鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應(yīng)用

鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應(yīng)用第1頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑治療高血壓的地位第2頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑的歷史回顧40多年前合成異搏定60年代心痛定問世70年代初Fleckenstein提出鈣拮抗劑（CCBs)概念70年代后用于心絞痛、心律失常、HMC等治療70年代末用于高血壓治療90年代安全性方面爭(zhēng)議及探討第3頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

二氫吡啶類 非二氫吡啶類

短效短效

Nifedipine（心痛定）Diltiazem（合心爽）

長(zhǎng)效

Verapamil（異搏定）

NifedipineGITS（拜心同）Gallopamil

Amlodipine（絡(luò)活喜）長(zhǎng)效

FelodipineER（波依定）VerapamilSR（緩釋異搏定）

NicardipineSR DiltiazemSR

（合貝爽）

Lacidipine

鈣拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第4頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

二氫吡啶類CCBs作用特點(diǎn)降壓幅度強(qiáng)，劑量與療效呈正相關(guān)，個(gè)體差異較小。長(zhǎng)期降壓效果好、服藥依從性好。可與各類降壓藥物合用，明顯增強(qiáng)降壓作用。治療禁忌癥少，不影響血脂、血糖等代謝。缺點(diǎn)：開始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)。第5頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（1）增加冠心病發(fā)病增加癌癥及消化道出血的危險(xiǎn)對(duì)糖尿病和腎臟保護(hù)無益處1995年Furberg：CCB（尤其是短效制劑）第6頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（2）1997年WHO/ISH專設(shè)委員會(huì)作了反駁

有關(guān)CCB的證據(jù)，不能肯定對(duì)心肌梗死、腫瘤及出血有影響或不利第7頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（3）入組8項(xiàng)試驗(yàn)37872例患者，比較不同降壓藥對(duì)心血管事件的影響結(jié)論：ACEI與長(zhǎng)效CCB降壓可顯著降低血管事件及心血管病的死亡率2000年WHO/ISH薈萃臨床試驗(yàn)協(xié)作研究（BPLT)第8頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（4）2002Pahor等(包括Furberg）薈萃9項(xiàng)試驗(yàn)比較CCB與其他一線降壓藥結(jié)論：患者達(dá)到同樣收縮壓、舒張壓水平時(shí)

AMI、心力衰竭及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

CCB明顯高于利尿劑、B受體阻滯劑和

ACEI第9頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5）ALLHAT試驗(yàn)

人群：33357例高危高血壓人群，隨訪4-8年

藥物：比較利尿劑、長(zhǎng)效鈣拮抗劑、ACEI主要終點(diǎn)：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要終點(diǎn):總死亡、腦卒中、冠心病聯(lián)合終點(diǎn)及心血管病聯(lián)合終點(diǎn)設(shè)計(jì)之初一個(gè)不容忽視的背景—CCB的安全性爭(zhēng)議第10頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5）ALLHAT試驗(yàn)結(jié)論主要終點(diǎn)：三種藥物控制血壓<140/90mmHg同樣減少致死性冠心病及非致死性心肌梗死的發(fā)生且各年齡、性別、是否糖尿病結(jié)果一致次要終點(diǎn):死亡率：CCB最低腦卒中：CCB比利尿劑進(jìn)一步減少7%第11頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應(yīng)用的爭(zhēng)論（5）ALLHAT試驗(yàn)結(jié)論

證明CCB在心臟安全性、癌癥、消化道出血與腎功能方面都是安全的

Williams指出：新的信息可消除對(duì)CCB治療高血壓安全性及有效性的擔(dān)心

Kaplan指出：Furberg等對(duì)CCB表現(xiàn)的憂慮該平息了第12頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑降壓隨機(jī)試驗(yàn)(已發(fā)表)

