藥物合成中的綠色化學(xué)

藥物合成中的綠色化學(xué)第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二綠色化學(xué)B應(yīng)用實例A基本概述C結(jié)語第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二PartA基本概述第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二綠色化學(xué)和綠色制藥工業(yè)

20世紀(jì)初，化學(xué)家提出了與傳統(tǒng)的“治理污染”不同的“綠色化學(xué)”的概念，即如何從源頭上減少甚至消除污染的產(chǎn)生。

綠色化學(xué)：指設(shè)計和生產(chǎn)沒有或者只有盡可能小的環(huán)境負(fù)作用并且在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上可行的化學(xué)品和化學(xué)過程。綠色制藥工業(yè)：將綠色化學(xué)的原理和技術(shù)運用于制藥工業(yè)，以達(dá)到綠色工藝的要求。第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二綠色化學(xué)的12條基本原理和特點

（1）預(yù)防（prevention)（2）原子經(jīng)濟(jì)性（atomeconomy)

(3)無害（或少害）的化學(xué)合成（4）設(shè)計無危險的化學(xué)品

（5）安全的溶劑和助劑（6）設(shè)計要講求能效

（7）使用可再生的原料

（8）減少衍生物

(9)催化作用（10）設(shè)計要考慮降解

（11）為了預(yù)防污染進(jìn)行實時分析

（12）防止事故發(fā)生的固有安全化學(xué)

第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

Trost提出，以原子利用率衡量反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。Enichem公司開發(fā)的用鈦硅分子篩催化劑進(jìn)行己酮肟化的新工藝,使環(huán)己酮轉(zhuǎn)化達(dá)99.9%。某些有機(jī)產(chǎn)品的生產(chǎn),如甲醇碳化制醋酸、丙烯腈甲?；贫∪┑?也都屬于“原子經(jīng)濟(jì)”反應(yīng)。這說明人類已能在原子水平上進(jìn)行化學(xué)品的合成,使化工生產(chǎn)更加高效、節(jié)能和綠色化原子經(jīng)濟(jì)性

產(chǎn)品的質(zhì)量

原子利用率=———————————X100%

全部反應(yīng)物的質(zhì)量第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二采用無毒、無害的原料

為使制得的中間體具有進(jìn)一步轉(zhuǎn)化所需的官能團(tuán)和反應(yīng)性，在現(xiàn)有化工生產(chǎn)中仍使用劇毒的光氣和氫氰酸等作為原料。為了人類健康和社區(qū)安全。需要用無毒無害的原料代替它們來生產(chǎn)所需的化工產(chǎn)品。在代替劇毒的光氣作原料生產(chǎn)有機(jī)化工原料方面有：?Riley等報道了工業(yè)上已開發(fā)成功一種由胺類和二氧比碳生產(chǎn)異氰酸酯的新技術(shù)。?Tundo報道了用二氧化碳代替光氣生產(chǎn)碳酸二甲酯的新方法。?Komiya研究開發(fā)了在固態(tài)熔融的狀態(tài)下。采用雙酚A和碳酸二甲酯聚合生產(chǎn)聚碳酸酯的新技術(shù)。它取代了常規(guī)的光氣合成路線。并同時實現(xiàn)了兩個綠色化學(xué)目標(biāo)。一是不使用有毒有害的原料，二是由于反應(yīng)在熔融狀態(tài)下進(jìn)行。不使用作為溶劑的可疑的致癌物一甲基氯化物。?關(guān)于代替劇毒氫氰酸原料，Monsanto公司從無毒無害的二乙醇胺原料出發(fā)。經(jīng)過催化蛻氫。開發(fā)了安全生產(chǎn)氨基二乙酸鈉的工藝，改變了過去的擬氨、甲醛和氫氰酸為原料的二步合成路線。

第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二采用無毒、無害的溶劑

大量的與化學(xué)品制造相關(guān)的污染問題不僅來源于原料和產(chǎn)品，而且源自在其制造過程中使用的物質(zhì)。當(dāng)前廣泛使用的溶劑是揮發(fā)性有機(jī)化合物(VOC)。其在使用過程中有的會引起地面臭氧的形成。有的會引起水源污染。因此。需要限制這類溶劑的使用。在無毒無害溶劑的研究中。最活躍的研究項目是開發(fā)超臨界流體（SCF)。特別是超臨界二氧化碳作溶劑。超臨界二氧化碳是指溫度和壓力均在其臨界點(3llC、7477.7gkPa)以上的二氧化碳流體。它通常具有液體的密度，它又具有氣體的粘度，因而又具有很高的傳質(zhì)速度。超臨界二氧化碳的最大優(yōu)點是無毒、不可燃、價廉等。除采用超臨界溶劑外。還有研究水或近臨界水作為溶劑以及有機(jī)溶劑/水相界面反應(yīng)。采用無溶劑的固相反應(yīng)也是避免使用揮發(fā)性溶劑的一個研究動向，如用微波來促進(jìn)固、固相有機(jī)反應(yīng)。

