急性藥物性肝損傷機制和進展專家講座

急性藥品性肝損傷-機制與進展四川大學(xué)華西醫(yī)院何慶急性藥物性肝損傷機制和進展第1頁定義當(dāng)前命名較混亂，慣用有“藥品性肝炎”、“藥品性肝損害”、“藥品性肝病”、“藥品性肝損傷”、“藥品性膽汁淤積性肝炎”等為了防止報道藥品造成肝臟損害所用名詞不一致問題，提議采取國際共識意見要求統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liverinjury）由藥品本身或其代謝產(chǎn)物而引發(fā)肝臟損害，病程普通在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超出1年。

急性藥物性肝損傷機制和進展第2頁流行病學(xué)當(dāng)前藥品肝毒性臨床流行病學(xué)研究尚無前瞻性大樣本用藥人群研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國FDA和各國藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認為，假如藥品性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認為含有顯著肝毒性，比如異煙肼。對大多數(shù)已上市應(yīng)用其它藥品而言，造成肝損傷危險性僅在1/1萬～1/10萬，少數(shù)甚至在1/10萬～1/100萬，這種肝毒性潛在危險性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用過程中才能顯現(xiàn)出來急性藥物性肝損傷機制和進展第3頁在已上市應(yīng)用化合性或生物性藥品中，有1100種以上藥品含有潛在肝毒性，很多藥品賦形劑、中草藥以及保健藥亦有造成肝損傷可能。藥品造成肝損傷是各種肝病少見但并非罕見病因，很多藥品有潛在肝毒性但難以預(yù)測。急性藥物性肝損傷機制和進展第4頁法國巴黎Beaujon醫(yī)院肝病中心10年回顧性研究顯示：在因急性肝炎住院全部成人患者中，10%病例與藥品肝毒性相關(guān)；在大于50歲病人中，藥品性肝損傷組成比超出40%；1983年在法國搜集到全國980例藥品性肝炎中，63%為女性，發(fā)病年紀大多超出50歲；在美國住院黃疸病人病因中，藥品性肝損害占2%～5%；在新西蘭匯報藥品不良反應(yīng)中，藥品性肝損傷占4.2%。急性藥物性肝損傷機制和進展第5頁藥品肝毒性臨床發(fā)病概況在美國需要肝移植治療急性肝衰竭中，約有半數(shù)是藥品肝毒性所致伴有黃疸藥品性肝細胞損傷發(fā)生急性和亞急性肝炎傾向（15~20%），顯著高于伴有黃疸急性病毒性肝炎（1%）

LarryD.SeminarsinLiverDisease;22:145~55急性藥物性肝損傷機制和進展第6頁藥品性肝損傷分類

（國際共識會議意見，1990）

肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中最少一項>2×ULN肝細胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5膽汁淤積性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5急性藥物性肝損傷機制和進展第7頁藥品性肝病臨床分類急性、亞急性慢性其它肝細胞性損傷膽汁淤積性損傷

單純性炎癥性混合性損傷慢性肝實質(zhì)損傷

慢性肝炎

Ⅰ型

Ⅱ型

Ⅲ型

Ⅳ型脂肪變性

血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 急性藥物性肝損傷機制和進展第8頁Hy’s定律藥品誘發(fā)肝細胞性黃疸是一個嚴重病變，死亡率是10%～50%。其血清生化檢測征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍，而血清堿性磷酸酶正常美國FDA按此定律監(jiān)測判定藥品肝毒性(藥品警戒定律)HymanZimmerman1917-1999急性藥物性肝損傷機制和進展第9頁900種以上藥品明確能夠造成藥品性肝損傷草藥一樣能夠造成嚴重藥品性肝損傷引發(fā)肝損傷藥品分類

抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥

10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素

6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥

2.6%

抗病毒藥1.5%

內(nèi)分泌藥1.3%

其它

3.3%急性藥物性肝損傷機制和進展第10頁藥品名稱 發(fā)生頻率 主要病變 毒性機制潛伏期 對乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死 直接毒作用 1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用 數(shù)周

雙氯芬酸 少見 壞死 免疫易感性 數(shù)周~數(shù)月布洛芬 罕見 壞死 免疫易感性 1～5周萘普生 罕見 壞死 ？ 1～5周鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很小；

＞10g引發(fā)肝功效衰竭；急性藥物性肝損傷機制和進展第11頁

VOD

硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺， 阿糖胞,達卡巴嗪，放射菌素D，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，JohnsHopkins腫瘤中心匯報因化療而進行骨髓移植者235例，22%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因第3位利妥昔單抗對HBV影響,Dervite等報道了1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者HBV再激活，陸續(xù)有rituximab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡報道

.10美國FDA向全球發(fā)出用藥警告?？鼓[瘤藥品肝毒性急性藥物性肝損傷機制和進展第12頁引發(fā)肝損常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等引發(fā)VOD藥品-菊科千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科全部屬；豆科豬屎豆屬和野百合屬；蘭科羊耳蒜屬；急性藥物性肝損傷機制和進展第13頁中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%).

