縮合試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展工作指南

縮合試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展工作指南

加大企業(yè)組織結(jié)構(gòu)調(diào)整力度，推進(jìn)企業(yè)跨行業(yè)、跨領(lǐng)域兼并重組，支持醫(yī)藥和化工、醫(yī)療器械和裝備、中藥材和中成藥、原料藥和制劑、生產(chǎn)和流通企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，形成上下游一體化的企業(yè)集團(tuán)，真正解決小、散、亂問題。推動(dòng)基本藥物生產(chǎn)向優(yōu)勢企業(yè)集中，提升生產(chǎn)集約化水平，保障產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定供應(yīng)。以行業(yè)龍頭企業(yè)為主，聯(lián)合產(chǎn)品和技術(shù)相近的創(chuàng)新型企業(yè)、科研院所等單位，采取資金注入、技術(shù)入股等合作形式，組建產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟或聯(lián)合體。發(fā)揮骨干企業(yè)資金、技術(shù)等優(yōu)勢，加強(qiáng)生產(chǎn)要素有效整合和業(yè)務(wù)流程再造，強(qiáng)化新產(chǎn)品研發(fā)、市場營銷和品牌建設(shè)；發(fā)揮中小企業(yè)貼近市場、機(jī)制靈活等特點(diǎn)，發(fā)展技術(shù)精、質(zhì)量高的醫(yī)藥中間體、輔料、包材等配套產(chǎn)品，形成大中小企業(yè)分工協(xié)作、互利共贏的產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)。多肽合成試劑行業(yè)發(fā)展概況（一）酰胺鍵及其應(yīng)用酰胺鍵廣泛存在于自然界與人工合成的化合物中，其不但是自然界中最重要的化學(xué)鍵之一，也是有機(jī)合成化學(xué)中最基本的化學(xué)鍵之一。酰胺鍵亦是多肽藥物、眾多小分子化學(xué)藥物的基本結(jié)構(gòu)，是維持藥物分子骨架、保持藥物活性必不可少的基礎(chǔ)單元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有四分之一的藥物和三分之二的候選藥物含有酰胺鍵，同時(shí)酰胺鍵的形成反應(yīng)是藥物合成過程中應(yīng)用最為廣泛的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。（二）酰胺鍵合成的傳統(tǒng)方法酰胺鍵（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）與另一分子中的氨基（-NH2）經(jīng)過脫水縮合反應(yīng)而形成的化學(xué)鍵。合成酰胺鍵最理想的方法是羧酸和胺直接縮合，同時(shí)產(chǎn)生唯一的副產(chǎn)物水。然而，這種理想的方法并不可行，因?yàn)檫@樣進(jìn)行時(shí)會(huì)得到羧酸質(zhì)子遷移至胺上，形成穩(wěn)定的羧酸根銨鹽；而且只有在高溫或微波照射等較強(qiáng)反應(yīng)條件下，才有可能發(fā)生縮合反應(yīng)形成酰胺鍵，并且新形成的酰胺鍵極易受到水解反應(yīng)的影響，重新形成羧酸銨根鹽。但高溫或微波照射等較強(qiáng)反應(yīng)條件往往不適合于有機(jī)合成、藥物制備，因?yàn)楦邷匾约拔⒉ㄕ丈錀l件有可能會(huì)破壞氨基官能團(tuán)的分子結(jié)構(gòu)，使其失去原本的功能，因此，該種方法在有機(jī)合成、藥物制備領(lǐng)域早已不被使用。理論上，可以利用化學(xué)合成方法通過活化氨基與羧基反應(yīng)生成酰胺鍵或者通過活化羧基與氨基進(jìn)行反應(yīng)形成酰胺鍵。但由于氨基太活潑，更容易與活化后的羧基進(jìn)行反應(yīng)，因此保護(hù)氨基、活化羧基形成酰胺鍵是應(yīng)用最為廣泛的方法之一，該方法的基本原理為將羧基上的-OH轉(zhuǎn)化成良好的離去基團(tuán)，然后再和胺作用形成酰胺鍵，離去基團(tuán)可以是酰鹵化物、?