc。PrPsc一旦形成后，自身可以作為模板，催化更多的PrPc向PrPsc轉(zhuǎn)變。PrPc

與PrPsc被認(rèn)為具有相同的能量狀態(tài)。但PrPc自發(fā)重折疊成PrPsc的可能性很低，這是因?yàn)閮烧叩霓D(zhuǎn)變需要非常大的活化能。家族型朊蛋白疾病是PrPc基因突變造成的。突