淺談炎癥性腸病

淺談炎癥性腸病第1頁/共49頁概述定義：炎癥性腸病是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。分類：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）克羅恩?。–D）未確定型結(jié)腸炎（IC）IC：約占IBD的5％，累及結(jié)腸

在臨床表現(xiàn)、放射學(xué)及內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理學(xué)上同時(shí)具備UC及CD的部分特點(diǎn)。第2頁/共49頁臨床特點(diǎn)——臨床表現(xiàn)UC主要青壯年（20-40yr）腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重腸外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎皮膚粘膜病變眼部病變發(fā)熱（低-中度）

(發(fā)生率較CD低)CD青壯年起?。?5-30yr）腹痛、腹瀉（多無黏液膿血）、腹塊，腸瘺和肛門病變腸外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎結(jié)節(jié)性紅斑口腔潰瘍慢性活動性肝炎血管炎發(fā)熱（低-中度）第3頁/共49頁第4頁/共49頁臨床特點(diǎn)——腸道受累范圍UC病變限于結(jié)腸直腸型直乙結(jié)腸型左半結(jié)腸型右半結(jié)腸型區(qū)域性結(jié)腸型全結(jié)腸型CD消化道道任何部位均可受累小腸型結(jié)腸型回結(jié)腸型上胃腸道型

（回腸末端及結(jié)腸近端更常見）第5頁/共49頁臨床特點(diǎn)——結(jié)腸鏡下表現(xiàn)UC彌漫性、連續(xù)性粘膜充血、水腫、粗糙、細(xì)顆粒狀多發(fā)淺潰瘍和糜爛炎性息肉或粘膜橋CD節(jié)段性粘膜鋪路石樣改變縱行裂隙狀潰瘍或阿弗它潰瘍炎性息肉第6頁/共49頁盲腸和回盲瓣第7頁/共49頁升結(jié)腸結(jié)腸肝曲橫結(jié)腸直腸第8頁/共49頁第9頁/共49頁第10頁/共49頁臨床特點(diǎn)——X線檢查UC粘膜粗亂、顆粒樣改變腸管邊緣鋸齒狀或毛刺樣，腸壁多發(fā)小充盈缺損腸管縮短、囊袋消失呈鉛管樣CD多發(fā)性、節(jié)段性腸壁僵硬、狹窄裂隙狀潰瘍瘺管或竇道形成多發(fā)充盈缺損（假息肉及鵝卵石樣改變）CT腸壁增厚,腹盆腔膿腫第11頁/共49頁第12頁/共49頁第13頁/共49頁第14頁/共49頁第15頁/共49頁臨床特點(diǎn)——病理UC固有層中性粒、淋巴、嗜酸粒細(xì)胞浸潤隱窩中性粒細(xì)胞浸潤、隱窩炎，甚至隱窩膿腫隱窩上皮增生，杯狀細(xì)胞減少粘膜表層糜爛、潰瘍，肉芽組織增生CD固有層及粘膜下層淋巴細(xì)胞浸潤，粘膜下層增寬節(jié)段性病變?nèi)谛匝装Y非干酪性肉芽腫裂隙狀潰瘍第16頁/共49頁IBD的診斷臨床上有典型癥狀或典型既往史而目前結(jié)腸鏡或鋇劑灌腸檢查并無典型改變者,應(yīng)列為“疑診”隨訪;初發(fā)病例、臨床表現(xiàn)和結(jié)腸鏡改變均不典型者,暫不診斷IBD,可隨訪3～6個(gè)月,觀察發(fā)作情況第17頁/共49頁IBD完整的診斷——UC類型：慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、初發(fā)型、暴發(fā)型嚴(yán)重程度：輕、中、重度病變范圍：病情分期：活動期、緩解期腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：關(guān)節(jié)、皮膚、眼、肝膽系統(tǒng)等穿孔、出血、癌變、中毒性巨結(jié)腸等第18頁/共49頁UC嚴(yán)重度:Truelove-Witts分類嚴(yán)重度輕中重腹瀉次數(shù)<4,無或少量血介于輕、重之間>6,含血便以下4項(xiàng)中至少1項(xiàng)*體溫(℃)正常傍晚平均≥37.5,或4天中至少2天體溫持續(xù)>37.7心率(bpm)正常>90Hgb(g/L)輕度貧血(>10)<75,可有近期輸血ESR(mm/1sthr)<30>30評價(jià):臨床應(yīng)用簡便,已證實(shí)評價(jià)嚴(yán)重度的價(jià)值*

缺點(diǎn)：精確性不足,重度患者,系統(tǒng)性指標(biāo)的個(gè)數(shù)?第19頁/共49頁IBD完整的診斷——CD病變范圍：小腸型、結(jié)腸型、回結(jié)腸型、上消化道型病情分期：活動期、緩解期腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：關(guān)節(jié)、皮膚、眼、肝膽系統(tǒng)等腸梗阻、瘺管、膿腫、出血、穿孔等第20頁/共49頁簡化CDAI評分<4分為緩解期，≥4分為活動期第21頁/共49頁第22頁/共49頁鑒別診斷UC：感染性腸炎（細(xì)菌性、阿米巴、血吸蟲）腸結(jié)核結(jié)腸型CD