；B氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺鍵合成酰鹵法將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰鹵，再與胺反應(yīng)是酰胺鍵合成最古老的方法之一。該方法反應(yīng)速率很快，即使對(duì)那些位阻較大的底物，也能獲得比較好的反應(yīng)效果。但本方法會(huì)產(chǎn)生氯化氫，容易破壞底物中對(duì)酸敏感的基團(tuán)，且由于酰氯十分活潑甚至活性過強(qiáng)，容易發(fā)生很多副反應(yīng)，易消旋，因此，這種合成酰胺鍵的方法目前很少被應(yīng)用。2、酰胺鍵合成?；B氮法用羧酸衍生的酰基疊氮物與胺反應(yīng)形成酰胺鍵應(yīng)用較早，該方法最大的優(yōu)點(diǎn)是生成的產(chǎn)物消旋化程度較小且對(duì)水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，且能在液相法中用于大片段的合成，十分溫和。但?；B氮反應(yīng)活性低，對(duì)于位阻大且親核性低的胺并不適用，且酰基疊氮中間體不穩(wěn)定、產(chǎn)生的疊氮酸有毒、制備步驟繁瑣，也因?yàn)檫@些缺點(diǎn)，?；B氮物形成酰胺鍵被其他方式替代，應(yīng)用越來越少。3、酰胺鍵合成活性酯法活性酯法形成酰胺鍵是最常用的方法之一，該方法的優(yōu)點(diǎn)在于能分離純化得到結(jié)晶的純品，而且比較穩(wěn)定，能夠放置保存，當(dāng)其與胺發(fā)生反應(yīng)的時(shí)候又可以保證足夠的活性，可選擇性的和胺結(jié)合，產(chǎn)生較少的副反應(yīng)。但傳統(tǒng)的活性酯法需要預(yù)先制備活性酯，且需要大批量生產(chǎn)，存在價(jià)格高、速率低等缺點(diǎn)。當(dāng)前廣泛使用的縮合劑如碳二亞胺型縮合劑、磷正離子型縮合劑、脲正離子型縮合劑等都是通過生成活性酯來形成酰胺鍵，相比傳統(tǒng)的活性酯法需要預(yù)先制備或購買活性酯，再胺解得到酰胺鍵，使用縮合劑后，縮合劑可以在反應(yīng)中直接生成活性酯，可以大批量制作酰胺鍵，副產(chǎn)物更少，同時(shí)產(chǎn)率和反應(yīng)速率均到了大幅度提升。4、酰胺鍵合成酸酐法酸酐法包括混合酸酐法和對(duì)稱酸酐法，該方法通過將羧基制備成高活性對(duì)稱/混合酸酐，酸酐制備好后，直接和胺進(jìn)行縮合反應(yīng)生成肽。酸酐法的優(yōu)點(diǎn)是方法簡單、反應(yīng)速度快、比較容易得到高純度的肽。但由于混合酸酐的活性很高，極不穩(wěn)定，因此對(duì)反應(yīng)條件要求較高，需要在低溫、無水條件下進(jìn)行，且生成產(chǎn)物易消旋化。且當(dāng)混合酸酐同氨基組分反應(yīng)時(shí)，除去所需要的正常產(chǎn)物外，還可能有第二?；a(chǎn)物的生成。深化審評(píng)審批改革建立更加科學(xué)、高效的藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批體系。加強(qiáng)審評(píng)隊(duì)伍建設(shè)，招聘有國際審評(píng)審批經(jīng)驗(yàn)的專家學(xué)者。加大購買審評(píng)服務(wù)力度，加強(qiáng)技術(shù)審評(píng)協(xié)作能力建設(shè)，提高審評(píng)審批能力和效率。公開受理、審批相關(guān)信息，增加審評(píng)審批透明度。嚴(yán)格控制市場供大于求、低水平重復(fù)、生產(chǎn)工藝落后產(chǎn)品的審批，加快臨床急需的創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械產(chǎn)品審評(píng)，引導(dǎo)申請(qǐng)人有序研發(fā)、科學(xué)申報(bào)。加快制定新型診療技術(shù)的臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范。