肺結核化療新進展課件

肺結核化療新進展

王梅蘭,3560056

一．化療史（一）80年代以前的化療方案：(1)對輕型患者可單用異煙肼,但多數(shù)病人是聯(lián)合用藥.有三套方案:1.單用INH．2.二聯(lián)方案INH+SM或INH+PAS．3.三聯(lián)方案INH+PAS+RFP或INH+SM+RFP．(2)療程１—２年．三聯(lián)方案的強化期３個月．（二）80年代以后的化療方案（１）標準化療和短程化療：80年代以前的三聯(lián)，1年以上療程的方案稱為標準化療．80年代初開始逐漸縮短療程，增加藥物，把原來的標準化療，縮短為９個月療程，稱為短程化療．（２）80年代中期在短程化療的基礎上加PZA，療程縮短為６個月，稱為短程強化化療.短程強化化療的強化期２個月，鞏固期４個月．（３）間歇療法：與短程化療的方案相同，只是采用隔日或隔２日給藥，即每周３次或每周２次，也有每周１次的給藥方法．另外有全程間歇和只在鞏固期間歇給藥的方法．

二．目前推薦的標準化治療方案：概括的說是對新發(fā)病例，化療分兩個階段即強化期（初始期）和鞏固期．強化期２個月，聯(lián)用３－４種殺菌藥，鞏固期４－６個，聯(lián)用HR２種藥．（一）ＷＨＯ推薦的方案（１）初治標準化療：2HRZ/4HR,（２）衍生方案共６個：兩個三聯(lián)方案,強化期每日用藥,鞏固期間歇用藥，2HRZ／4H3R3和2HRZ／4H2R2．兩個四聯(lián)方案為全程間歇給藥．2H3R3Z3E3／4H3R3和2H3R3E3S3／4H3R3兩個用于高初始耐藥地區(qū)的方案，均為四聯(lián)每日用藥，2HRZE／4HR和2HRES／4HR.（二）我國衛(wèi)生部推薦的方案有７個（１）初治菌陽（包括初治菌陰的重癥或有空洞者）有４個方案，均為四聯(lián)方案，其中兩個與ＷＨＯ用于高初始耐藥地區(qū)的方案相同，另兩個是ＷＨＯ的２個四聯(lián)全程間歇方案．（２）初治菌陰（除外重癥或有空洞者）共三個方案，都是三聯(lián)方案，２HRZ／４HR，２HRZ／４H3R3，２H3R3Z3／４H3R3．

（三）我國實施的新的結核病控制項目中對初治患者不用含ＳＭ的方案，都是全程間歇給藥，共２個方案．一個三聯(lián)方案，２Ｈ3Ｒ3Ｚ3/4Ｈ3Ｒ3用于初治菌陰者．另一個四聯(lián)方案，２Ｈ3Ｒ3Ｚ3Ｅ3／４Ｈ3Ｒ3用于初治菌陽的患者（含初治菌陰重癥或有空洞者）．（四）耐藥和慢性傳染性肺結核的治療：（１）對耐藥患者的復治主張采用強化期五聯(lián)，鞏固期三聯(lián)的方案.（２）對慢性傳染性肺結核最好是根據(jù)藥敏制定個體化方案．常常是選用二線藥．臨床常用的二線藥有；氧氟沙星，左氧氟沙星，力克肺疾，阿米卡星，卷曲霉素．（五）ＭＤＲ－ＴＢ（耐多藥結核病）：（１）ＭＤＲ（耐多藥）是指至少對異煙肼和利福平兩個或兩個以上抗癆藥同時耐藥．ＭＤＲ－ＴＢ的治療最好是通過藥敏選藥，無藥敏條件可分析用藥史進行估計，１．由于既往療程不足而復發(fā)者，對異煙肼，利福平的耐藥率為

當前，短程化療是我國及發(fā)達國家普及推行治療結核病的主要療法，是實現(xiàn)國家結核病防治規(guī)劃的重要措施之一．十字抗癆原則和DOTS戰(zhàn)略仍然是結核病控制的宗旨．四，化療的理論基礎：（一）早期治療有利于組織修復（早期）：肺結核的基本病理變化是:滲出，增生和干酪樣壞死．從結核病的組織學特點來看，以滲出為主的早期病變血運豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)，而且早期病灶中的結核菌大多是代謝活躍菌，，藥物易發(fā)揮作用．同時，由于肺結核早期主要是肺泡內(nèi)炎癥細胞浸潤和纖維素滲出，肺泡結構尚屬完整，病變組織的可逆性大．抗結核治療的效果，以及病變組織的可逆性滲出，早期干酪灶，包裹性干酪灶和纖維空洞的順序而遞減．??（二）化療的生物學基礎（聯(lián)合規(guī)律全程）（１）結核菌數(shù)量和代謝狀態(tài)對療效的影響：１．數(shù)量：體積相同而性質不同的結核病灶中所含結核菌的數(shù)量差異巨大．一般結節(jié)性病灶中含菌量為10２，干酪樣病灶中含菌量約10５，而一個新發(fā)空洞的含菌量約10８－10９．