第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二采用無毒無害的催化劑

目前烴類的烷基他反應(yīng)一般使用氧氟酸、硫酸、三氯化鋁等液體酸催化劑。這些液體催化劑共同缺點是，對設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重、對人身危害和產(chǎn)生廢渣、污染環(huán)境。為了保護(hù)環(huán)境。多年來國外正從分子篩、雜多酸、超強(qiáng)酸等新催化材料中大力開發(fā)固體酸烷基化催化劑。在固體酸烷基化的研究中，還應(yīng)進(jìn)一步提高催化劑的選擇性。以降低產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量;提高催化劑的穩(wěn)定性，以延長運轉(zhuǎn)周期;以提高經(jīng)濟(jì)效益。異丁烷與丁烯的烷基化是煉油工業(yè)申提供高辛烷值組分的一項重要工藝。近年新配方汽油的出現(xiàn)，限制汽油中芳烴和烯烴含量更增添了該工藝的重要性。目前這種工藝使用氫氟酸或硫酸為催化劑。第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二利用可再生的資源合成化學(xué)品

利用生物量(生物原料)(Biomass)代替當(dāng)前廣泛使用的石油，是保護(hù)環(huán)境的一個長遠(yuǎn)的發(fā)展方向。1996年美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎中的學(xué)術(shù)獎授予TaxaA大學(xué)M.Holtzapp教授，就是南于其開發(fā)了一系列技術(shù)。把廢生物質(zhì)轉(zhuǎn)化成動物飼料、工業(yè)化學(xué)品和然料。物質(zhì)主要由淀粉及紆維素等組成。前者易于轉(zhuǎn)化為葡萄糖。而后者則由于結(jié)晶及與木質(zhì)素共生等原因，通過纖維素酶等轉(zhuǎn)比為葡萄糖，難度較大。Frost報道以葡萄糖為原料，通過酶反應(yīng)可制得己二酸、鄰苯二酚和對苯二酚等。尤其是不需要從傳統(tǒng)的苯開始采制運作為尼龍原料的己二酸取得了顯著進(jìn)展。另外,Gfoss首創(chuàng)了利用生物或農(nóng)業(yè)廢物如多糖類制造新型聚合物的工作。由于其同時解決了多個環(huán)保問題，因此引起人們的特別興趣。具優(yōu)越性在于聚合物原料單體實現(xiàn)了無害化;生物催化轉(zhuǎn)化方法優(yōu)于常規(guī)的聚合方法，Gross的聚合物還具有生物降解功能。

第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二PartB應(yīng)用實例第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二甲醇羰基化法合成乙酸

丁烷液相氧化制乙酸乙醛氧化法1.乙酸合成第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二1968年美國Monsanto公司的Paulick和Roth發(fā)現(xiàn)了新的可溶性羰基銠-碘化物催化劑體系。它們對甲醇羰基化合成乙酸有更高的催化活性和選擇性（催化速1.1×103molAcOH/molRh·h,羰基化選擇性大于99%。）；反應(yīng)條件變得十分緩和，反應(yīng)溫度降至175~200oC，反應(yīng)壓力降至6MPa以下，產(chǎn)物以甲醇計收率為99%。意義：從工業(yè)生產(chǎn)上實現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，成為近代羰基合成技術(shù)發(fā)展道路上的里程碑；消除了氧化法合成乙酸的環(huán)境污染問題；開辟了可以不依賴石油和天然氣為原料的合成路線。第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

我國中科院化學(xué)所蔣大智等對甲醇羰基化合成乙酸的催化劑和催化反應(yīng)體系進(jìn)行改進(jìn)，他們采用高分子負(fù)載型銠催化劑，使催化反應(yīng)速度明顯提高，達(dá)到了1.2~6.6×103molAcOH/molRh·h,時空產(chǎn)率高達(dá)15mol/L，羰基化產(chǎn)物選擇性保持在99%以上，形成具有自己特色的催化反應(yīng)體系。第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