【遼寧】

—

陳昶銘.世界華人消化雜志,,16(22):2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥品(8.91%).

【海南】

—周世明.中國臨床醫(yī)學(xué),,11(4):494.抗結(jié)核藥品(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥品(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生蟲病與感染性疾病,,24(2):166.抗生素藥品(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%).【北京】

—賈繼東.肝臟,,10(3):174.急性藥物性肝損傷機制和進展第14頁沈陽地域藥品性肝損傷病因和損傷類型肝細胞型(58.56%)；膽汁淤積型(19.89%)；混合型(9.39%)；不確定型(12.15%)。中草藥造成膽汁淤積高達83.3%

中草藥主要用于治療：惡性腫瘤、風(fēng)濕病、牛皮癬等疾病。急性藥物性肝損傷機制和進展第15頁收住我科肝損藥品（31例）解熱鎮(zhèn)痛藥10例（肝衰1例）中藥13例（骨科6例，何首烏2例）降脂藥3例避孕藥2例減肥藥1例降壓藥1例他巴唑1例急性藥物性肝損傷機制和進展第16頁土三七本草綱目：近有一個草，春生苗，夏高三、四尺。葉似菊艾而勁厚，有歧尖、莖有赤棱。夏秋開黃花，蕊如金絲，盤紐可愛，而氣不香，花干則吐蕊如苦荬絮。根葉味甘，治金瘡折傷出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。急性藥物性肝損傷機制和進展第17頁三七急性藥物性肝損傷機制和進展第18頁三七急性藥物性肝損傷機制和進展第19頁

HVODCT表現(xiàn)

CT對HVOD診療有主要意義平掃：肝大、密度降低，嚴重者呈“地圖狀”并有中大量腹水增強動脈期：肝動脈呈代償改變，血管增粗、扭曲，肝臟可有輕度不均勻強化門靜脈期：見地圖狀”改變：肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段顯著變扁，下腔靜脈門靜脈周圍“暈征”或“軌道征”延遲期：肝內(nèi)仍可有斑片、“地圖狀”低密度區(qū)存在急性藥物性肝損傷機制和進展第20頁21病理組織學(xué)部分中央靜脈阻塞急性藥物性肝損傷機制和進展第21頁原位輔助性活體右半肝移植

救治急性肝功效衰竭患者一例受體性別：男性年紀：54歲身高：172cm體重：68kg診療：急性藥品性肝功效衰竭（PT1分鐘不凝，肝性腦病IV級）供體關(guān)系：兄妹性別：女性身高：168cm體重：59kg急性藥物性肝損傷機制和進展第22頁藥品性肝損傷診療缺乏特異臨床征象或檢測方法。診療成立必須同時具備以下三點：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥品與肝損傷之間因果關(guān)系。急性藥物性肝損傷機制和進展第23頁藥品與肝損因果關(guān)系確實立1990年Benichous標準；1993年Danan量化評分表；1997年Maria臨床診療量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）；年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組急性藥品性肝損傷臨床診治提議。急性藥物性肝損傷機制和進展第24頁1990年Benichous標準首次用藥后出現(xiàn)肝損傷潛伏期在5～90d內(nèi)（提醒），停藥后出現(xiàn)肝細胞損傷潛伏期≤15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷潛伏期≤30d（可疑）。在發(fā)生藥品性肝損傷時，停用可疑肝毒性藥品后，肝細胞損傷型血清ALT水平在8d內(nèi)下降>50%（高度提醒），或30天內(nèi)下降≥50%（提醒），膽汁淤積型血清ALP或TB在180d內(nèi)下降≥50%（提醒）。再次用藥后，快速激發(fā)肝損傷，肝酶活性水平最少升高至正常范圍上限2倍以上。（非常強關(guān)聯(lián)依據(jù)，但有意應(yīng)用藥品再激發(fā)反應(yīng)是有害）急性藥物性肝損傷機制和進展第25頁指標評分指標評分1.藥品治療與癥狀出現(xiàn)時間關(guān)系5．除外其它非藥品原因（1）首次治療5～90天；后續(xù)治療1～15天+2主要原因：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其它原因：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）首次治療＜5天或＞90天；后續(xù)治療＞15天+1（3）停藥時間≤15天+1

2.停藥反應(yīng)

（1）除外以上全部原因+2（1）停藥后8天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6個主要原因+1（2）停藥后30天內(nèi)ALT從峰值下降≥50％