對(duì)經(jīng)確定為創(chuàng)新醫(yī)療器械的基因檢測產(chǎn)品等，按照創(chuàng)新醫(yī)療器械審批程序優(yōu)先審查，加快創(chuàng)新醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目進(jìn)入醫(yī)療體系，促進(jìn)新技術(shù)進(jìn)入臨床使用。加快藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，推動(dòng)藥品研發(fā)與生產(chǎn)的專業(yè)化分工，加快科研成果轉(zhuǎn)化。鼓勵(lì)開展藥品委托研發(fā)、生產(chǎn)，逐步放寬藥品文號(hào)轉(zhuǎn)移限制，引導(dǎo)優(yōu)勢企業(yè)兼并重組，減少同質(zhì)化競爭和審評(píng)資源浪費(fèi)。深化對(duì)外合作，拓展國際發(fā)展空間（一）優(yōu)化產(chǎn)品出口結(jié)構(gòu)加快開發(fā)國際新興醫(yī)藥市場，調(diào)整產(chǎn)品出口結(jié)構(gòu)。發(fā)揮化學(xué)原料藥國際競爭優(yōu)勢，推動(dòng)維生素、青霉素、紅霉素、頭孢菌素等優(yōu)勢品種深加工產(chǎn)品出口，大力實(shí)施制劑國際化戰(zhàn)略，加快首仿藥、重組蛋白藥物、抗體藥物、疫苗等制劑產(chǎn)品出口，提高原料藥、制劑組合出口能力，培育中國醫(yī)藥知名品牌。建立并完善境外銷售和服務(wù)體系，推動(dòng)PET—CT、X射線機(jī)、心電圖機(jī)、B超等醫(yī)療器械出口，逐步提高出口附加值。加強(qiáng)中醫(yī)藥對(duì)外文化交流，提高國際社會(huì)認(rèn)知度，增強(qiáng)中藥國際標(biāo)準(zhǔn)制定話語權(quán)，推動(dòng)天然藥物、中成藥等產(chǎn)品出口。（二）推動(dòng)國際注冊認(rèn)證引進(jìn)和培養(yǎng)熟悉境外法律法規(guī)和市場環(huán)境的國際醫(yī)藥注冊人才，提高國際注冊能力。系統(tǒng)開展國際市場產(chǎn)品注冊，推動(dòng)已獲得專利保護(hù)的國產(chǎn)原研藥國際臨床研究和注冊，加快品牌仿制藥物國際注冊認(rèn)證。積極開展與醫(yī)療器械相關(guān)的計(jì)量國際比對(duì)。按照國際標(biāo)準(zhǔn)，完善工藝路線、質(zhì)量檢測和分析方法，健全環(huán)境、職業(yè)健康和安全（EHS）管理體系，建立并實(shí)施原料和輔料備案管理制度。加快藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等生產(chǎn)質(zhì)量體系國際認(rèn)證，推動(dòng)企業(yè)建設(shè)符合國際質(zhì)量規(guī)范的生產(chǎn)線，提高國際化生產(chǎn)經(jīng)營管理水平，加快檢測認(rèn)證國際化進(jìn)程。鼓勵(lì)企業(yè)申請(qǐng)國外專利，形成有效的海外專利布局。（三）加快國際合作步伐貫徹落實(shí)，著眼全球配置資源，加快走出去步伐。采用多種合作形式，推動(dòng)醫(yī)藥優(yōu)勢企業(yè)開展境外并購和股權(quán)投資、創(chuàng)業(yè)投資，建立海外研發(fā)中心、生產(chǎn)基地、銷售網(wǎng)絡(luò)和服務(wù)體系，獲取新產(chǎn)品、關(guān)鍵技術(shù)、生產(chǎn)許可和銷售渠道，加快融入國際市場，創(chuàng)建一批具有國際影響力的知名品牌。鼓勵(lì)企業(yè)積極參與國際公共衛(wèi)生領(lǐng)域合作，不斷拓展和鞏固國際市場。完善投資環(huán)境，加強(qiáng)配套體系建設(shè)，加大引進(jìn)來力度，鼓勵(lì)海關(guān)特殊監(jiān)管區(qū)域內(nèi)的企業(yè)承接生物醫(yī)藥外包業(yè)務(wù)。推動(dòng)跨國公司在華建設(shè)高水平的醫(yī)藥研發(fā)中心、生產(chǎn)中心、采購中心，加快產(chǎn)業(yè)合作由加工制造環(huán)節(jié)向研發(fā)設(shè)計(jì)、市場營銷、品牌培育等高附加值環(huán)節(jié)延伸，提高國際合作水平。