原料藥GMP檢查培訓(xùn)

原料藥GMP檢查培訓(xùn)了解原料藥的特點(diǎn)了解原料藥與制劑的區(qū)別有針對(duì)性地去檢查4/15/2023概述原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。它有非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥之分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥稱為無(wú)菌原料藥。4/15/2023無(wú)菌原料藥和注射用原料藥無(wú)菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯臃盅b成注射劑。注射用原料藥不一定是無(wú)菌原料藥。4/15/2023原料藥的生產(chǎn)過(guò)程包括下面幾種類型：化學(xué)合成。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。提取。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。發(fā)酵。多數(shù)的抗生素都是來(lái)源于發(fā)酵過(guò)程，例如青霉素、鏈霉素等。上述工藝組合。如半合成抗生素、甾體激素等。4/15/2023原料藥與制劑的區(qū)別相對(duì)于藥物制劑而言，原料藥的生產(chǎn)過(guò)程有其自身的特點(diǎn)，原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和生物變化過(guò)程，具有較為復(fù)雜的中間控制過(guò)程，生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，從而通常需要有純化過(guò)程，不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同，同一反應(yīng)設(shè)備常用于不同的反應(yīng)。隨著科技的發(fā)展，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)越來(lái)越多地應(yīng)用于原料藥的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚沒(méi)有徹底搞清。4/15/2023原料藥的工藝復(fù)雜，多樣，一些工藝過(guò)程很長(zhǎng)，如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來(lái)講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過(guò)程，該過(guò)程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。原料藥的生產(chǎn)過(guò)程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作進(jìn)行的。一般來(lái)講，在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常發(fā)生的。4/15/2023DifferentRawMaterialsAPIDrugProductBasicChemicalsAPIProcessCharacteristicsAPIVs.DrugProduct

4/15/2023APIDrugProductChemical&BiologicalProcessing(synthesis,fermentation,extraction,purification)PhysicalProcessing(granulating,dissolving,mixing,compressing)DifferentFacilities,EquipmentandProcesses

ProcessCharacteristicsAPIVs.DrugProduct

4/15/2023UniquenessOfAPIProcessesDoesnotinfluenceGMPexpectationsforlaboratorycontrolsanddocumentationNosignificantdifferencesbetweenalaboratorytestingdosageformsandonetestingAPIs4/15/2023WhenInspectingorAuditing

APIManufacturersPleasewearyourAPIhat!APIsDOSAGEDEVICES4/15/2023原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。檢查員在檢查過(guò)程中一定要基于對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì)應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來(lái)客觀地評(píng)價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。4/15/2023原料藥管理特點(diǎn)與檢查重點(diǎn)原料藥的管理有其自身的特點(diǎn)與要求，檢查員在檢查時(shí)一定要結(jié)合這些特點(diǎn)，針對(duì)影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行重點(diǎn)檢查。4/15/2023當(dāng)工藝較復(fù)雜時(shí),如何檢查先看文件后看現(xiàn)場(chǎng)先弄懂工藝,明白工藝的關(guān)鍵點(diǎn)利用工藝流程圖,空調(diào)系統(tǒng)圖,水系統(tǒng)圖等進(jìn)行快速檢查4/15/2023機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生基本要求與制劑相同。從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，主要是指專業(yè)的化工知識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。無(wú)菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知識(shí)和無(wú)菌知識(shí)的培訓(xùn)。4/15/2023機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查相關(guān)人員的資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和檔案。對(duì)于無(wú)菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)特別檢查1、微生物檢驗(yàn)和無(wú)菌檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、資歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是否足夠；2、無(wú)菌操作人員是否理解無(wú)菌區(qū)域與潔凈級(jí)別的區(qū)別，是否進(jìn)行了足夠的無(wú)菌和微生物專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。4/15/2023機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生3、每次進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域是否有新的無(wú)菌服，無(wú)菌服是否密封，是否有標(biāo)識(shí)標(biāo)明有效期；4、無(wú)菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況，人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，并應(yīng)納入批檔案，作為評(píng)估產(chǎn)品無(wú)菌狀態(tài)的重要依據(jù)；5、無(wú)菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過(guò)濾；所用清潔工具是否經(jīng)清潔滅菌后傳入無(wú)菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無(wú)菌操作區(qū)，在無(wú)菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。4/15/2023廠房與設(shè)施