研究藥物樣本及隨訪時(shí)間結(jié)果STONE(1998) 心痛定1632例30月 降中風(fēng),降心血管事件及死亡Syst-China(1987) 尼群地平2379例48月降中風(fēng),降心血管事件CNIT(1986) 心痛定683例58月降中風(fēng),降心血管事件Syst-Eur(1997) 尼群地平4695例6年 降中風(fēng),降心血管事件及冠心病HOT(1993) 非洛地平19193例,2.5年降中風(fēng),降心血管事件及死亡INSIGHT(1996) 控釋硝苯地平6321例4年降中風(fēng),降心血管事件及死亡STOP-2 非洛地平、6614例降中風(fēng),心血管事件依、伊、阿替Nordil 硫氮卓酮/利/β10,881例5年心血管管事件與總死亡似β/D第13頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二四組中國CCBs降壓治療效果試驗(yàn)藥物樣本隨訪結(jié)果STONE心痛定1632>30月 中風(fēng)↓57%,總心臟事件↓41%CNIT心痛定68358月 中風(fēng)↓50%,總心臟事件↓44%Syst-China尼群地平236748月 中風(fēng)↓38%,總心臟事件↓37Hot-China非洛地平合計(jì)4694例第14頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑的降壓效果P<0.005NSNSACEI鈣拮抗劑利尿劑15105SBPmmHgAmJHypentens2001,14:241b阻滯劑第15頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑對(duì)心腦血管事件的影響第16頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二Syst-Eur

Lancet1997;350:757

Syst-China

JHypertens1998;16:1823Strokes -30%Strokemort -58%Mortality -39%CVSmort -39%CVSendpt -37%Strokes -42%Strokemort -44%Mortality -14%CVSmort -27%CVSendpt -26%NitrendipineintreatmentofISHintheelderly第17頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二HeartfailuresShanghaiTrialOfNifedipineIntheElderlySTONE-RiskReductionGong,L.etal.,JHypertens1996;14:1237-45AlleventSeverearrythmiaSuddendeathsStrokesMyocardialinfarctions%-59-85-53-57-68-6第18頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二Reductionofeventswith

antihypertensivetherapy20-25%35-45%

Antihypertensive

therapyCHFStrokeMI-20-0-40-60>50%2003JNC7第19頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑與收縮期高血壓第20頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二JNC-7對(duì)SBP的評(píng)價(jià)1.

SBP↑，尤其>50歲者，較DBP更重要2.SBP控制較DBP更難一般控制率DBP約90%，SBP<60%3.降壓目標(biāo)基本是SBP第21頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二高血壓患者的收縮壓控制率低人口數(shù)(百萬)SBPrange(mmHg)0.02.04.06.08.010.012.014.080–90101–110121–130141–150161–170181–190201–210221–230241–25066%未達(dá)標(biāo)！34%達(dá)標(biāo)LapuertaP,L’ItalienG.AmJHypertens.1999;12:92A.第22頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二第23頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

降低收縮壓使老年患者受益Syst-Eur(歐洲收縮期高血壓)SHEP(老年收縮期高血壓項(xiàng)目)Syst-China（中國收縮期高血壓）AdaptedfromSHEPCooperativeResearchGroup.JAMA.1991;265:3255-3264;StaessenJAetal.Lancet.1997;350:757-764.第24頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

SHEP研究：腦卒中發(fā)生率降低012345678910每100人腦卒中累積發(fā)生率0123660隨訪月244872P=0.0003安慰劑(n=2,371)活性藥物治療(n=2,365)危險(xiǎn)

降低

36%

SHEPResearchGroup.JAMA.1991;265:3255-3264.第25頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

大規(guī)模臨床研究的結(jié)論

利尿劑、鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用腦卒中降低36-42%，主要心血管事件降低26-30%。第26頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二P<0.005NSNSACEICCB利尿劑15105收縮壓mmHgAmJHypentens2001,14:241b阻滯劑CCB降低收縮壓最有效第27頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑與腦卒中第28頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二腦卒中

冠心病其它心血管病中國人群腦卒中和冠心病死亡比例AdaptedfromReddyKSCirculation1998,97:596第29頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