+2（3）可除外4～5個主要原因0（3）停藥30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要原因＜4個（4）高度可能為非藥品原因-2-33.危險原因

6、藥品肝毒性已知情況飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明+2無飲酒或妊娠

0（2）曾有報道但未在說明書中注明+1年紀≥55歲+1（3）無相關(guān)報道0年紀＜55歲07、再用藥反應(yīng)4．伴隨用藥（1）陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合-1（2）可疑陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值，但同時合并使用其它藥品）+1已知伴隨用藥肝毒性且與發(fā)病時間符合-2（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴隨用藥造成肝損傷證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）

-31993年Danan量化評分表急性藥物性肝損傷機制和進展第26頁年中國(診療標準)①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標快速恢復(fù)臨床過程④再次用藥反應(yīng)陽性③排除其它病因或疾病所致肝損傷首次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥品除外)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診療標準①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥品性肝損傷。HC:8天內(nèi)下降≥50％(高度提醒)30天內(nèi)下降≥50％(提醒)CS/MIXED:180天內(nèi)下降≥50％(提醒)急性藥物性肝損傷機制和進展第27頁年中國(排除標準)。③有造成肝損傷其它病因或疾病臨床證據(jù)①不符合藥品性肝損傷常見潛伏期②停藥后肝臟生化異常升高指標不能快速恢復(fù)假如具備第③項，且具備①②兩項中任何1項，則認為藥品與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥品性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天內(nèi)下降＜50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降＜50%。急性藥物性肝損傷機制和進展第28頁用藥與肝損傷之間存在合理時序關(guān)系，但同時存在可能造成肝損傷其它病因或疾病狀態(tài)用藥與發(fā)生肝損傷時序關(guān)系評價沒有到達相關(guān)性評價提醒水平，但也沒有造成肝損傷其它病因或疾病證據(jù)

年中國(疑似病例處理)急性藥物性肝損傷機制和進展第29頁藥品性肝損傷關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果許建明中華消化雜志；27(7):439-442急性藥物性肝損傷機制和進展第30頁量表缺點不論應(yīng)用哪個量表，大多數(shù)藥品性肝損傷診療仍處于可能或不太可能水平。急性藥物性肝損傷機制和進展第31頁診療藥品性肝損傷主要困難在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝損傷病因是藥品；需用藥品治療疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應(yīng)用幾個有潛在肝毒性藥品時難以分辨是何種藥品造成；使用被認為無肝毒性藥品時難以取得相關(guān)藥品參考資料；難以取得藥品處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等；在急性、亞急性重癥肝炎沒有時間分析與藥品之間時間關(guān)系。急性藥物性肝損傷機制和進展第32頁機制急性藥物性肝損傷機制和進展第33頁臨床診療方法沒有特異臨床征象或標志診療可信度主要取決于被評價病例數(shù)據(jù)完整性及其證據(jù)支持力度。診療過程中尤其強調(diào)排除肝損傷其它病因判別診療搜集詳細用藥史肝損傷反應(yīng)過程臨床數(shù)據(jù)急性藥物性肝損傷機制和進展第34頁提升防治急性藥品性肝損傷臨床意識落實少而精合理用藥標準,慎重使用和及時停用可能含有肝毒性藥品，是防治急性藥品性肝損傷主要對策假如在用藥過程中，病人出現(xiàn)肝損傷癥狀或（和）肝臟血清生化檢測異常，繼續(xù)用藥有可能造成急性重癥藥品性肝損傷。早期發(fā)覺并停用可能致病藥品，能夠阻斷急性藥品性肝損傷深入發(fā)展，將發(fā)生急性重癥藥品性肝損傷危險性降至最低程度。

急性藥物性肝損傷機制和進展第35頁藥品肝毒性臨床監(jiān)測提議肝臟血清生化指標是臨床監(jiān)測藥品肝毒性主要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測方案。對于未曾報道過有顯著肝毒性藥品，普通不需要監(jiān)測；對于有肝毒性可能藥品（如抗結(jié)核藥品或抗甲狀腺藥品等），需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清生化指標，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險原因時，推薦最少每個月監(jiān)測1次。急性藥物性肝損傷機制和進展第36頁藥品肝毒性臨床監(jiān)測提議對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高到達正常值上限2～5倍無癥狀者，提議每1～2周監(jiān)測肝臟血清生化指標動態(tài)改變(48～72h復(fù)查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每七天復(fù)查2～3次，假如異常肝臟血清生化指標穩(wěn)定或下降，則可改為1次/1～2周，直至恢復(fù)正常)；假如血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則必定為急性肝損傷，需要馬上停藥觀察。