原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。生產(chǎn)原料藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和施工應(yīng)該便于適合一定類型和階段生產(chǎn)的清潔、維護(hù)保養(yǎng)和操作。設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)該最大程度地減少潛在的交叉污染。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施應(yīng)該具有足夠的空間以有序布置設(shè)備和擺放物料。4/15/2023廠房與設(shè)施原料藥生產(chǎn)的廠房基本上可以分三個(gè)部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域?；どa(chǎn)區(qū)一般不考慮潔凈問(wèn)題，在設(shè)計(jì)上一般主要考慮的是化工生產(chǎn)安全問(wèn)題。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級(jí)別的要求。對(duì)于生產(chǎn)非腸道注射用非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境建議與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。4/15/2023廠房與設(shè)施無(wú)菌原料藥車間設(shè)計(jì)時(shí)必須劃分為無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域及非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域。無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能小，各功能間可合并為一個(gè)無(wú)菌區(qū)域（一間），并且應(yīng)設(shè)置無(wú)菌更衣室和相應(yīng)的物品、工具等雙扉滅菌設(shè)施。非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域的設(shè)計(jì)要求可與非無(wú)菌原料藥車間一樣，只是潔凈級(jí)別為一萬(wàn)級(jí)。4/15/2023廠房與設(shè)施，對(duì)一些特殊品種如青霉素類、強(qiáng)致敏性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應(yīng)分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。4/15/2023廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。使用有機(jī)溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。4/15/2023廠房與設(shè)施無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理的消毒滅菌設(shè)施，無(wú)菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人員直接接觸藥品的操作。與無(wú)菌制劑生產(chǎn)相比，無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)更大。特別要注意離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施。4/15/2023廠房與設(shè)施檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時(shí)，應(yīng)著重檢查防止污染的設(shè)施是否合適和到位。精制、干燥、包裝工序的潔凈級(jí)別是否符合要求；一些特殊品種是否分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)；使用有機(jī)溶劑或產(chǎn)生有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域是否保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不循環(huán)使用；原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒灌的措施。4/15/2023廠房與設(shè)施對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查：1、無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開(kāi)；2、無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立；無(wú)菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施；3、無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出是否采取單向。4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時(shí)間;相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)是否設(shè)置警戒限和行動(dòng)限;注射用水溫度控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮?dú)庀到y(tǒng)是否定期檢測(cè)；終端過(guò)濾器是否定期做完整性試驗(yàn)和定期更換；4/15/2023廠房與設(shè)施6、是否有報(bào)警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域兩側(cè)的門(mén)同時(shí)打開(kāi)；7、傳送帶是否在萬(wàn)級(jí)區(qū)域之間穿過(guò)；8、產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否有100級(jí)層流保護(hù)或密閉保護(hù)；9、無(wú)菌操作區(qū)是否設(shè)置水池和地漏；10、更衣室和物料緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報(bào)警裝置；11、除菌過(guò)濾器是否使用2只過(guò)濾器串聯(lián)。4/15/2023案例一頭孢類與非頭孢類車間共用空調(diào)間可能產(chǎn)生的交叉污染4/15/2023設(shè)備原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其大多數(shù)為薄壁的設(shè)備。在這些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲(chǔ)罐占了很大的比例。其它設(shè)備大多是分離與輸送等輔助設(shè)備，如過(guò)濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、離心過(guò)濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。由于物料性質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。4/15/2023設(shè)備設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑和油類。原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染的措施。應(yīng)該按書(shū)面規(guī)程和計(jì)劃對(duì)中間體和原料藥的質(zhì)量有關(guān)的控制、稱量、測(cè)量、監(jiān)控和測(cè)試設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)。與中間體和原料藥的質(zhì)量無(wú)關(guān)的計(jì)量器具可不校驗(yàn)，但必須事先有相應(yīng)的文件規(guī)定。難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。4/15/2023設(shè)備設(shè)備的清潔1）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。2）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。4/15/2023設(shè)備多功能設(shè)備的清潔是防止原料藥交叉污染的關(guān)鍵，清潔的限度要求與設(shè)備所生產(chǎn)的原料藥中間體相關(guān)。一般原料藥精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包相關(guān)設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用設(shè)備時(shí)要盡可能考慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常監(jiān)控。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。共用設(shè)備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要時(shí)仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。4/15/2023設(shè)備檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查工藝設(shè)備能否適合工藝規(guī)程中各項(xiàng)工藝參數(shù)的要求，多功能設(shè)備的清潔是否能達(dá)到防止原料藥交叉污染的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)是否符合原料藥生產(chǎn)的要求。4/15/2023設(shè)備對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查：無(wú)菌過(guò)濾器的完整性驗(yàn)是否符合要求；離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施是否合適；滅菌柜是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝載方式是否與驗(yàn)證時(shí)的一樣；凍干機(jī)是否有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清洗和消毒功能，排水口是否有合適的水封。4/15/2023案例二在老設(shè)備上新增品種的清洗驗(yàn)證評(píng)價(jià)4/15/2023物料管理

