核苷酸代謝導(dǎo)學(xué)

核苷酸代謝導(dǎo)學(xué)第1頁/共48頁2006-82導(dǎo)學(xué)掌握核苷酸的生物學(xué)功能，嘌呤堿和嘧啶堿合成的原料及其分解產(chǎn)物。熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸從頭合成途徑的主要階段，主要抗代謝物的抑制作用。了解核酸的消化吸收，核苷酸的補(bǔ)救合成途徑。第2頁/共48頁2006-83教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)核苷酸的分解代謝第三節(jié)核苷酸的合成代謝第3頁/共48頁2006-84第一節(jié)概述一、核苷酸的功能合成核酸的原料能量物質(zhì)某些物質(zhì)合成的活性中間體某些輔酶的組成成分參與代謝調(diào)節(jié)第4頁/共48頁2006-85二、核酸的消化消化吸收的場(chǎng)所：小腸第5頁/共48頁2006-86第二節(jié)核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸（IMP,AMP,GMP）尿酸主要場(chǎng)所：肝與小腸第6頁/共48頁2006-87第7頁/共48頁2006-88痛風(fēng)癥正常人血漿尿酸：0.12～0.36mmol/L代謝異常血中尿酸含量過高痛風(fēng)癥（尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟骨組織等導(dǎo)致的疼痛）第8頁/共48頁2006-89痛風(fēng)癥的治療機(jī)制抑制第9頁/共48頁2006-810二、嘧啶核苷酸的分解代謝第10頁/共48頁2006-811臨床意義當(dāng)攝入DNA豐富的食物后，或經(jīng)化療、放療的癌癥患者，體內(nèi)DNA分解增強(qiáng)，尿中的β氨基異丁酸排量增多。故檢測(cè)尿中的β氨基異丁酸含量對(duì)監(jiān)測(cè)放射性損傷有一定的臨床指導(dǎo)意義。第11頁/共48頁2006-812第三節(jié)核苷酸合成代謝合成途徑1.從頭合成途徑部位：肝臟小腸胸腺

2.補(bǔ)救合成途徑部位：腦骨髓第12頁/共48頁2006-813（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義：

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。第13頁/共48頁2006-8142.合成原料嘌呤堿合成的元素來源天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸CO2甲?；ㄒ惶紗挝唬┘兹不ㄒ惶紗挝唬┑?4頁/共48頁2006-815嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPIMPOH第15頁/共48頁2006-8163、過程（1）PRPP的合成（2）IMP的合成（3）AMP和GMP的生成特點(diǎn)：在PRPP的基礎(chǔ)上各原料逐步合成嘌呤核苷酸第16頁/共48頁2006-817（1）PRPP的合成第17頁/共48頁2006-818（２）IMP的合成PRPP嘌呤環(huán)合成原料第18頁/共48頁2006-819（３）AMP和GMP的生成合成酶裂解酶脫氫酶合成酶第19頁/共48頁2006-820（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成腦和骨髓組織能夠利用現(xiàn)成的嘌呤堿和PRPP提供的R-5′-P，在酶的催化下，兩者直接結(jié)合生成嘌呤核苷酸。

第20頁/共48頁2006-821嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成過程腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+PRPPGMP+PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP第21頁/共48頁2006-822補(bǔ)救合成的生理意義節(jié)省能量和一些氨基酸的消耗腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成酶缺陷——自毀容貌征第22頁/共48頁2006-823次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷——自毀容貌癥由于基因缺陷而導(dǎo)致HGPRT完全缺失的患兒，表現(xiàn)為自毀容貌癥生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，強(qiáng)迫性痙攣，舞蹈樣手足徐動(dòng)，自咬嘴唇，手指致殘，智力低下。第23頁/共48頁2006-824（三）嘌呤核苷酸合成的抗代謝物機(jī)理：與正常代謝物相互競(jìng)爭(zhēng)性與酶結(jié)合，以干擾或抑制核苷酸的正常代謝，進(jìn)而阻斷核酸和蛋白質(zhì)的生物合成?？勾x物：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常代謝物相似能夠競(jìng)爭(zhēng)性拮抗正常代謝過程的物質(zhì)第24頁/共48頁2006-825嘌呤氨基酸類似物葉酸抑制嘌呤核苷酸合成的抗代謝物第25頁/共48頁2006-8261.嘌呤類似物6-巰基嘌呤(6-MP)、8-氮雜鳥嘌呤(,8-AG)等

次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)第26頁/共48頁2006-8272.氨基酸類似物主要有氮雜絲氨酸等化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于谷氨酰胺，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中提供氨基的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。第27頁/共48頁2006-828第28頁/共48頁2006-8293.葉酸類似物主要有氨基喋呤及氨甲喋呤機(jī)理：能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使FH4生成受阻，進(jìn)而使嘌呤環(huán)中C8與C2的一碳單位得不到供應(yīng)而抑制嘌呤核苷酸的合成。臨床上常用MTX治療白血病等癌瘤第29頁/共48頁2006-830葉酸氨基蝶呤第30頁/共48頁2006-831二、嘧啶核苷酸的合成從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)第31頁/共48頁2006-832（一）嘧啶核苷酸的從頭合成1.定義

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。

2.合成部位：主要是肝細(xì)胞胞液第32頁/共48頁2006-8333.嘧啶合成的元素來源第33頁/共48頁2006-8344.合成過程（1）尿嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸谷氨酰胺CO2嘧啶環(huán)UMPPRPP特點(diǎn)：先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP作用生成UMPCTP第34頁/共48頁2006-835第35頁/共48頁2006-836尿嘧啶核苷酸（UMP）氨基甲酰磷酸第36頁/共48頁2006-837（2）UMP轉(zhuǎn)變?yōu)镃TP第37頁/共48頁2006-838（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第38頁/共48頁2006-839（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成脫氧胸苷可通過胸苷激酶催化生成dTMP胸苷激酶在正常肝組織中活性很低，惡性腫瘤組織中其活性明顯升高，并與惡化程度有關(guān)。第39頁/共48頁2006-840三、脫氧核苷酸的合成（一）脫氧核苷二磷酸（dNDP）的合成脫氧核苷酸是在二磷酸核苷（NDP）水平上直接還原，即以氫取代核糖分子Cˊ-2的羥基而成。催化此反應(yīng)的酶是核糖核苷酸還原酶第40頁/共48頁2006-841第41頁/共48頁2006-842dNTP的合成第42頁/共48頁2006-843（二）脫氧胸苷酸（dTMP）的合成第43頁/共48頁2006-844（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物有：嘧啶、氨基酸或葉酸類似物三大類第44頁/共48頁2006-8