缺血性結(jié)腸炎

第23頁/共49頁鑒別診斷CD：慢性腸道感染（阿米巴、耶爾森菌）腸結(jié)核腸淋巴瘤缺血性腸炎腸道白塞病第24頁/共49頁炎癥性腸病的治療第25頁/共49頁UC的療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解:臨床癥狀消失,結(jié)腸鏡檢查黏膜大致正常。有效:臨床癥狀基本消失,結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜輕度炎癥或假息肉形成。無效:經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查無改善。第26頁/共49頁治療藥物：5-氨基水楊酸類

活性成分:

游離5-氨基水楊酸(5-ASA)作用機(jī)制:抑制炎癥

阻斷PG和LT3的產(chǎn)生

抑制細(xì)菌肽誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化和腺苷誘導(dǎo)的分泌

清除活性氧代謝產(chǎn)物

抑制NF-κB的激活(可能)–抑制CK釋放第27頁/共49頁5-氨基水楊酸類化合物SASPMesalazineOlsalazine第28頁/共49頁柳氮磺胺吡啶(SASP):

磺胺吡啶(SP)+5-ASA.0.5/片,栓劑0.5/栓

Olsalazine(奧沙拉嗪

)

兩分子的5-ASA借偶氮鍵相互連接構(gòu)成偶氮二水楊酸,小腸中不易吸收，進(jìn)入結(jié)腸后細(xì)菌作用裂解為兩個(gè)5-ASA發(fā)揮治療作用.0.25/膠囊balsalazide(巴柳氮)5-ASA過偶氮鍵與一個(gè)非活性載體分子相連組成,在結(jié)腸經(jīng)細(xì)菌作用使偶氮鍵斷裂,釋放5-ASA.0.75/膠囊5-氨基水楊酸類化合物第29頁/共49頁Mesalazine(美沙拉嗪):

Pentasa(頗得斯安)乙基纖維半透膜外衣緩釋片,小腸中(pH>6)開始釋放,時(shí)間和pH依賴性釋放增加,約50%吸收入血并從尿中排出，其余50%隨糞便排出.0.5g/片,栓劑1.0/栓

Etiasa(艾迪沙)丙烯酸-乙基樹脂顆粒劑,pH>6開始釋放,0.5g/片,栓劑

Asacol(亞沙可):5-氨基水楊酸單體,外包丙烯酸多聚體,遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸pH>7崩解釋放,0.4/片,相當(dāng)于SASP1.0劑量

Salofalk(莎爾福):5-ASA經(jīng)碳酸氫鹽緩沖后，用乙基纖維包裹，外包丙烯酸樹脂膠囊。在小腸上端pH>6開始溶解，5-ASA主要在回腸末端和結(jié)腸釋放,0.5g/片,栓劑/灌腸劑5-氨基水楊酸類化合物第30頁/共49頁5-氨基水楊酸類化合物:SASP用法誘導(dǎo)緩解:2.0-6.0/d,緩解率50-80％;建議:片劑4.0/d,分4次口服;栓劑(直腸/直腸乙狀結(jié)腸/左半結(jié)腸/)

維持治療:建議片劑2.0/d,分2-4次口服;1年復(fù)發(fā)率70％30%,如緩解不佳,可增至4.0/d,但不良反應(yīng)亦增加不良反應(yīng)(主要由磺胺吡啶部分引起)

劑量相關(guān):惡心、嘔吐、厭食、葉酸吸收障礙、頭痛、脫發(fā)、結(jié)晶尿非劑量相關(guān):過敏性皮疹、溶貧、粒細(xì)胞減少、肝損害、纖維化肺泡炎和肺嗜酸細(xì)胞浸潤、男性不育、結(jié)腸炎減少不良反應(yīng)劑量相關(guān)性:起始劑量0.5/d,6-8d內(nèi)逐漸增加至治療劑量過敏性皮疹:從毫克劑量開始，幾周內(nèi)逐漸增加至治療劑量第31頁/共49頁5-氨基水楊酸類:美沙拉嗪制劑用法誘導(dǎo)緩解和維持治療:頗得斯安/艾迪沙/莎爾福2.0-4.0/d;Asacol(亞沙可)2.4-4.8/d;治療反應(yīng)50-70％;1年復(fù)發(fā)率約30％誘導(dǎo)緩解和維持治療療效與SASP相似不良反應(yīng)較SASP明顯減少

頭痛、胃部不適等,發(fā)生率<5%,

增加劑量,療效提高,但不增加不良反應(yīng)可用于不耐受SASP患者第32頁/共49頁5-氨基水楊酸類:直腸給藥用于直腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸型,誘導(dǎo)緩解或維持治療SASP:1.0-2.0/日,分1-3次置肛美沙拉嗪制劑劑量:2.0-4.0/日;