原料藥生產(chǎn)中用的原料從其來(lái)源上分大概有下面幾個(gè)類別：基本化工原料。這類原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn)鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)腈侖的丙烯腈，生產(chǎn)磺胺類藥物的起始物料是苯胺。至于用于生產(chǎn)中的輔助原料，如鹽酸、燒堿、硫酸就更是來(lái)自于化工行業(yè)了。來(lái)源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來(lái)自與薯蕷。4/15/2023物料管理原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個(gè)物料也可能由于應(yīng)用崗位的不同而有不同的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)可能不是一個(gè)技術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。一些時(shí)候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻非常小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙醇反應(yīng)的氯化高汞。4/15/2023物料管理原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)體系。關(guān)鍵原料主要指影響原料藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、催化劑和精制用溶劑等。用于原料藥生產(chǎn)的原料主要為化工原料，不同生產(chǎn)工藝對(duì)原料的質(zhì)量要求不同，因此對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試結(jié)果和以前生產(chǎn)情況的分析評(píng)價(jià)上。4/15/2023物料管理每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。應(yīng)至少對(duì)每批物料進(jìn)行一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少每年應(yīng)定期進(jìn)行一次全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門(mén)的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。免檢應(yīng)說(shuō)明理由并有正式記錄。新進(jìn)廠溶劑與現(xiàn)有的儲(chǔ)槽中的溶劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，并經(jīng)檢驗(yàn)測(cè)試合格后才能予以混和放行。混和后的溶劑應(yīng)定期進(jìn)行抽檢。4/15/2023物料管理為避免來(lái)自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來(lái)確保槽車的徹底清潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)的辦法來(lái)確保未批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個(gè)或每一組（如事先按托盤(pán)分組）的原輔料包裝上應(yīng)該注明明確的編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。在發(fā)送時(shí)應(yīng)該記錄該號(hào)碼，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系。大宗發(fā)酵用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺(tái)帳詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。如果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開(kāi)啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕和易爆物料可在室外存放。大型貯槽的檢修口、進(jìn)料和出料管道應(yīng)該標(biāo)識(shí)清楚。必要時(shí)，應(yīng)該對(duì)原輔料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)（例如，長(zhǎng)期存放后或暴露在熱、濕條件下）。4/15/2023物料管理檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件，取樣環(huán)境，所有物料的標(biāo)識(shí)，拒絕物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，標(biāo)簽和包裝材料的管理等。4/15/2023案例三溶劑回收的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)討論4/15/2023驗(yàn)證管理原料藥的驗(yàn)證內(nèi)容與制劑一樣，應(yīng)包括空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等，在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在線滅菌規(guī)程的驗(yàn)證、無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證等等?？照{(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證及無(wú)菌原料藥所用滅菌設(shè)備的驗(yàn)證方法與制劑一樣。4/15/2023驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證則有原料藥自身的特點(diǎn)。原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)鍵步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過(guò)濾、離心等）、構(gòu)成目標(biāo)分子的各種化學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混和等生產(chǎn)步驟。關(guān)鍵的工藝參數(shù)或特性通常應(yīng)在研發(fā)階段、中試階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要范圍。4/15/2023驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證的方式1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過(guò)的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證完成前，驗(yàn)證批次的原料藥只要進(jìn)行了充分的監(jiān)控并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以放行發(fā)放上市，并用于制劑生產(chǎn)。4/15/2023驗(yàn)證管理2）如生產(chǎn)工藝沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題。已明確原料藥的雜質(zhì)情況。4/15/2023驗(yàn)證管理3）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。可測(cè)試留樣以獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行生產(chǎn)工藝的回顧性驗(yàn)證。4/15/2023驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證的程序1）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性及工藝變更的大小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）?；仡櫺则?yàn)證一般需審查10~30個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性。4/15/2023驗(yàn)證管理2）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。在驗(yàn)證過(guò)程中還應(yīng)考察中間體和成品的收率以考察工藝的穩(wěn)定性。4/15/2023驗(yàn)證管理3）工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。4）工藝驗(yàn)證時(shí)可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。4/15/2023驗(yàn)證管理5）工藝體系和工藝過(guò)程應(yīng)該進(jìn)行周期性的評(píng)價(jià)以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過(guò)程如果沒(méi)有重大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質(zhì)量審核可以取代重新驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過(guò)程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。4/15/2023驗(yàn)證管理應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更控制體系以評(píng)價(jià)可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更?？赡苡绊懺纤幍馁|(zhì)量時(shí)，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊(cè)部門(mén)進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)并應(yīng)及時(shí)通知制劑廠家。4/15/2023驗(yàn)證管理清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對(duì)污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來(lái)最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。4/15/2023驗(yàn)證管理清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。4/15/2023驗(yàn)證管理檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總計(jì)劃，HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更控制等，對(duì)于無(wú)菌原料藥，還應(yīng)檢查無(wú)菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。4/15/2023文件管理企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4/15/2023文件管理如果設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。4/15/2023文件管理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括：所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編號(hào)（如適用）；標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識(shí)別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；正常生產(chǎn)的批量范圍；準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范圍；4/15/2023文件管理使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說(shuō)明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)；完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法；必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。4/15/2023文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)審核和批準(zhǔn)。在決定批次放行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。4/15/2023文件管理檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。4/15/2023生產(chǎn)管理原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。工藝路線應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序。原料藥生產(chǎn)廠家如購(gòu)買中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開(kāi)始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥。（注：不適用于原料藥為無(wú)機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）4/15/2023“起始原料”