各種高血壓發(fā)生卒中的危險(xiǎn)NT=NORMOTENSIVESIDH=ISOLATEDDIASTOLICHYPERTENSIONSDH=COMBINEDSYSTOLICANDDIASTOLICHYPERTENSIONISH=ISOLATEDSYSTOLICHYPERTENSIONNTIDHSDHISHNTIDHSDHISH012345RISKMALEFEMALE第30頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二第31頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑在腎臟疾病中的應(yīng)用

第32頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

腎臟疾病時(shí)血壓控制目標(biāo)值WHO/ISH高血壓防治指南（1999）尿蛋白1克/日的患者：130/80mmHg

尿蛋白1克/日的患者：125/75mmHg美國JNC-VI(1997)

血壓控制：130/85mmHg美國JNC-VII（2003）血壓控制：130/80mmHg第33頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二收縮壓與慢性腎功能衰竭收縮壓降幅（mmHg）慢性腎衰竭發(fā)生減少的比例2～1535％16～2040％20以上60％第34頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二從腎小球血液動(dòng)力學(xué)角度看：CCB擴(kuò)張入球小動(dòng)脈>擴(kuò)張出球小動(dòng)脈增加腎小球內(nèi)高壓，這對(duì)腎臟可能是不利的然而，實(shí)際的臨床療效卻是：血壓腎小球內(nèi)壓力，從而保護(hù)腎臟有無保護(hù)作用的關(guān)鍵是能否將血壓降至目標(biāo)值第35頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二CCB保護(hù)腎臟功能的機(jī)制

一、血流動(dòng)力學(xué)作用二、非血流動(dòng)力學(xué)作用

NEWCLINCALPOINT2002.9.第36頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

腎臟保護(hù)—血流動(dòng)力學(xué)作用

CCB有效降低血壓至目標(biāo)值，從而降低腎小球內(nèi)壓力，保護(hù)腎臟第37頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成減少生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大減少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集

腎臟保護(hù)—非血流動(dòng)力學(xué)作用第38頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

應(yīng)用CCB后能將高血壓控制達(dá)目標(biāo)值時(shí)，

CCB的腎臟保護(hù)作用不一定弱于ACEI

在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，將CCB與ACEI

配伍應(yīng)用，是一個(gè)很值得推薦的措施高血壓腎臟保護(hù)目前對(duì)CCB降壓治療保護(hù)腎臟功能的統(tǒng)一認(rèn)識(shí):第39頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑在高血壓合并糖尿病中的應(yīng)用第40頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二2502252001751501251007550025<120120–139140–159160–179180–1993200收縮壓

(mmHg)心血管死亡率/10,000人年非糖尿病糖尿病StamlerJetal.DiabetesCare.1993;16:434-444.

收縮壓與2型糖尿病心血管死亡的關(guān)系第41頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二HOT試驗(yàn)中不同靶血壓水平糖尿病患者心血管事件減少情況051015202590mmHg85mmHg

80mmHg

主要心血管事件/1000人年趨勢(shì)P<0.005(n=1501)第42頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病血壓控制的目標(biāo)值NKFworkinggroup<130/80mmHgJIC-7和ESC/ESH<130/80mmHgHOT和UKPDS試驗(yàn)結(jié)果表明治療重點(diǎn)是將血壓嚴(yán)格控制在靶血壓以下第43頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二CCBs對(duì)糖尿病的保護(hù)作用Syst-Euro:CCB對(duì)糖尿病高血壓病人的保護(hù)作用80604020總死亡心血管性死亡中風(fēng)0降低百分率(%)55%76%73%38613糖尿病非糖尿病第44頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

糖尿病降壓藥物選擇指南中指出首選ACEI和長(zhǎng)效CCBJNC-7中糖尿病高血壓被列為CCB的強(qiáng)適應(yīng)癥之一第45頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位第46頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑在指南中的闡述JNC7：

強(qiáng)調(diào)在無強(qiáng)適應(yīng)癥時(shí)首先使用噻嗪類利尿劑，也可使用鈣離子拮抗劑，在強(qiáng)適應(yīng)癥中有2種狀態(tài)下使用。2003ESC/ESH：

