精神藥物的作用基礎

精神藥物的作用基礎第1頁/共85頁第一節(jié)神經遞質與受體神經元是神經組織的結構單位,包括神經細胞及其突起(樹突和軸突)是神經系統(tǒng)唯一能傳遞神經沖動的結構人腦有1000億個神經細胞和更多的膠質細胞平均每個神經元有1000多個突觸聯(lián)系第2頁/共85頁神經元結構第3頁/共85頁神經元神經元發(fā)出的電沖動沿著軸突從神經元一端傳送到另一端,在突觸處轉化為化學信號,然后又轉化為電信號神經元之間的連接主要發(fā)生在軸突、樹突之間，這種連接結構稱為突觸。神經元之間信息傳遞主要通過突觸的化學性傳遞來完成。第4頁/共85頁

突觸(Synapse)

突觸：是軸突末梢和其他神經元的胞體或突起接觸的部位突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜環(huán)路:神經元之間通過突觸聯(lián)系形成各式各樣、大大小小的環(huán)路，構成復雜的神經網(wǎng)絡，成為精神和行為活動的結構基礎。第5頁/共85頁突觸結構突觸前模突觸間隙突觸后膜第6頁/共85頁神經遞質神經遞質是神經細胞之間進行信息傳遞的化學物質，在CNS內合成，由神經末梢釋放，作用于突觸后膜受體。神經遞質的異質性指同一種神經遞質可有不同的受體亞型,同一種神經遞質作用于不同靶細胞上的同類受體可引起不同甚至相反的功能。第7頁/共85頁神經遞質分類膽堿類：乙酰膽堿（Ach）單胺類：兒茶酚胺（CA）：DA、NE、E

吲哚胺（IA）：5-HT氨基酸類：GABA、Glu、甘氨酸、天冬氨酸神經肽類：內源性阿片肽、P物質、腦利鈉多肽、膽囊收縮素其他類：一氧化氮、PG、組胺、嘌呤核苷酸其中Ach、NE、5－HT、GABA、Glu是經典的神經遞質，PG是典型的神經調質，神經肽兼的神經遞質、神經調質和神經激素的作用。第8頁/共85頁神經遞質受體的概念神經遞質受體：是位于神經元細胞膜表面的蛋白質，對特定的神經遞質具有識別能力并與之選擇性結合，從而引起一系列生理生化的改變。功能：1、識別自己的特異的信號物質—配體并與之結合。神經遞質受體的特異性。2、把識別和接受的信號準確無誤地放大并傳遞到C內部啟動一系列胞內生化反應。精神藥物通過直接與受體結合（激動或拮抗受體）或影響神經遞質的代謝（包括合成、儲存、釋放和滅活）發(fā)揮作用。第9頁/共85頁神經遞質受體分類分類：