是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料,中間體,或一種原料藥,其用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料。原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的。原料藥的起始原料可以是購(gòu)買品，通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應(yīng)商提供，也可以是原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì)并文件化原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)。對(duì)合成工藝而言，該起始點(diǎn)通常認(rèn)為是“起始原料”。4/15/2023生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn)備與發(fā)布：生產(chǎn)部按相應(yīng)的SOP制定生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達(dá)到車間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時(shí)生產(chǎn)不同批號(hào)的產(chǎn)品，因此不同批號(hào)的生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令可同時(shí)下達(dá)，但應(yīng)禁止同時(shí)生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。精干包區(qū)域一般同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。4/15/2023生產(chǎn)管理2、物料的準(zhǔn)備發(fā)放：根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車間管理人員開(kāi)具“限額領(lǐng)料單”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、簽字后，交倉(cāng)庫(kù)保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無(wú)誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。4/15/2023生產(chǎn)管理3、開(kāi)工準(zhǔn)備：生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生符合要求，清場(chǎng)合格，潔凈區(qū)有前次“清場(chǎng)合格證”（副本）。設(shè)備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標(biāo)記。計(jì)量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。所有物料、半成品均核對(duì)正確。4/15/2023生產(chǎn)管理4、生產(chǎn)操作：嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP，不得隨意變更。關(guān)鍵的稱重、量取或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類似的控制手段。應(yīng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。4/15/2023生產(chǎn)管理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。時(shí)限控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的。4/15/2023生產(chǎn)管理需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。4/15/2023生產(chǎn)管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò)，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各設(shè)備和物料均有明確的狀態(tài)標(biāo)記，并進(jìn)行定置管理。如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時(shí)無(wú)法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進(jìn)出料口和管道口平時(shí)應(yīng)有保護(hù)措施。4/15/2023生產(chǎn)管理原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場(chǎng)規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好清場(chǎng)記錄。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號(hào)時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料。更換品種的清場(chǎng)必須由清場(chǎng)者認(rèn)真填寫(xiě)“批清場(chǎng)記錄”，由班組長(zhǎng)檢查清場(chǎng)對(duì)象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經(jīng)QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場(chǎng)合格證”。4/15/2023生產(chǎn)管理6、中間體監(jiān)控和生產(chǎn)過(guò)程控制應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性、反應(yīng)類型、該工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定中間體控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門(mén)的人員負(fù)責(zé)。4/15/2023生產(chǎn)管理生產(chǎn)過(guò)程控制可由生產(chǎn)部門(mén)有資質(zhì)的人員來(lái)承擔(dān)，過(guò)程控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范圍是在質(zhì)量管理部門(mén)預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)，對(duì)工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)，但必須有相應(yīng)的記錄。4/15/2023生產(chǎn)管理7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的批號(hào)可與最后原料藥的批號(hào)相一致，也可互相獨(dú)立。4/15/2023生產(chǎn)管理混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間體分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中間體合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。4/15/2023生產(chǎn)管理不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理?；旌系呐涗洃?yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。