多肽合成試劑在酰胺鍵合成中發(fā)揮至關(guān)重要作用得益于1955年首個(gè)碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現(xiàn)和應(yīng)用，合成酰胺鍵不再需要預(yù)先制備活性中間體，使用DCC可在反應(yīng)中直接生成活性中間體，再和胺作用從而形成酰胺鍵。綜上，因縮合試劑介導(dǎo)的酰胺鍵形成方法不需預(yù)先制備酰鹵、酸酐和活化酯等羧酸活化中間體，不僅簡化了合成步驟，而且可以有效避免高活性中間體分離純化以及存放過程中產(chǎn)生的一些副反應(yīng)，具有反應(yīng)方便、綠色環(huán)保、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點(diǎn)。（一）多肽合成試劑的發(fā)展歷史從1955年首個(gè)碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現(xiàn)和應(yīng)用，多肽合成試劑的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了三次重大突破。第一次突破是HOBt等添加劑的發(fā)現(xiàn)，該類添加劑較大程度減少了消旋，提升了反應(yīng)速率。同時(shí)，此類添加劑的出現(xiàn)也讓各離子型縮合試劑有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。但HOBt對(duì)于有空間阻位的氨基酸合成效果并不理想，因此基于HOAt的鹵代離子型縮合試劑的發(fā)現(xiàn)是多肽合成試劑發(fā)展歷程中的第二次飛躍。然而，雖然鹵代離子型縮合試劑適合有空間阻位的氨基酸合成，但進(jìn)行片段縮合時(shí)，產(chǎn)物伴有較大程度的消旋，并且對(duì)于羧基組份為叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸的縮合反應(yīng)產(chǎn)物的收率較低。此外，基于HOAt的縮合試劑價(jià)格相對(duì)昂貴，因此，衍生自O(shè)xyma縮合試劑的發(fā)現(xiàn)是多肽合成試劑發(fā)展歷程中的另一項(xiàng)里程碑，其綠色環(huán)保、不會(huì)存在爆炸風(fēng)險(xiǎn)、副產(chǎn)物毒性小、有較好的溶解性和穩(wěn)定性、原料廉價(jià)易得且有不錯(cuò)的產(chǎn)率和抑制消旋的能力，被美國化學(xué)學(xué)會(huì)（ACS）綠色化學(xué)研究所制藥圓桌會(huì)議（GCIPR）評(píng)為更綠色的縮合試劑。1、第一代多肽合成試劑以DCC、DIC、EDC為代表的碳二亞胺型縮合試劑是發(fā)展最早、最常用的縮合試劑，具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、選擇性好、價(jià)格便宜的優(yōu)點(diǎn)。2、第二代多肽合成試劑碳二亞胺型縮合試劑單獨(dú)使用縮合效率不高，容易產(chǎn)生嚴(yán)重的消旋，直到手性消旋抑制試劑（添加劑）的出現(xiàn)，才提高了產(chǎn)率、抑制了消旋，拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應(yīng)用范圍。第一個(gè)出現(xiàn)的手性消旋抑制試劑（添加劑）是HOBt，HOBt不僅有效抑制了消旋、提升了反應(yīng)速率、拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應(yīng)用范圍，更重要的是，由于HOBt的發(fā)現(xiàn)，使曾經(jīng)失敗的離子型縮合試劑得以發(fā)展。最早出現(xiàn)的離子型縮合試劑是CloP，由于其性能較差、產(chǎn)物消旋較大，或操作較復(fù)雜而未被廣泛使用，但HOBt的出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)了這一局面，基于HOBt對(duì)CloP改造，得到的第一個(gè)廣泛應(yīng)用的磷正離子縮合劑BOP，BOP具有使用簡便、顯著提高縮合反應(yīng)速率等特點(diǎn)，快速被廣泛用于酰胺鍵合成中。后來發(fā)展的可以改善BOP副產(chǎn)物具致癌毒性的弱點(diǎn)的PyBOP以及脲正離子縮合劑HBTU，由于成本低、性能優(yōu)異，得到了廣泛的應(yīng)用。