醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植

醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植內容提要功效性糞菌移植定義及發(fā)展史功效性糞菌移植適應癥功效性糞菌移植方法功效性糞菌移植安全性及效果評定功效性糞菌移植展望醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植2/40消化道菌群組成宏基因組學（Metagenome）研究人體微生物群進化型：其種類達1000-1150種，分屬于7個菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占95%以上。醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植3/40正常菌群分子進化分類厚壁菌門：厚壁菌門(65.0%-79.4%)是一大類細菌，多為革蘭陽性，包含芽孢桿菌屬、李斯特菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、明串珠菌屬、鏈球菌屬、梭菌屬和優(yōu)桿菌屬擬桿菌門：擬桿菌門(16.9%-32.0%)包含擬桿菌屬、黃桿菌剛放線菌門：放線菌門(2.5%)為革蘭陽性細菌，包含雙歧桿菌屬和微球菌屬等變形菌門：變形菌門(1.0%)是細菌中最大一門，均為革蘭陰性菌，包含大多數(shù)腸道致病菌，如埃希菌屬、沙門菌屬、克雷伯菌屬、志賀菌屬、結腸耶爾森菌屬、假單胞菌屬、弧菌屬等梭桿菌門：梭桿菌門(<0.1%)是一個小類群革蘭陰性細菌，包含梭桿菌屬等疣微球菌門：疣微球菌門(0.1%)包含疣微菌屬和突柄桿菌屬藍細菌門：藍細菌門(<0.1%)醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植4/40，關于“人體細菌”研究被《Science》評為十大科學研究熱點之一，被《NatureMedicine》評選為五大醫(yī)學研究進展之一。，腸道菌群研究被《Science》雜志評為十大科學突破之一；腸道菌群相關研究被《NatureMedicine》雜志評為八大生物醫(yī)學研究進展之一。，人體微生物（包含腸道菌群）被《時代》雜志評為世界十大醫(yī)學突破之一。，微生物與健康研究被《Science》雜志評為十大醫(yī)學突破之一；創(chuàng)造“糞便”藥片研究被《時代》雜志評為十大醫(yī)學突破之一。腸道菌群研究成就醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植5/40黏膜深層：類桿菌、消化鏈球菌、韋榮球菌和優(yōu)桿菌

黏膜表層：大腸桿菌和腸球菌

黏膜中層：雙歧桿菌和厭

氧乳桿菌腸道菌群分布特點醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植6/40腸道功效對人體健康影響醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植7/40功效性糞菌移植定義將健康者糞便中功效菌群經過鼻胃管或十二指腸管、胃鏡或結腸鏡、直腸導管灌腸等方式移植到患者胃腸道內，重建腸道菌群平衡，修復腸道粘膜屏障，實現(xiàn)對特定腸道內及腸道外疾病治療。年，BorodyandKhoruts將糞菌移植定義為一個特殊器官移植。