如混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)根據(jù)參與混合的最早批次尾料或產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來(lái)確定。4/15/2023生產(chǎn)管理8、原料藥或中間體的包裝可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書(shū)面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。需外運(yùn)的中間體或原料藥的容器應(yīng)采用特殊方式密封，一旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺(jué)地意識(shí)到內(nèi)容物可能已有變動(dòng)。4/15/2023生產(chǎn)管理9、不合格中間體或原料藥的管理不合格的中間體和原料藥一般可進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)有記錄。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。4/15/2023生產(chǎn)管理通?？梢詫⒉环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥返回工藝過(guò)程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進(jìn)行其它化學(xué)或物理處理（如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)對(duì)此類返工仔細(xì)加以評(píng)估，以確保中間體或原料藥的質(zhì)量未因可能生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物而受到不利影響。4/15/2023生產(chǎn)管理特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過(guò)新的工藝過(guò)程來(lái)進(jìn)行重新加工。應(yīng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察（必要時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程的適當(dāng)手段，可用一個(gè)方案同時(shí)確定重新加工的規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。如果只有一批產(chǎn)品需重新加工，一旦被認(rèn)可，即可寫(xiě)一份報(bào)告，該批即可放行。4/15/2023生產(chǎn)管理10、物料和溶劑的回收如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或?yàn)V液中）回收反應(yīng)物、中間體或原料藥。溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用，應(yīng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，以確保回收的溶劑在重新使用或與其它批準(zhǔn)的溶劑混合前，符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。4/15/2023生產(chǎn)管理11、生產(chǎn)過(guò)程偏差處理管理偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范圍；生產(chǎn)過(guò)程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過(guò)程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移；標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其它異常情況等。4/15/2023生產(chǎn)管理偏差處理原則：確認(rèn)經(jīng)處理不能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，安全、有效。確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進(jìn)行返工，或采取補(bǔ)救措施。確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。4/15/2023生產(chǎn)管理11、批生產(chǎn)記錄的審核與管理每一個(gè)中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料。空白批生產(chǎn)記錄在發(fā)放前應(yīng)該審核，以確定是正確的版本。記錄在發(fā)放時(shí)應(yīng)該用特定的批號(hào)或識(shí)別號(hào)編號(hào)，并有日期和簽名。對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在最終批號(hào)確定前，可以用識(shí)別號(hào)加日期和時(shí)間作為特別的區(qū)分。批生產(chǎn)記錄要真實(shí)、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時(shí)；管理人員要及時(shí)復(fù)核、簽字并對(duì)發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細(xì)記錄。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥分開(kāi)管理。4/15/2023生產(chǎn)管理原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、批號(hào)、執(zhí)行工藝規(guī)程（或SOP）編號(hào)、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場(chǎng)合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對(duì)及稱量復(fù)核記錄、使用的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對(duì)記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等）、具體操作過(guò)程記錄、過(guò)程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時(shí)間內(nèi)的實(shí)際收率、清場(chǎng)及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗(yàn)單及狀態(tài)標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣張、產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn)主管人員審核簽字和QA人員審核簽字。4/15/2023生產(chǎn)管理原料藥批審核的重點(diǎn)是原料及中間體的稱量是否有人復(fù)核，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程一致，每步的收率是否在規(guī)定的限度之內(nèi)，生產(chǎn)過(guò)程偏差處理是否經(jīng)過(guò)調(diào)查與處理，中間體及生產(chǎn)過(guò)程控制和原料藥檢測(cè)結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。4/15/2023生產(chǎn)管理采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求