2.替代氫氰酸的合成

美國Shell公司用丙炔、甲醇為原料，鈀催化體系存在下化合成甲基丙烯酸甲酯。是環(huán)境友好的。

氫氰酸是常用的化工原料，有機(jī)玻璃的單體-甲基丙烯酸甲酯傳統(tǒng)的合成方法要以氫氰酸為原料。第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二3.環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)——分子篩催化

原生產(chǎn)工藝新生產(chǎn)工藝原子利用率31%原子利用率76%第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二4.環(huán)己酮肟的合成

傳統(tǒng)的拉西法是：將氨經(jīng)空氣催化氧化生成N2O3，用碳酸銨溶液吸收N2O3

，生成亞硝酸銨，然后用二氧化硫還原，生成羥胺二磺酸鹽，再水解得羥胺硫酸鹽：第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

制備羥胺無機(jī)鹽還有多種方法，但所有這些方法的選擇性都較差，而且生成大量副產(chǎn)物。以上述的拉西法為例，每生產(chǎn)1t己內(nèi)酰胺就要產(chǎn)生2.8t硫酸銨。這樣大量的硫酸銨鹽生成是工廠難以處理的問題，同時生產(chǎn)過程長、能耗也高。環(huán)己酮肟的合成第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)己酮肟生產(chǎn)新方法

意大利埃尼集團(tuán)采用30%過氧化氫水溶液,在叔丁醇等溶液中，以鈦硅分子篩（TS-1）為催化劑，進(jìn)行環(huán)己酮氨氧化反應(yīng)。環(huán)己酮轉(zhuǎn)化率99.9%，環(huán)己酮肟選擇性98.2%，過氧化氫利用率為93.2%，新的生產(chǎn)過程不生成硫酸銨。

第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二5.從葡萄糖合成鄰苯二酚

第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二6.從葡萄糖合成己二酸第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二Draths和Frost已經(jīng)研制出另一種基因修飾的大腸桿菌，可抑制DHS（一種抗氧化劑BHT的潛在替代物）和鄰苯二酚的進(jìn)一步反應(yīng)，故可將這些化合物作為產(chǎn)品分離出來。因此，從葡萄糖出發(fā)通過生物合成DHS和鄰苯二酚的合成路線與傳統(tǒng)合成方法相比，不僅可利用再生資源，而且可以避免有毒的苯及其加工過程中生成的N2O等造成的環(huán)境影響和對人體健康的危害。第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

7.非光氣法合成異氰酸酯Monsanto公司的Rilly等研究了用二氧化碳和胺直接生成異氰酸酯和氨基甲酸酯并成功開發(fā)出合成聚氨基甲酸酯的新方法。在有機(jī)堿存在下生成氨基甲酸酯陰離子，再在脫水劑例如醋酸酐或鄰磺酸基苯甲酸存在下脫水生成異氰酸酯：生成的醋酸加熱脫水后又可回收醋酐循環(huán)使用。第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二

日本旭化成公司和美國杜邦公司開發(fā)了用一氧化碳和胺直接氧化羰化合成氨基甲酸酯，然后分解生成異氰酸酯的方法。

其關(guān)鍵是研制成功了活性高、選擇性好的氧化羰化催化劑，使反應(yīng)過程生成副產(chǎn)物減少，第二步熱分解反應(yīng)副產(chǎn)物也很少，異氰酸酯收率高，聚合很少發(fā)生。生成的甲醇可循環(huán)使用，此方法已用于工業(yè)生產(chǎn)。新方法

第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二8.芐氯羰化合成苯乙酸

由于要使用大量劇毒的氫氰酸，因此生產(chǎn)過程極不安全。同時排放的廢物中難免不含有氰化物，因而對環(huán)境的影響亦嚴(yán)重。

第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二新方法

此反應(yīng)在水和有機(jī)物組成的兩相體系中進(jìn)行，加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨等，促進(jìn)反應(yīng)加快。用一氧化碳代替氫氰酸不僅避免使用劇毒原料，而且原料成本也大大降低。這一反應(yīng)不產(chǎn)生對環(huán)境有害的物質(zhì)，反應(yīng)后除生成氯化鈉外，基本上無其他副產(chǎn)物生成。第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二9.硝酸鈰銨