BorodyTJ，etal.NatRevGastroenterolHepatol,,9(2):88-96醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植8/40功效性糞菌移植發(fā)展史最早（公元4世紀）由我國葛洪記載將糞便懸液治療食物中毒或嚴重腹瀉。1596年，由李時珍用來治療嚴重腹瀉、發(fā)燒、腹痛、嘔吐等。1958年英國外科大夫BenEiseman等首次報到FMI治療嚴重偽膜性腸炎。1983年FMT治療難辨梭狀芽孢桿菌感染（Clostridium.DifficileInfection.CDI)。1989年，Borody用以治療慢性便秘、潰瘍性結腸炎、克羅恩病。當前，全球范圍內共治療500例CDI病例，成功率高達90%以上。因為全球CDI挑戰(zhàn)，胃腸道微生物復雜性在健康中和和預防疾病作用凸現(xiàn)，糞菌移植引發(fā)了極大關注。醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植9/40相關功效性糞菌移植研究成就7月《美國胃腸病學雜志》重點推薦了Brandt等最新應用糞菌移植治療難辨梭狀芽孢桿菌感染多中心研究結果，成功率高達98%，其中91%患者經過一次移植即可治愈。《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了糞菌移植成功治療難辨梭狀芽孢桿菌相關性疾病，其效果顯著優(yōu)于萬古霉素。，糞菌移植技術被美國《時代》周刊評為十大醫(yī)學突破之一。醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植10/40相關功效性糞菌移植文件基于PubMed和EMBASE~相關糞菌移植文件3篇9篇9篇20篇42篇80篇68篇美國在糞菌移植研究領域含有領先地位，加拿大、美國、澳大利亞、芬蘭也有開展和研究，我國最早由康白教授在50年代早期開展。醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植11/40內容提要功效性糞菌移植定義及發(fā)展史功效性糞菌移植適應癥功效性糞菌移植方法功效性糞菌移植安全性評定小結醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植12/40糞菌移植適應癥胃腸道疾病適應癥：難辨梭狀芽孢桿菌感染腸炎(偽膜性腸炎)（CDI）炎癥性腸病（IBD、UC）抗生素相關性腹瀉腸易激綜合征（IBS）復發(fā)性CDI壞死性小腸結腸炎便秘食物腸道過敏本身免疫相關性腸病OlgaC.Aroniadis,MDetal.GastroenterolHepatol(NY).Apr;10(4):230-237PierogA,etal.PediatrInfectDisJ.May21.[Epubaheadofprint]醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植13/40糞菌移植適應癥非胃腸疾病適應癥：帕金森病慢性疲勞綜合征多發(fā)性硬化肥胖癥代謝綜合癥肌痙攣-肌擔心障礙綜合重度抑郁癥嚴重失眠特發(fā)性血小板降低性紫癜(ITP)類風濕關節(jié)炎口臭痤瘡醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植14/40內容提要功效性糞菌移植定義及發(fā)展史功效性糞菌移植適應癥功效性糞菌移植方法功效性糞菌移植安全性評定小結醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植15/40絕對排除標準未能提供知情同意書當?shù)匚⑸锔腥?如致病性細菌、病毒、卵子和寄生蟲)正在患傳染病者惡性腫瘤化療者慢性胃腸道疾病消化性潰瘍病胃食管返流病胃腸道息肉炎癥性腸病腸易激綜合征慢性便秘旅行者腹瀉當前有胃腸道癥狀抗生素治療者免疫抑制藥品和生物制劑治療者對腸道微生物群藥品影響（如質子泵抑制劑,促胃腸動力藥、類固醇、阿司匹林、益生菌等)高風險生活方式(如靜脈吸毒、性風險行為等)相對排除標準胃腸道外科手術史代謝綜合征糖尿病異常身體質量指數(shù)(要在18-25歲之間，kg/m2)系統(tǒng)性本身免疫性疾病過敏性疾病(如哮喘和濕疹)慢性疼痛綜合征(如慢性疲勞綜合癥和纖維肌痛)神經疾病功效性糞菌移植成人供體選擇醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植16/40功效性糞菌移植成人供體篩查供者篩查條件：（1）無傳染病史（結核、肝炎、梅毒、HIV感染等）（2）無代謝性疾?。ㄌ悄虿?、肥胖癥、代謝綜合征等）（3）無腹瀉、便秘、腹痛等消化道癥狀、IBD、IBS、結直腸息肉，腫瘤（4）無過敏性疾?。ㄊ澄?、濕疹、屁多、過敏性胃腸炎等）（5）近3個月未接收過抗生素治療者（6）無胃腸道外科手術史（7）無本身免疫性疾病者（8）無特殊用藥史（如PPI,促胃腸動力藥、類固醇、阿司匹林、益生菌等)）（9）非月經期、妊娠期（10）無心理障礙者（11）無精神疾病者醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植17/40功效性糞菌移植成人供體篩查類別項目1、血清學檢驗（1）血常規(guī)、肝腎功效電解質、凝血功效、血脂全套、（2）輸血前八項（乙型肝炎五項+丙型肝炎病毒（HCV-Ab）+HIV-Ab、梅毒）（3）結核：T-spot（3）病毒學檢測：CMV、EBV（4）寄生蟲：寄生蟲全套（感染科試驗室）（5）食物過敏原（SIgE）（6）炎癥指標：CRP、ESR2、糞檢（1）糞便常規(guī)+OB（2）糞便找真菌+找蟲卵（白色念珠菌、寄生蟲卵）（2）糞便普通細菌培養(yǎng)+藥敏（沙門氏菌、志賀氏菌）、難辨梭菌toxinA/B（4）病毒學：輪狀病毒抗原3、其它檢驗（1）胸片（結核）（2）心電圖（3）C13呼氣檢驗（4）腹部B超（5）血壓測定醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植18/40功效性糞菌移植受者術前檢驗類別項目1、血清學檢驗（1）血常規(guī)、肝腎功效電解質、凝血功效、血脂全套、（2）輸血前八項（乙型肝炎五項+丙型肝炎病毒（HCV-Ab）+HIV-Ab、梅毒）（3）結核：T-spot（3）病毒學檢測：CMV-DNA、EBV-DNA（4）風濕、免疫全套+ANCA（5）炎癥指標：CRP、ESR（6）腫瘤標志物：CEA（7）食物過敏原（SIgE）2、糞檢（1）糞便常規(guī)+OB（2）糞便找真菌+找蟲卵（白色念珠菌、寄生蟲卵）（2）糞便普通細菌培養(yǎng)+藥敏（沙門氏菌、志賀氏菌）、艱難梭菌toxinA/B檢測（4）病毒學：輪狀病毒抗原3、其它檢驗（1）胸片（結核）（2）心電圖（3）C13呼氣檢驗（Hp）（4）腹部B超（5）CTE（6）腸鏡+活檢+腸黏膜CMV-DNA檢測+腸黏膜TB-DNA檢測醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植19/40功效性糞菌液制備—準備器械1、糞菌分離手術間2、無菌手套、手術衣3、滅菌器械（燒杯、燒瓶、漏斗、玻棒、壓舌板、換藥碗、紗布）4、治療盤5、50ml注射器X6支6、生理鹽水500mlX1袋醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植20/40功效性糞菌液制備經嚴格檢驗項目符合供菌條件者健康供者糞便在糞便搜集2小時以內進行糞菌液提取和糞菌移植術將糞便放入無菌透明玻璃厭氧菌罩內移植者洗手、戴口罩、穿無菌手術衣、戴手套將生理鹽水與糞便充分混勻糞便：生理鹽水=1.5-2:1用無菌過濾玻璃漏斗及三層紗布過濾糞菌液再次用兩層紗布過濾糞菌液抽取50ml糞菌液×6管備用供、受者簽署糞菌移植知情同意書醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植21/40糞菌移植路徑