２．代謝狀態(tài)，在化療時代早期就發(fā)現(xiàn)，結核病灶中存在著不同菌，也存在少量先天耐藥菌，所幸的是先天耐藥菌一般是單一耐藥，聯(lián)合用藥即可殺先天耐藥菌．Mitchison跟據(jù)實驗提出了結核病灶中存在４種不同狀態(tài)菌群的理論假設:A組菌群:是代謝旺盛,持續(xù)生長的菌群.A菌群常造成病灶進展,但A菌群也對多數(shù)抗癆藥敏感.以INH作用最強,其次是RFP

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B組菌群-是酸性環(huán)境中生長緩慢的,處于半休眠狀態(tài)的菌群.B菌群存在巨噬細胞內(nèi),是唯一對這類菌群效果好的藥物.利異煙肼和利福平次之.C細菌群-也是半休眠菌體,大部分時間處于休眼狀態(tài)但偶有突發(fā)性或短期的旺盛生長.利福平對C菌群最有效.D細菌群-是完全休眠菌,抗結核藥不起作用,須依賴抗體清除之.（２）環(huán)境對結核菌和抗結核藥物的影響:結核菌所在部位的局部理化因素對抗結核治療的效果有一定影響.影響抗結核治療的局部環(huán)境主要是氧分壓和酸堿度.結核菌是需氧菌,在氧充

足的環(huán)境中生長旺盛.最適宜生長繁殖的酸堿度為6.8－7.2.聚集在急劇進展病灶內(nèi)和空洞內(nèi)的結核菌由于氧氣充足,,酸堿度適宜而繁殖旺盛.存在巨噬細胞內(nèi)和干酪壞死灶中的結核菌由于受休眠和酸性環(huán)境的限制,生長緩慢.多數(shù)抗結核藥在酸性環(huán)境中作用較差,獨有吡嗪酰胺能發(fā)揮最強殺菌作用.（３）新的抗結核藥物作用機制模式:以往認為能使PZA發(fā)揮作用的環(huán)境必須是PH<5.5,這只能發(fā)生在巨噬細胞內(nèi)的溶酶體和吞噬溶酶體中,對細胞外結核菌無效.但實驗發(fā)現(xiàn)單用PZA治療菌陽肺結核,在兩周內(nèi)痰菌量以恒定而緩慢的速度下降,這說明細胞也存在PZA敏感菌,PZA的作用并不限于細胞內(nèi).其實結核病灶的局部環(huán)境是會發(fā)生變化的,在炎癥早期局部充血,氧充足,隨著結核菌旺盛的繁殖代謝和炎癥的進展,逐漸地局部缺氧,二氧化碳和乳酸蓄積,PH逐漸下降.局部環(huán)境的變化,菌群狀態(tài)也隨之變化,當局部PH降至5時,沒有被殺滅的A菌群生長繁殖受到抑制,變成B,C組菌群.此時PZA能發(fā)揮最大殺菌作用.因此Mitchison在1985年修正了原來的假設，提

出了一個新的作用機制模式：治療早期結核菌大多在細胞外，PH中性偏酸，結核菌生長繁殖快，INH作用最強，SM有效但較弱，這時PZA還不能成為殺菌藥．當炎癥進展，ＰＨ下降，部分Ａ菌群生長受到抑制，變成Ｂ，Ｃ菌群，這時PZA和RFP較INH更有效，而SM完全無效．由于炎癥的消長引起局部氧量和PH值升降的變化，導至Ａ組與Ｂ，Ｃ組菌群互換．這一系列理論為聯(lián)合用藥提供了依據(jù)．由于結核菌可以長期處于代謝低下的靜止或半休眠狀態(tài)，在一定條件下又重新生長繁殖，因此，除聯(lián)合用藥，還必須長時間維持相對恒定的血藥濃度，使未被殺滅的靜止菌重新變?yōu)榇x活躍菌時暴露在有效藥物的控制下，這就必須規(guī)律并且全程給藥．（三）抗結核藥對結核菌的影響（１）抗結核藥通過不同的作用方式干擾結核菌的代謝過程，從而達到抑菌、殺菌作用．藥物直接作用于結核菌的方式有四種：１、阻礙細菌細胞壁的合成。２、阻礙結構菌質的合成。３、阻礙核糖核酸的合成。４、干擾菌體代謝。