任何狀態(tài)下均可使用鈣離子拮抗劑。（不強(qiáng)調(diào)首選也不再強(qiáng)調(diào)一線用藥，有7項(xiàng)適應(yīng)癥）第47頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二適應(yīng)證禁忌證強(qiáng)制性可能的老年人（無）快速心律失常單純收縮期高血壓充血性心力衰竭心絞痛周圍血管病頸動(dòng)脈粥樣硬化妊娠

2003ESC/ESH

藥物的適應(yīng)證/禁忌證第48頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二JNC7中強(qiáng)適應(yīng)癥冠心病高危因素的高血壓患者糖尿病高血壓患者第49頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二利尿劑在高血壓治療中的地位第50頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二STOP-2ChangeinSupine

BloodPressureFromBaseline*-34.5-34.5-34.8-17.5-16.2-16.6-40-35-30-25-20-15-10-50SystolicDiastolicCalciumchannelblockersACEinhibitorsConventionaldrugs（diuretics)ChangeinBPfrombaseline(mmHg)HanssonL,etal.Lancet.1999;354:1751-1756.STOP-2試驗(yàn)結(jié)果:傳統(tǒng)降壓藥（利尿劑）降低血壓的效果與新藥相同第51頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二以利尿劑為基礎(chǔ)的治療隨機(jī)對(duì)照治療研究中，使用利尿劑，約47,000名患者。研究顯示，治療5年，舒張壓降低5-6mmHg可減少中風(fēng)危險(xiǎn)性42%、冠心病危險(xiǎn)性16%。中風(fēng)和冠心病高危患者，治療后獲益更大。WHO-ISHguidelinesforthemanagementofhypertension.JHypertens.1999;17:151-183.WHO-ISH第52頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二利尿劑治療高血壓的作用

1.減輕鈉負(fù)荷，降低血管收縮的反應(yīng)性，治療初期還降低血容量

2.增強(qiáng)其它降壓藥物的降壓效應(yīng)

3.逆轉(zhuǎn)左心室肥厚

4.可弱化對(duì)低鹽飲食的限制

第53頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二利尿藥對(duì)代謝的影響15000例高血壓患者使用氯噻酮5年，有8%的患者需補(bǔ)鉀基線時(shí)非糖尿病患者在第4年發(fā)生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和賴諾普利組分別為11.6%，9.8%和8.1%第54頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

JNC7進(jìn)一步確定了利尿劑在高血壓治療中的地位

第55頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二JNC7血壓分類和處理多兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用?

(通常噻嗪類利尿劑和ACEI或

ARB

或BB或CCB).

是or>100

>160

2級(jí)高血壓根據(jù)適應(yīng)癥選藥.?如需要加其他抗高血壓藥

(利尿劑,ACEI,ARB,BB,CCB).多用噻嗪類利尿劑，可考慮ACEI,ARB,BB,CCB聯(lián)合治療是or90–99

140–159

1級(jí)高血壓根據(jù)適應(yīng)癥選藥

?

不用藥是or80–89

120–139

高血壓前期鼓勵(lì)and<80

<120

正常強(qiáng)制適應(yīng)癥無強(qiáng)制適應(yīng)癥

起始藥物治療生活方式DBP*mmHg

SBP*mmHg

血壓分類*按最高級(jí)別治療.?初始聯(lián)合治療應(yīng)警惕可能有體位性低血壓的患者.?慢性腎病和糖尿病血壓目標(biāo)值應(yīng)<130/80

mmHg.第56頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

JNC7中高血壓強(qiáng)適應(yīng)癥的藥物選擇第57頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二強(qiáng)制適應(yīng)癥的藥物選擇臨床試驗(yàn)初始治療適應(yīng)癥ALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE

ACC/AHA心梗后指南,BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUSACC/AHA心衰指南,

MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES

THIAZ,BB,ACE,CCB

BB,ACEI,ALDOANT

THIAZ,BB,ACEI,ARB,ALDOANT

高冠心病危險(xiǎn)心肌梗死后

心衰

第58頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)慢性腎病糖尿病臨床試驗(yàn)初始治療適應(yīng)癥PROGRESS

NKFGuideline,CaptoprilTrial