325例成功率鼻胃管鼻腸管76%胃十二指腸結腸鏡89%灌腸95%醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植22/40功效性糞菌移植量成人結腸移植量300ml保留4h上消化道移植為65-75ml

<200ml以上治愈率80%，復發(fā)率6.2%

>500ml治愈率97.3%，復發(fā)率4.7%新鮮或冷凍糞便新鮮糞便指從正常健康人排出糞便6小時之內進行移植醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植23/40功效性糞菌移植方式比較經上消化道給予問題：黃金湯不可口臭味（異物）嘔吐等低位結腸微生物不適合腸道生理學可能破壞局部腸道正常菌群平衡給藥成功率26%~82%醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植24/40結腸鏡優(yōu)勢直觀評定結腸粘膜病變程度并排除合并疾病“沖洗”異常宿主微生物群，促進供者微生物群植入降低腸道病變中細胞因子實用性，安全，操作簡單等結腸鏡成功率89%，灌腸95%（下消化道給藥比上消化道植入成功率高(91%vs82%)功效性糞菌移植方式比較醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植25/40醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植26/40糞菌移植術—醫(yī)囑經結腸鏡糞菌移植術醫(yī)囑術前1天：1、福靜清2包清潔腸道用（視清腸情況及糞菌采集時間決定是否使用第三包福靜清）2、申請結腸鏡3、供受者簽署結腸鏡下糞菌移植知情同意書及功效性糞菌供者知情同意書手術當日醫(yī)囑：1、經結腸鏡糞菌移植術2、生理鹽水1000ml3、換藥包1個4、無菌紗布20包5、50ml注射器8個6、1000ml無菌玻璃漏斗、燒瓶、燒杯、玻棒包各1個糞培養(yǎng)+藥敏（糞菌移植液）留取5ml糞菌移植液送肝病研究所（孫冰術后墊高臀部、右側臥位4-6h10、術后心電監(jiān)護24h（Bp、HR、R、SaO2）11、術后給予靜脈營養(yǎng)1天，后改為流質（不含蛋白質、低脂）飲食經結腸灌腸糞菌移植術醫(yī)囑手術當日醫(yī)囑：1、經結腸灌腸糞菌移植術2、生理鹽水500ml3、換藥包1個4、無菌紗布20包5、50ml注射器5個6、500ml無菌玻璃漏斗、燒瓶、燒杯、玻棒包各1個7、糞培養(yǎng)+藥敏（糞菌移植液）8、術后墊高臀部、右側臥位4-6h9、流質（不含蛋白質、低脂）飲食醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植27/40糞菌移植術后隨訪移植日期/方式/量大便性狀（拍照）大便次數(shù)便血脈搏體溫HbESRCRP內鏡發(fā)覺總體評價T-W評分Mayo評分移植術前術后當日