3、第三代多肽合成試劑基于HOBt的縮合試劑對(duì)空間阻位大的氨基酸合成產(chǎn)物的收率低并伴有較大程度的消旋，直到基于HOAt的離子型縮合試劑和鹵代離子型縮合試劑的出現(xiàn)，才改善了這一狀況。以HOBt和HOAt衍生出來的鎓鹽類縮合劑（以磷正離子型縮合試劑和脲正離子型縮合劑為代表），無論在反應(yīng)活性，還是在產(chǎn)物的收率和純度方面性能都優(yōu)于其他類型縮合劑。4、第四代多肽合成試劑雖然HOBt、HOAt有良好的反應(yīng)效果，但HOBt、HOAt及其衍生物存在爆炸風(fēng)險(xiǎn)，且部分衍生物的副產(chǎn)物具有致癌性和呼吸毒性。而基于Oxyma發(fā)展出的磷正離子縮合試劑PyOxP、PyOxB及脲正離子型縮合試劑TOMBU、COMBU、COMU可通過一鍋法成功合成，具有合成快速、方便簡單、有較好的穩(wěn)定性和溶解性，抑制消旋效果較好等特點(diǎn)。綜上，第一代為碳二亞胺型縮合試劑，第二代至第四代分別為基于HOBt、HOAt和Oxyma生產(chǎn)的離子型縮合試劑。HOBt、HOAt和Oxyma等添加劑的出現(xiàn)，不僅優(yōu)化了第一代縮合試劑產(chǎn)品的性能，而且?guī)?dòng)了磷正離子型和脲正離子型縮合試劑的發(fā)展。縮合試劑發(fā)展至今已成功開發(fā)了第四代產(chǎn)品，新一代縮合試劑通常在產(chǎn)物消旋程度、反應(yīng)收率、后處理簡便性、操作安全性等方面表現(xiàn)更佳。在多肽合成試劑的發(fā)展過程中涌現(xiàn)了一批代表性企業(yè)，當(dāng)前大多數(shù)國內(nèi)企業(yè)仍然以最早的碳二亞胺型縮合試劑的生產(chǎn)為主，國外企業(yè)中，每家的發(fā)展側(cè)重點(diǎn)不同，擁有四代多肽合成試劑產(chǎn)品并聚焦于鎓鹽類縮合試劑和新型多肽合成試劑開發(fā)的專業(yè)型多肽合成試劑企業(yè)屈指可數(shù)。（二）多肽合成試劑的主流產(chǎn)品縮合試劑根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)可以分為碳二亞胺型、磷正離子型、脲正離子型和其他類的縮合劑。其中以碳二亞胺型、磷正離子型以及脲正離子型縮合試劑影響較大、應(yīng)用較為廣泛。碳二亞胺型是發(fā)展最早、最常用的縮合試劑，脲正離子和磷正離子型縮合試劑性能最佳，無論是反應(yīng)活性，還是產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度方面都優(yōu)于其他類型的縮合劑。1、碳二亞胺型縮合試劑以DCC為代表的碳二亞胺型縮合試劑在1955年被開發(fā)后，一直在多肽合成中發(fā)揮著重要作用，它是酯化、酰胺化等反應(yīng)常用的一種脫水劑，反應(yīng)條件溫和，合成收率通常較高。但應(yīng)用DCC進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，由于生成的N，N'-二環(huán)己基脲（DCU）在溶液DMF中溶解度很小，使得洗滌困難，為此化學(xué)家們在DCC結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一些改進(jìn)，發(fā)展了生成水溶性反應(yīng)副產(chǎn)物的碳二亞胺型縮合試劑，如DIC、EDC?HCl等。碳二亞胺型縮合試劑由于價(jià)格相對(duì)便宜，因而特別適用于多肽的大規(guī)模制備。而由于碳二亞胺型縮合試劑的活性很高，若單獨(dú)使用，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物的消旋化程度較大，為此需要加入HOBt、HOAt等手性消旋抑制試劑抑制產(chǎn)物的消旋，DCC-HOBt復(fù)合縮合試劑已經(jīng)成為目前應(yīng)用廣泛的縮合方法之一。2、磷正離子型縮合試劑1975年Castro設(shè)計(jì)并合成基于HOBt的磷正離子型縮合試劑BOP，BOP不僅使用簡便，而且能顯著提高縮合反應(yīng)速率，但BOP在多肽合成中生成的副產(chǎn)物六甲基磷酰胺具致癌毒性，為此后來又發(fā)展出了副產(chǎn)物毒性低、反應(yīng)活性相對(duì)更高的縮合試劑PyBOP，并已實(shí)現(xiàn)商品化?