1，通常按其所識別的神經遞質而命名,如5-HT-R。

2，所在突觸的位置：突觸前膜受體、突觸后膜受體突觸前膜受體又稱自受體，其作用：

a，調節(jié)自身神經遞質的合成和釋放

b，攝取和滅活神經遞質

c，協(xié)調共存遞質的釋放

3，控制離子通道是直接還是間接分：離子和非離子通道型受體第10頁/共85頁神經遞質受體--分類離子通道型受體：共有的分子結構具有5次跨膜的α螺旋區(qū)段。當遞質與受體結合后，受體發(fā)生空間構象的改變，使離子通道開放。如：5HT3-R，GABAA-R，N-RG蛋白偶聯(lián)受體：蛋白和離子通道分開存在。共有的分子都具有7次跨膜區(qū)。遞質與受體結合后在G蛋白的參與下引起胞漿內第二信使物質如：cAMP、三磷酸肌醇、甘油二酯等的變化，引起離子通道的啟閉。如：M、NA、DA、H－R第11頁/共85頁一、多巴胺(dopamine,DA)酪氨酸（酪氨酸羥化酶）左旋多巴（多巴脫羧酶）多巴胺（MAO、COMT）高香草酸（HVA）功能：DA神經系統(tǒng)中，不同的通路主要調節(jié)的功能范圍不同。如中腦皮質系統(tǒng)主要調節(jié)認識、意志等高級活動，中腦邊緣系統(tǒng)主要調節(jié)內驅力、情緒等活動，黑質紋狀體系統(tǒng)主要調節(jié)運動功能。結節(jié)－漏斗系統(tǒng)的DA可抑制催乳素釋放。如DA過高精神分裂癥陽性癥狀（中腦邊緣系統(tǒng)）如DA過低精神分裂癥陰性癥狀（前額葉皮質）第12頁/共85頁hypothalamusdc伏隔核被蓋b黑質基底節(jié)aDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)下丘腦第13頁/共85頁多巴胺受體及其亞型根據(jù)配體的不同及其與信號轉導系統(tǒng)的偶聯(lián)關系將DA受體分為D1樣受體（D1、D5）和D2樣受體（D2、D3、D4）。D2樣受體與精神活動、情緒及認知過程密切相關，D3為自身受體。黑質-紋狀體通路存在D1和D2樣受體；結節(jié)-漏斗通路存在D2亞型受體；中腦-邊緣通路和中腦-皮質通路主要存在D2樣受體，D4亞型受體特異地存在于這兩個通路。第14頁/共85頁多巴胺及其受體與精神疾病與腦內DA關系最密切的疾病是Sch和PD。獎賞通路DA激活可強化服藥行為，導致藥物濫用。多巴胺及其受體與精神藥物治療精神分裂癥的藥物主要是DA-R阻斷劑。多巴胺激動劑，如溴隱亭、麥角乙胺、培高利特已經成為治療PD的必需藥物，金剛烷胺可促進DA的釋放，是治療PD的輔助藥物。D1樣受體激動劑可用于治療可卡因依賴。第15頁/共85頁二、5-羥色胺及其受體5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)

（99%的5－HT存在于外周，中樞只有1%）神經元主要集中在腦干和中縫核。色氨酸（色氨酸羥化酶）5-羥色氨酸（5-羥色氨酸脫羧酶）5-HT（MAO）5-羥吲哚乙酸（5－HIAA）。主要是再攝取利用。功能：情緒、睡眠、痛覺、內分泌、運動、認識5-HT功能過高：躁狂5-HT功能過低：抑郁第16頁/共85頁5-HT受體及其亞型受體：根據(jù)受體偶聯(lián)的信號轉導系統(tǒng)和氨基酸順序的同源性分7種亞型5-HT1受體：分為5-HT1A、1B、1D、1E、1F共5種亞型。5-HT1A主要分布于邊緣系統(tǒng)，5-HT1B、1D主要分布于基底節(jié)和黑質，為突觸自身受體。5-HT2-R：可分為5-HT2A、2B、2C三種亞型。5-HT2A-R主要分布于大腦皮質，激活后可興奮面神經核的和脊髓運動神經元。5-HT3-R：主要集中在延髓極后區(qū)和孤束核，與痛覺傳遞、焦慮、認知、藥物依賴等有關。5-HT4-7-R：5-HT4受體可能參與情感、精神運動、覺醒、視覺和學習記憶等活動。5-HT5-7-R的功能尚不清楚。第17頁/共85頁5-HT及其受體與精神藥物5-HT受體與很多精神疾病的發(fā)生密切相關，如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、強迫癥、驚恐障礙等?？挂钟羲帲喝h(huán)、四環(huán)和SSRI。曲唑酮為SARIS，除抑制5-HT的再攝取，對5-HT2A-R也有拮抗作用。米氮平既可增加突觸間隙5-HT濃度，又可拮抗突觸后膜5-TH2和5-HT3-R，從而增強5-HT1A-R的傳遞，故較少引起焦慮、性功能障礙和惡心、嘔吐等不良反應?？咕癫∷帲?-HT2A/D2受體阻斷比例高是新一代抗精神病藥的基本特征。其他精神藥物：丁螺環(huán)酮是5-HT1A-R的激動劑，抑制5-HT的合成和釋放，產生抗焦慮作用。舒馬普坦是5-HT1B/1D-R激動劑，用于治療偏頭痛。5-HT2A-R激動劑（苯乙胺）是已知的致幻劑。第18頁/共85頁三、去甲腎上腺素及其受體去甲腎上腺素（norepinephrineNE）在CNS中NE能神經元胞體位于腦橋和延髓。藍斑核是NE能神經元比較集中的部位，并廣泛投射至大腦皮質、海馬和丘腦等部位。酪氨酸（酪氨酸羥化酶）左旋多巴（多巴脫羧酶）多巴胺（多巴胺羥化酶）NE（MAO、COMT）3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）。75－95%被再攝取重復利用第19頁/共85頁NE受體及其亞型受體：（1、2）和（1、2、3）1位于突觸后膜，參與調節(jié)血壓和激素分泌。2前后膜均有。1-R通過第二信使肌醇磷酯系統(tǒng)起作用，激活2受體通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶使中樞和外周NE的功能下降。受體大多存在于周圍神經系統(tǒng)，故大部分受體激動劑和拮抗劑用于治療外周疾病（如心血管疾病和哮喘）。腦內如皮質和海馬也有受體分布，1-R多位于神經元，2-R多位于神經膠質細胞和血管，-R與偶聯(lián)蛋白的Gs相連第20頁/共85頁NE