/術后第一天

/術后第二天

/術后第三天

/術后第7天

/術后2周

/術后3周

/術后4周

/術后2月

/醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植28/40內容提要功效性糞菌移植定義及發(fā)展史功效性糞菌移植適應癥功效性糞菌移植方法功效性糞菌移植安全性評定小結醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植29/40功效性糞菌移植療效及安全性一項多中心研究對77名接收FMI患者隨訪3個月。移植后數(shù)天內可發(fā)生短暫胃腸道癥狀或排便習慣改變包含停頓排便，腹部疼痛，氣過水聲，腹脹。4名患者出現(xiàn)本身免疫性疾病。但無證據(jù)表明新發(fā)疾病與FMI治療相關。缺乏有效對照資料、無高質量臨床試驗證據(jù)。醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植30/40年文件報道，第一個糞便移植治療復發(fā)性CDI患者隨機對照研究顯示，單次鼻胃管注入FMI成功率是81%。第二次鼻胃管注入成功率高達94%，而萬古霉素（500mgqid）治療2周伴有或沒有灌腸情況下有效率僅23%-31%，經過FMI治療后，腸道菌群種類顯著增加，主要有擬桿菌種屬、梭菌種屬IV及XIVa型。而變形桿菌則降低。除了與灌腸相關輕度腹瀉外，無顯著不良事件發(fā)生。得出FMI治療及成功率各有差異性。美國胃腸病學推薦：FMT作為復發(fā)CDI治療方式。糞菌移植療效及安全性醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植31/40MaincaseseriesandreportsoffecalmicrobiotatransplantationininflammatoryboweldiseasetreatmentRef.IBDtype(n)Stool

materialVolume

infusionInfusionrouteFrequencyDonor

relationshipCharacteristicsofoutcomesBennetetal[34],1989UC(1)NRNREnema1NRDocumentsremissionfor6moandceasemedicationsBorodyetal[144],1989UC(1)NRNREnemaNRNRDocumentsremissionfor3moandceasemedicationsBorodyetal[35],UC(6)Fresh200-300g/200-300mLEnema6Relatedor

unrelatedDocumentedremissionfrom1to13yrandceasemedicationsHamiltonetal[112],UCcombinedwithCDI(4)Freshorfrozen220-240mLColonoscopy1Relatedor

unrelatedColitisactivitywasimproved,andCDIwascuredZainahetal[145],UCcombinedwithCDI(1)Fresh300mLColonoscopy1Related

Documentedsymptom-freefor8mowithoutCDIrecurrenceBorodyetal[146],UC(3)FreshNRRepeatedrectalinfusionsDailyinfusionfor2to6.5moRelatedor

unrelatedDocumentedimprovementfrom1to36moPateletal[147],UCcombinedwithCDI(3)Fresh18-397g/180-600mLColonoscopy1Relatedor

unrelatedSymptomssuchasdiarrheaimprovedorresolved3moafterFMAngelbergeretal[105],UC(5)Fresh17-25g/250mL+6-12g/100mLNasojejunaltube+enema3UnrelatedNoneofcasesachievedremission,butonlyonecasewasresponsetoFMTbyweek12;twocasesdeteriorated4wkafterFMTKumpetal[148],UC(6)Fresh300-500mLColonoscopy1UnrelatedDocumentedimprovement,butnoremissionwithin2wkafterFMTDeLeonetal[110],UCcombinedwithCDI(1)Fresh600mLColonoscopy1RelatedUCrelapse9dafterFMT醫(yī)療護理講課微生態(tài)學糞菌移植32/40MaincaseseriesandreportsoffecalmicrobiotatransplantationininflammatoryboweldiseasetreatmentRef.IBDtype(n)Stool

materialVolume

infusionInfusionrouteFrequencyDonor

relationshipCharacteristicsofoutcomesKundeetal[108],UC(10)Fresh165mlEnema5Related78%and67%subjectsachieved

clinical

responsewithin1wkand1moafter

FMT,respectivelyBorodyetal[144],1989CD(1)NRNREnemaNRNRSymptoms-freeandreceivingnomedications4moafterFMTGrehanetal[118],CD(1)Fresh200-400mLColonoscopy+enema1+9NRCDrelatedimprovementwasnotreportedHamiltonetal[112],CDcombinedwithCDI(6)Freshorfrozen220-240mLColonoscopy1or2Relatedor

unrelatedTwocasesacceptedthesecondFMTduetoCDIrecurrence,buttheefficacyofFMTonCDwasnotreportedPateletal[147],CDcombinedwithCDI(2)Fresh18-397g/180-600mLColonoscopy

Upperendoscopy2Relatedor

unrelatedCDIrecurredin1caseafterthefirstFMTbycolonoscopy,andasecondFMTwasperformedbyupperendoscopy;buttheefficacyofFMTonCDwasnotreportedGordonetal[109],CD(1)FreshNRNRNRRelatedResponsetoFMTfor6moandthenrelapsedQueraetal[149],CDcombinedwithCDI(1)NRNRColonscopyNRNRTransientbacteremiaoccurred24hafterFMTDocumentedsymptom-free5moafterFMTandCDIdisappearedZhangetal[36],CD(1)Fresh150mLGastroscope1RelatedDocumentedclinicalremissionformorethan9mo

FMT:Fecalmicrobiotatransplantation;UC:Ulcerativecolitis;CDI:C