；贖OBt的磷正離子型縮合試劑在含普通氨基酸的多肽合成中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，但在有空間位阻的多肽合成中結(jié)果卻不令人滿意，產(chǎn)物的收率低并伴有較大程度的消旋。而后來發(fā)展起來的基于HOAt的磷正離子和鹵代磷正離子型縮合試劑滿足了這一要求，例如AOP、PyAOP、BrOP、PyClOP、PyBrOP等，不足的是這些基于HOAt的試劑價(jià)格昂貴不適于多肽的大規(guī)模制備。3、脲正離子型縮合試劑自1978年Dourtoglou成功地將基于HOBt的脲正離子型HBTU用于多肽合成中以來，脲正離子型縮合試劑得到了迅速的發(fā)展，并開發(fā)出了一系列基于HOBt、HOAt、HOOBT等的脲正離子型縮合試劑。脲正離子型縮合試劑在多肽合成中均表現(xiàn)出較好的性能，具有反應(yīng)速度快，產(chǎn)物消旋小、收率高等諸多優(yōu)點(diǎn)，特別是基于HOAt的脲正離子型縮合試劑可有效地促進(jìn)有空間位阻的酰胺鍵的形成。但脲正離子型縮合試劑在多肽合成中，易與氨基組分反應(yīng)生成相應(yīng)的胍衍生物，這一副反應(yīng)會(huì)在一定程度上影響環(huán)肽合成及片段縮合的產(chǎn)品純度。4、其他類型的縮合試劑一些其他類型的縮合試劑在多肽合成中也有一定程度的應(yīng)用，其中有代表性的產(chǎn)品主要有：BOP-Cl、FDP、FDPP、EEDQ等。其中BOP-Cl可以高效地促進(jìn)有空間位阻的酰胺鍵的形成，且產(chǎn)物消旋較小，但BOP-Cl會(huì)與游離的氨基酸反應(yīng)，特別是當(dāng)氨基酸組份是伯胺時(shí)，不能通過一鍋法制備多肽。FDP和FDPP都是五氟苯酚衍生物的試劑，在多肽合成中具有產(chǎn)物收率高，后處理簡單的優(yōu)點(diǎn)，但不適于有空間位阻多肽的合成，F(xiàn)DPP特別適用于環(huán)肽的合成。EEDQ是一經(jīng)典的縮合試劑，它主要是通過形成混合酸酐中間體促進(jìn)多肽的合成，不足的是產(chǎn)物的消旋較大。分子砌塊行業(yè)競爭格局分子砌塊行業(yè)是一個(gè)全球競爭的行業(yè)，行業(yè)市場化程度較高。行業(yè)內(nèi)既有來自于北美、歐洲等發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的企業(yè)，又有來自于中國、韓國等新興國家的企業(yè)。北美、歐洲等發(fā)達(dá)國家或地區(qū)的藥物分子砌塊企業(yè)的發(fā)展時(shí)間較長、成熟程度較高；我國等新興國家的藥物分子砌塊企業(yè)的發(fā)展時(shí)間較短、發(fā)展程度較低。但隨著我國創(chuàng)新能力的提高，我國藥物分子砌塊企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)取得了長足進(jìn)步，能夠合成的藥物分子砌塊種類越來越齊全，藥物分子砌塊合成技術(shù)與北美、歐洲企業(yè)相比的差距已越來越小。全球分子砌塊供應(yīng)商大致分為產(chǎn)品類型豐富的綜合型供應(yīng)商和專注特定分子砌塊的特色供應(yīng)商。前者致力于為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)構(gòu)建一個(gè)品類多樣、結(jié)構(gòu)新穎的藥物分子砌塊庫，如Sigma-Aldrich、Combi-Blocks和Enamine為全球分子砌塊行業(yè)的龍頭企業(yè)，市場占有率10%以上。Fluorochem和AstaTechInc等企業(yè)為第二梯隊(duì)企業(yè)，市場占有率1%-10%；藥石科技擁有8萬余個(gè)分子砌塊庫，成為國內(nèi)分子砌塊行業(yè)的龍頭企業(yè)。