CNS內的NE對覺醒狀態(tài)的維持和環(huán)境變化的適應性調節(jié)有重要作用，有利于保持全腦的興奮性和覺醒狀態(tài)，功能與睡眠、清醒、夢、注意、自我控制、情緒有關。精神應激通過激動邊緣系統(tǒng)1－R而強化D2－R功能惡化陽性分裂癥狀，精神藥物阻斷1－R而強化D2－R的阻斷，改善陽性分裂癥狀，直立性低血壓。在前額葉皮質NE能激活思維和情感，改善陰性分裂癥狀，氯氮平和利培酮阻斷NE神經元突觸前膜的2－R，使NE脫抑制釋放，改善陰性分裂癥狀。第21頁/共85頁抗抑郁藥丙咪嗪、馬普替林、SNRIs類如文拉法辛、NDRIs類如安非他酮、NARIs類如瑞波西汀均是NE再攝取抑制劑。具有α2受體阻斷作用的抗抑郁藥：米安色林、米氮平，通過解除NE神經元自身α2受體的釋放抑制作用，促進末梢NE釋放；還可解除5-HT神經元上的異體α2受體的釋放抑制作用，促進末梢5-HT釋放，即同時增強了NE能和5-HT能神經傳導而抗抑郁。可樂定為中樞α2受體激動劑，可抑制NE釋放，起到抗高血壓；治療阿片類戒斷癥狀；治療ADHD。第22頁/共85頁四、乙酰膽堿及其受體膽堿＋乙酰輔酶A（膽堿乙酰化酶）→乙酰膽堿（acetylcholineAch），由膽堿酯酶水解。受體：M-R有5種亞型（M1-M5）。在CNS內，M1、M3和M4受體主要位于大腦皮質和海馬，與學習和記憶有關。紋狀體內大量的M1和M4受體可能參與錐體外系的運動功能的調節(jié)?；浊澳X的M2可能為自身受體控制Ach的合成和釋放。N-R中樞內不足10%，主要分布在脊髓，反應快速靈敏。CNS內Ach的功能復雜。Ach對中樞的作用主要是興奮，特別是在大腦皮質。與學習記憶、運動調節(jié)、感覺、意識及睡眠有關。第23頁/共85頁AchAch在網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)引起警醒。隔區(qū)、海馬及邊緣葉的膽堿能系統(tǒng)興奮可能與學習、記憶活動有關黑質－紋狀體（M1、M4）通路中的膽堿能神經與錐體外系的運動功能有關。AD、PD出現(xiàn)癡呆后的尸解均見有基底核的退化，故認為Ach與癡呆有關，治療AD的藥物大多為中樞擬膽堿藥如AchE抑制劑他克林、石杉堿甲等。藥物的中樞和外周抗膽堿能作用，影響認知功能，在老年病人容易出現(xiàn)意識障礙。第24頁/共85頁五、-氨基丁酸及其受體CNS中氨基酸神經元占70－80%，GABA和甘氨酸是抑制性神經遞質；GA和天冬氨酸是興奮性神經遞質。-氨基丁酸（-aminobutyricacid,GABA）在腦內含量高，分布廣泛（少部分是基本神經元，從一個腦區(qū)發(fā)出投射到另一個神經元，大部分為中間神經元向附近的神經元擴散其抑制作用）但不均勻，集中在黑質、蒼白球。（-酮戊二酸+氨基→