硝酸鈰銨是一種氧化性很強(qiáng)的橘扛色絡(luò)臺物,屬于綠色化學(xué)品,主要用作有機(jī)合成的催化劑、硝化劑,氧化劑、聚合反應(yīng)的引發(fā)劑。硝酸鈰銨在有機(jī)合成中的應(yīng)用,可以降低引發(fā)劑重鉻酸鉀的用量,減少鉻的環(huán)境污染.作為催化劑,氧化劑和引發(fā)劑,硝酸飾銨具有反應(yīng)活性高、反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)速度快、時間短,產(chǎn)率高、選擇性好、用量少、毒性低、污染小等優(yōu)點。第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二傳統(tǒng)工藝合成硝酸鈰銨Ce2(CO3)3+6HNO3=2Ce(NO3)3+3CO2↑+3H2O(1)2Ce2(NO3)3+3H2O2+4H2O=2Ce(OH)3O·OH↑+6HNO3(2)HNO3+NH3H2O=NH4NO3+H2O(3)2Ce2(OH)3O·OH=2Ce(OH)4↑+O2↑(4)Ce(OH)4+6HNO3=H2[Ce(NO3)6]+4H2O(5)H2[Ce(NO3)6]+2NH4NO3=(NH4)2[Ce(NO3)6]+2HNO3(6)

由此可知,在傳統(tǒng)工藝合成硝酸鈰銨的過程中,在合成氫氧化鈰時,產(chǎn)生硝酸銨廢液污染;在熱的濃硝酸溶解前驅(qū)體氫氧化鈰時,產(chǎn)生硝酸霧和二氧化氮污染;同時,產(chǎn)生副產(chǎn)物氧氣、水和二氧化碳。因此,在工業(yè)生產(chǎn)中該工藝方法存在資源消耗大,生產(chǎn)成本高,環(huán)境污染嚴(yán)重,作業(yè)條件差等不足第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二綠色化學(xué)工藝Ce2(CO3)3+6HAc=2CeAc3+3CO2←+3H2O(7)2CeAc3+3H2O2+4H2O=2Ce(OH)3O·OH↑+6HAc(8)HAc+NaOH=NaAc+H2O(9)2Ce(OH)3O·OH=2Ce(OH)4↑+O2←(10)Ce(OH)4+6HNO3=H2[Ce(NO3)6]+4H2O(11)H2[Ce(NO3)6]+2NH4NO3=(NH4)2[Ce(NO3)6]+2HNO3(12)

由此可知,綠色化學(xué)工藝合成硝酸鈰銨的過程中,選用對環(huán)境不產(chǎn)生危害的碳酸鈰、乙酸、過氧化氫和氫氧化鈉為原料,反應(yīng)體系為乙酸體系,最后獲得氫氧化鈰與乙酸鈉兩種綠色產(chǎn)品,只有少量的對自然環(huán)境影響較輕的二氧化碳和氧氣未能利用,不產(chǎn)生廢水和廢渣,實現(xiàn)了“零排放”,乙酸鈉廣泛用于制藥工業(yè)、染料工業(yè)、飼料工業(yè)、化學(xué)試劑、貯熱材料等領(lǐng)域,具有廣闊的市場前景第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二綠色化學(xué)工藝與傳統(tǒng)工藝的對比傳統(tǒng)工藝合成硝酸鈰銨的總方程式為:Ce2(CO3)3+14HNO3+3H2O2+6NH3H2O+4NH4NO3=2(NH4)2[Ce(NO3)6]+6NH4NO3+O2↑+3CO2↑+13H2O(12)綠色化學(xué)工藝的總方程式為:Ce2(CO3)3+6HAc+3H2O2+6NaOH+8HNO3+4NH4NO3=2(NH4)2[Ce(NO3)6]+6NaAc+O2↑+3CO2↑+13H2O(13)第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)論

從上表可知,傳統(tǒng)工藝的原子利用率和原子效率因于分別為40.23%和55.52%,綠色化學(xué)工藝的原子利用率和原子效率因子分別為70.24%和79.96%,與傳統(tǒng)的工藝相比,綠色化學(xué)工藝的原子利用率提高30.01個百分點,原子效率因子提高24.44個白分點,大幅度地提高了資源的利用率。充分說明,綠色化學(xué)工藝合成硝酸鈰銨對環(huán)境的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)工藝。第32頁，共37頁，20