生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫(kù)）應(yīng)在必要的工藝控制條件下進(jìn)行。包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過(guò)程。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和環(huán)境控制手段將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。4/15/2023生產(chǎn)管理1、種子庫(kù)的維護(hù)和記錄的保存只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入種子庫(kù)；種子庫(kù)的儲(chǔ)存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染；種子庫(kù)中小瓶菌種的使用和儲(chǔ)存條件應(yīng)有記錄；應(yīng)對(duì)種子庫(kù)定期監(jiān)控，以確定其適用性。4/15/2023生產(chǎn)管理2、種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應(yīng)有控制措施和規(guī)程將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。當(dāng)微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進(jìn)行。操作人員應(yīng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的預(yù)防措施。4/15/2023生產(chǎn)管理應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、充氣、壓力）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確保與規(guī)定的工藝一致。菌體生長(zhǎng)、生產(chǎn)能力（必要時(shí)）也應(yīng)當(dāng)監(jiān)控。種子培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)清潔和消毒或滅菌。必要時(shí)，種子培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。4/15/2023生產(chǎn)管理應(yīng)有適當(dāng)規(guī)程以檢測(cè)是否染菌并確定相應(yīng)措施。該規(guī)程應(yīng)包括確定污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設(shè)備恢復(fù)到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條件。應(yīng)對(duì)發(fā)酵工藝中檢出的外來(lái)有機(jī)體進(jìn)行鑒別，并在必要時(shí)評(píng)估外來(lái)有機(jī)體對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在處理所生產(chǎn)物料時(shí)應(yīng)考慮此評(píng)估結(jié)論。染菌事件的所有記錄均應(yīng)保存。更換品種生產(chǎn)時(shí)，共用（多產(chǎn)品）設(shè)備清潔后可進(jìn)行額外檢測(cè)，以便將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。4/15/2023生產(chǎn)管理3、收獲、分離和純化無(wú)論是在破壞后除去菌體或菌體碎片，還是收集菌體組分，收獲步驟的操作所用的設(shè)備以及操作區(qū)的設(shè)計(jì)，應(yīng)能將污染風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。滅活繁殖中的有機(jī)體、去除菌體碎片或培養(yǎng)基組分（應(yīng)當(dāng)注意減少降解和污染、防止質(zhì)量受損）的收獲及純化規(guī)程，應(yīng)足以確保所得中間產(chǎn)品或原料藥具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。4/15/2023生產(chǎn)管理所有設(shè)備使用后應(yīng)適當(dāng)清潔，必要時(shí)應(yīng)消毒。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應(yīng)能保證產(chǎn)品質(zhì)量。如果設(shè)備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹(shù)脂，或進(jìn)行額外檢測(cè)。4/15/2023生產(chǎn)管理特殊的小規(guī)模的原料藥生產(chǎn)可在實(shí)驗(yàn)室的玻璃瓶中進(jìn)行，精制工序可在局部層流保護(hù)下或密閉系統(tǒng)中進(jìn)行。4/15/2023生產(chǎn)管理檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查批生產(chǎn)記錄，中間控制，現(xiàn)場(chǎng)物料、設(shè)備及房間的各種標(biāo)識(shí)，各種偏差的記錄和調(diào)查報(bào)告等。注意核對(duì)批生產(chǎn)記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程的規(guī)定相一致，易受污染的環(huán)節(jié)是否進(jìn)行了有效控制。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥還應(yīng)檢查菌種保管、使用貯存、復(fù)壯、篩選等管理制度及記錄。4/15/2023生產(chǎn)管理對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查1、已滅菌的物料、器具超過(guò)規(guī)定的期限，是否移走或重新滅菌；2、無(wú)菌生產(chǎn)使用的過(guò)濾器使用前后是否做完整性試驗(yàn)，失敗時(shí)產(chǎn)品溶液如何處理；3、溶液存放是否有時(shí)間限制；4、批生產(chǎn)記錄是否記錄無(wú)菌過(guò)濾開(kāi)始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間；4/15/2023案例四紅霉素發(fā)酵提取液加防腐劑4/15/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理