強(qiáng)化財(cái)政金融支持創(chuàng)新財(cái)政資金支持方式，利用獎(jiǎng)勵(lì)引導(dǎo)、資本金注入、應(yīng)用示范補(bǔ)助等方式，支持應(yīng)用示范和公共服務(wù)平臺(tái)建設(shè)等具有較強(qiáng)公共服務(wù)性質(zhì)的項(xiàng)目；運(yùn)用和引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)投資、風(fēng)險(xiǎn)投資等基金，支持創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化建設(shè)等方面具有營利性、競爭性的項(xiàng)目，扶持具有創(chuàng)新發(fā)展能力的骨干企業(yè)和產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，整合產(chǎn)業(yè)鏈上下游資源。探索醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與金融租賃公司、融資租賃公司合作，為各類所有制醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供分期付款采購大型醫(yī)療設(shè)備的服務(wù)。研究制定國內(nèi)短缺、有待突破的原料藥重點(diǎn)產(chǎn)品目錄，對(duì)目錄中化學(xué)結(jié)構(gòu)清晰、符合稅則歸類規(guī)則、滿足監(jiān)管要求的原料藥，研究實(shí)施較低的暫定稅率，健全研制、使用單位在醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新、增值服務(wù)和示范應(yīng)用等環(huán)節(jié)的激勵(lì)機(jī)制。支持符合條件的創(chuàng)新型醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)上市融資、發(fā)行債券、并購、重組。加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，提高核心競爭能力（一）促進(jìn)創(chuàng)新能力提升加大科技體制改革力度，完善政產(chǎn)學(xué)研用的醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新體系。加強(qiáng)原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫(yī)療器械等創(chuàng)新能力建設(shè)，優(yōu)化科技資源配置，打造布局合理、科學(xué)高效的科技創(chuàng)新基地。運(yùn)用數(shù)據(jù)庫、計(jì)算機(jī)篩選、互聯(lián)網(wǎng)等信息技術(shù)，建設(shè)醫(yī)藥產(chǎn)品技術(shù)研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化、安全評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)等公共服務(wù)平臺(tái)。積極發(fā)展眾創(chuàng)空間，大力推進(jìn)大眾創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，培育一批擁有特色技術(shù)、高端人才的創(chuàng)新型中小企業(yè)，推動(dòng)研發(fā)外包企業(yè)向全過程創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，提高醫(yī)藥新產(chǎn)品研制能力。（二）推動(dòng)重大藥物產(chǎn)業(yè)化繼續(xù)推進(jìn)新藥創(chuàng)制，加快開發(fā)手性合成、酶催化、結(jié)晶控制等化學(xué)藥制備技術(shù)，推動(dòng)大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)及純化、抗體偶聯(lián)、無血清無蛋白培養(yǎng)基培養(yǎng)等生物技術(shù)研發(fā)及工程化，提升長效、緩控釋、靶向等新型制劑技術(shù)水平。以臨床用藥需求為導(dǎo)向，在腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、精神性疾病、高發(fā)性免疫疾病、重大傳染性疾病、罕見病等領(lǐng)域，重點(diǎn)開發(fā)具有靶向性、高選擇性、新作用機(jī)理的治療藥物，重點(diǎn)仿制市場潛力大、臨床急需的國外專利到期藥品。