4.0/日,對活動性遠(yuǎn)端結(jié)腸型UC的誘導(dǎo)緩解相當(dāng)于或優(yōu)于激素制劑直腸給藥可與激素制劑聯(lián)合直腸給藥治療反應(yīng)常需4–6weeksCourtneyMG.Lancet339(8804):1279,1992.CampieriM.Gut32:929,1991.MarshallJK.AlimentPharmacolTher9(3):293,1995.MulderCJ.EurJGastroenterolHepatol8(6):549,1996.第33頁/共49頁治療藥物：腎上腺皮質(zhì)激素類作用機(jī)制:抑制炎癥

抑制早期炎癥反應(yīng)血管通透性增加/血管舒張/中性粒細(xì)胞浸潤

抑制后期炎癥反應(yīng)血管增生/纖維母細(xì)胞活化/膠原沉積

體外研究:對免疫和炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用

T細(xì)胞反應(yīng)/中性粒細(xì)胞遷移/炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放等第34頁/共49頁治療藥物：腎上腺皮質(zhì)激素類

用于誘導(dǎo)緩解很有效

副作用多（與劑量相關(guān)）

用于Crohn’sDis.時(shí)粘膜愈合欠佳

激素依賴多(減/停藥復(fù)發(fā))第35頁/共49頁腎上腺皮質(zhì)激素用法:口服用于誘導(dǎo)緩解;對維持緩解無效,不良反應(yīng)明顯劑量:強(qiáng)的松(龍)30-40mg/d,可用至60mg/d(不良反應(yīng)↑)多數(shù)在2周內(nèi)起效量效關(guān)系:(3weeks)20mg/d→1/3改善,40mg/d→2/3改善,60mg/d改善略高于40mg/d,但不良反應(yīng)顯著增加→最適劑量40mg/d給藥方式:清晨1次給藥,少數(shù)患者可分次給藥第36頁/共49頁腎上腺皮質(zhì)激素用法:直腸給藥用法:琥珀酸氫可100-200mg/d,保留灌腸(+NS至80-100mL,可達(dá)橫結(jié)腸)直腸炎:(2-3weeks)80%患者病情緩解或顯著改善直腸炎:起效后,逐步減少給藥次數(shù)→1次/3日維持第37頁/共49頁腎上腺皮質(zhì)激素用法:靜脈給藥用法:

琥珀酸氫可200-300mg/d;強(qiáng)的松龍60mg/div;甲基強(qiáng)的松龍50-60mg/d,后二者鹽皮質(zhì)激素作用少q8h/q12h分次給藥，或持續(xù)泵入治療反應(yīng)多在7-10內(nèi)出現(xiàn)，無治療反應(yīng)考慮手術(shù)或CsAiv第38頁/共49頁治療藥物：免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)和6-巰基嘌呤(6-MP)氨甲喋呤(MTX)環(huán)孢素(CsA)其他第39頁/共49頁硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤:作用機(jī)制細(xì)胞毒作用:6-TG核苷酸抑制嘌呤合成抑制DNA和RNA合成抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生第40頁/共49頁硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤:用法(1)劑量換算AZA:6-MP≈2:1AZA(依木蘭)50mg/片,從低劑量(0.5-1.5mg/kg.d)開始,逐漸增加至治療劑量(2.0-2.5mg/kg.d)6-MP(樂疾寧)25/50/100mg/片,從0.5mg/kg.d開始,逐漸增加至治療劑量(1.0-1.5mg/kg.d)AZA≤2.5mg/kg.d,6-MP≤1.5mg/kg.d時(shí),較少發(fā)生不良反應(yīng)先給小劑量50mg/d(AZA和6-MP)×1月,監(jiān)測不良反應(yīng)(血象等);如耐受良好,(根據(jù)體重)AZA100mg/d,6-MP75mg/d×3月,評價(jià)治療反應(yīng);如治療反應(yīng)差,耐受好,WBC>4×109/L,進(jìn)一步增加劑量AZA150mg/d,6-MP100mg/d第41頁/共49頁硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤:不良反應(yīng)臨床研究中約8.9％因不良反應(yīng)停藥胃腸道:惡心嘔吐,初期數(shù)周過敏反應(yīng)(2%):初期數(shù)周胰腺炎(3-7%):起始1月,停藥后好轉(zhuǎn)肝功能損害(9%):肝酶↑;少數(shù)淤膽性肝炎骨髓抑制,WBC↓(2-3.8%)，以下情況建議密切復(fù)查血象(如每周1次)：治療開始/增加劑量/合并使用激素減量；劑量穩(wěn)定時(shí)每月查血象長期使用腫瘤發(fā)生率增加:淋巴瘤發(fā)生率增加4倍,但需10倍以上才使危險(xiǎn)>受益第42頁/共49頁免疫抑制劑：氨甲喋呤(MTX)作用機(jī)制:抗葉酸藥物

對二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用，使二氫葉酸（FH2）不能變成四氫葉酸（在嘌呤、嘧啶核苷酸生物合成過程中起一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用）

使脫氧尿苷酸不能形成脫氧胸苷酸，DNA生物合成受阻；嘌呤核苷酸，RNA及某些蛋白質(zhì)的合成也因此受阻