（RFP利福平），Z（PZA吡嗪酰胺），E（EB，乙胺丁醇）。（二）二線藥（后備藥）：K（KM卡那霉素），C（CPM卷曲霉素），V（VM紫霉素），EVM（結核放線菌素N），P（PAS對氨水楊酸），TB1（氨硫尿），1314TH（乙硫異煙胺），1321TH（丙硫異煙胺），C（CS，環(huán)絲氨酸）。六、90年代以來應用于臨床的化療新藥：共十大類第一類——利福霉素類衍生物（1）利福定（RFD）、（2）利福噴丁（環(huán)戊哌嗪利福霉素、RPE、RFT）、（3）利福布?。≧BU）、（4）利福霉素鈉、（5）偶氮甲基利福霉素（F22）、（6）甲氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）。第二類——氟喹諾酮類（1）環(huán)丙沙星（CPLX）、（2）氧氟沙星（OFLX）、（3）帕氟沙星（SPFX）、（4）左氧氟沙星（LVFX）第三類——氨基糖苷類（1）阿米卡星（丁卡，AKC）、（2）巴龍霉素（PM）第四類——新大環(huán)內(nèi)酯類（1）阿奇霉素（AZM）、（2）羅紅霉素（RXM）、（3）克拉霉素（甲紅霉素，CAM）第五類——B內(nèi)酰胺類與B內(nèi)酰胺霉抑制劑復合劑（1）阿莫西林一克拉維酸、（2）氨芐西林一克拉維酸、（3）替卡西林一克拉維酸第六類——吩嗪類：氯法齊明（CFM）

第七類——磺胺類：磺胺甲基異戊唑（SMZ，新諾明）、（2）復方新諾明（SMZA）、磺胺二甲異戊唑（SIZ）、（4）磺胺嘧啶（SD）、（5）磺胺噻唑（ST）第八類——吩噻嗪類：（1）氯丙嗪（冬眠靈）、（2）三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪）第九類——氨硫尿衍生物：2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫尿、（2）苯已烯基甲酮縮氨硫尿第十類——復合藥（復方藥）：（1）力克肺疾：INH+PAS、（2）復方利福平（衛(wèi)非寧）：INH+RFP、（3）利福煙胺（肼利嗪）：INH+RFP+PZA。七、五種一線抗結核藥的不良反應（一）不良反應的分類：五種一線藥物的不良反應有不少是多藥共有的，有一些是少見但可能致命的。我們可以把不良反應分為三個部分。（１）某藥特有的或較突出的不良反應：１．INH的神經(jīng)系統(tǒng)副作用和內(nèi)分泌失調(diào)。２．RFP的肝損害和流感癥候群。3.PZA的肝損害、關節(jié)痛和血尿酸增高，以及光敏反應、皮膚變黑。４．EMB的視神經(jīng)炎。5.SM的耳毒、腎損害和口唇發(fā)麻。

節(jié)腫脹、心律失常。（６）偶有以下嚴重反應:急性溶血性貧血、急性腎衰、過敏性休克等，一旦發(fā)生往往是致死的。PZA（1）肝損害（2）關節(jié)痛和血尿酸增高（3）胃腸道反應（4）過敏反應（5）偶有眩暈、糖尿病患者血糖難以控制。EMB（1）視神經(jīng)炎（2）神經(jīng)系統(tǒng)其它反應（3）過敏反應（4）消化道反應（5）其它：關節(jié)炎、關節(jié)痛、血尿酸增高、白細胞減少、低鈣血癥、阿斯綜合癥、帕金森病等。SM（1）耳毒性（2）口唇發(fā)麻（3）腎損害（4）過敏反應（5）箭毒樣作用。（三）藥物不良反應的臨床對策：（1）一但發(fā)現(xiàn)較嚴重的不良反應，立即去除一切可能引起不良反應的因素。（2）不論出現(xiàn)哪種不良反應，都應及時查肝、腎功能和血、尿常規(guī)，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應所播及到的其它系統(tǒng)。（3）補液，促進藥物排泄。

（4）根據(jù)不良反應的輕重程度，適