加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。完善疫苗供應(yīng)體系，積極創(chuàng)制手足口病疫苗、新型脊髓灰質(zhì)炎疫苗、宮頸癌疫苗等急需品種及新型佐劑。針對(duì)兒童用藥需求，開發(fā)符合兒童生理特征的新品種、劑型和規(guī)格。開展臨床必需、用量小、市場供應(yīng)短缺的基本藥物定點(diǎn)生產(chǎn)，加強(qiáng)其生產(chǎn)能力建設(shè)和常態(tài)化儲(chǔ)備，滿足群眾基本用藥需求。（三）加快醫(yī)療器械轉(zhuǎn)型升級(jí)重點(diǎn)開發(fā)數(shù)字化探測器、超導(dǎo)磁體、高熱容量X射線管等關(guān)鍵部件，手術(shù)精準(zhǔn)定位與導(dǎo)航、數(shù)據(jù)采集處理和分析、生物三維（3D）打印等技術(shù)。研制核醫(yī)學(xué)影像設(shè)備PET—CT及PET—MRI、超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)（MRI）、多排螺旋CT、彩色超聲診斷、圖像引導(dǎo)放射治療、質(zhì)子/重離子腫瘤治療、醫(yī)用機(jī)器人、健康監(jiān)測、遠(yuǎn)程醫(yī)療等高性能診療設(shè)備。推動(dòng)全自動(dòng)生化分析儀、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、高通量基因測序儀、五分類血細(xì)胞分析儀等體外診斷設(shè)備和配套試劑產(chǎn)業(yè)化。發(fā)展心臟瓣膜、心臟起搏器、全降解血管支架、人工關(guān)節(jié)和脊柱、人工耳蝸等高端植介入產(chǎn)品，以及康復(fù)輔助器具中高端產(chǎn)品。積極探索基于中醫(yī)學(xué)理論的醫(yī)療器械研發(fā)。（四）推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化開展中藥、民族藥及其臨床應(yīng)用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究，加強(qiáng)中藥材種植（養(yǎng)殖）培育技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定，建立中藥道地藥材標(biāo)準(zhǔn)體系，加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的地理標(biāo)志產(chǎn)品保護(hù)。開展中藥材良種繁育和現(xiàn)代種植（養(yǎng)殖）、生產(chǎn)技術(shù)推廣，在適宜地區(qū)建設(shè)規(guī)范化種植（養(yǎng)殖）、規(guī)模化加工一體化基地。加快建立中藥材資源動(dòng)態(tài)監(jiān)測體系，開展野生中藥材資源利用的生態(tài)環(huán)境影響評(píng)估。加強(qiáng)中藥材、中藥生產(chǎn)、流通及使用追溯體系建設(shè)，提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量和安全水平。開發(fā)現(xiàn)代中藥提取純化技術(shù)，研發(fā)符合中藥特點(diǎn)的粘膜給藥等制劑技術(shù)，推廣質(zhì)量控制、自動(dòng)化和在線監(jiān)測等技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用。在中醫(yī)藥優(yōu)勢治療領(lǐng)域，推動(dòng)經(jīng)典名方二次開發(fā)及應(yīng)用，研制一批療效確切、安全性高、有效成分明確、作用機(jī)理清晰的中藥產(chǎn)品。加強(qiáng)民族醫(yī)藥理論研究，推動(dòng)藏藥、維藥、蒙藥、傣藥等民族藥系統(tǒng)開發(fā)，提高民族醫(yī)藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑水平，創(chuàng)制具有資源特色和療效優(yōu)勢的新品種?；驹瓌t（一）堅(jiān)持市場主導(dǎo)、引導(dǎo)強(qiáng)化企業(yè)市場主體地位，使市場在資源配置中起決定性