質(zhì)量控制和質(zhì)量管理與制劑要求一致。原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標(biāo)準(zhǔn)及其一致性來(lái)制訂合適的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。如原料藥有微生物控制的要求，應(yīng)制訂并符合總菌落數(shù)和有害微生物的控制限度標(biāo)準(zhǔn)。如原料藥有細(xì)菌內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)制訂并符合細(xì)菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)。4/15/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。雜質(zhì)分布圖應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。4/15/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理

應(yīng)定期將雜質(zhì)分布圖與注冊(cè)申報(bào)中的雜質(zhì)情況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。4/15/2023API中的雜質(zhì)ImpuritiesSolvents溶劑Water水Metals金屬Salts鹽Organics有機(jī)物Byproduct副產(chǎn)物Degradants降解物Reactants,Intermediates,Catalysts,Ligands,ProcessAids

反應(yīng)物,中間體,催化劑,配價(jià)物,添加劑AnimpurityisanycomponentpresentintheintermediateorAPIthatisnotthedesiredentity雜質(zhì)是出現(xiàn)在API或中間體中的任何不被期望產(chǎn)生的物質(zhì)。4/15/2023API中的雜質(zhì)Impurityprofile(identifiedandunidentified)forAPIshouldbeestablished應(yīng)建立雜質(zhì)概況(已鑒定的和未鑒定的)identity(orsomequalitativeanalyticaldesignation)鑒定(或定性分析)rangeobserved監(jiān)測(cè)范圍classification(inorganic,organic,solvent,etc)分類(有機(jī),無(wú)機(jī),溶劑等)Impurityprofileisfortypicalbatchproducedbyspecificcontrolledproductionprocess雜質(zhì)概況乃是針對(duì)由特定控制過(guò)程所生產(chǎn)的批次NormallynotnecessaryforAPIsfromherbaloranimaltissuesource.BiotechcoveredinICHQ6B對(duì)于來(lái)源于中草藥或動(dòng)物組織器官的API通常不要求建立雜質(zhì)概況。生物技術(shù)方面的有關(guān)問(wèn)題在ICHQ6B中會(huì)有專述。4/15/2023API中的雜質(zhì)ImpurityprofileforAPIAPI的雜質(zhì)概況comparedatappropriateintervalsvsprofileinregulatorysubmissionorhistoricaldata定期與注冊(cè)的雜質(zhì)概況或歷史數(shù)據(jù)對(duì)比。todetectchangesresultingfrommodificationsinrawmaterials,equipmentoperatingparameters,productionprocess監(jiān)測(cè)由原材料,設(shè)備操作參數(shù),生產(chǎn)工藝的改變所帶來(lái)的變化。Whysomuchconcern4/15/2023ImportanceofImpuritiestoAPIProduction

API生產(chǎn)中雜質(zhì)的重要性

Generallym