Glu）Glu（Glu脫羧酶＋B6）→GABA（GABA－T轉氨酶＋B6）→琥珀酸半醛（琥珀酸半醛脫氨酶）→琥珀酸（進入三羧酸循環(huán)）第25頁/共85頁GABA-RGABA-R分A、B、C三種亞型，腦內主要是GABAA-R，以五聚體復合物的形式存在，即含有、、γ、δ和ρ共5個亞基，每個亞基含有4個跨膜區(qū)，分子中心部位形成Cl-通道，不同亞基上有不同藥物的結合位點。是抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥、肌肉松弛藥等的作用靶點：亞基上有GABA的結合位點，二者結合時，使Cl-通道開放，神經細胞膜除極或超極化，影響細胞模對Na+的通透性，不能誘發(fā)動作電位，使神經沖動傳導受阻。亞基上有BZ-R，與BZ結合并不能使Cl-通道開放，但可促進GABAA-R的結合而增加Cl-通道的開放頻率第26頁/共85頁GABA-RGABAB-R是G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于突觸前膜。激活時與Gi/o蛋白偶聯(lián)阻滯Ca2+通道，從而減少興奮性神經遞質（如谷氨酸）的釋放，起到突觸前抑制作用。GABAB-R調節(jié)Cl-通道的活性和負反饋調節(jié)GABA的釋放。GABAC-R亦屬于配體門控的Cl-通道，目前僅在視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)了此類受體。GABAC-R可能在視網(wǎng)膜內、外網(wǎng)狀層的信息加工和傳導中起重要作用。第27頁/共85頁GABA及其受體與精神藥物BZ直接與GABAA-R結合增加Cl-通道開放頻率巴比妥類則是通過延長Cl-通道的開放時間。乙醇對GABAA-R的作用與BZ相似，這種共有受體底物作用會導致交叉依賴性的發(fā)生，故BA類可用于抑制酒精戒斷癥狀如幻覺癥、震顫性譫妄和癲癇發(fā)作的出現(xiàn)。Ep的發(fā)病與GABA水平過低有關，丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪和托比酯通過阻斷電壓敏感的鈉通道，增加GABA合成和釋放，發(fā)揮抗癲癇和穩(wěn)定心境的作用。氨已烯酸通過選擇性抑制GABA-T減少GABA降解，增加腦內GABA濃度，發(fā)揮抗Ep作用。噻加賓（tiagabine）治療Ep是通過選擇性阻斷GABA-Ⅰ型轉運體，增加突觸間隙中GABA水平而對抗神經元的興奮性。第28頁/共85頁GABA及其受體與精神藥物加巴噴丁通過增加神經膠質細胞GABA的釋放來治療雙相情感障礙。巴氯芬是目前唯一應用于臨床的作用于GABAB-R的藥物，該藥是GABAB-R的選擇性激動劑，作為肌松劑用于緩解神經疾病的痙攣狀態(tài)。GABAB-R拮抗劑可能有抗驚厥、抗抑郁、抗精神病、增強認知、神經保護等作用，相關研究正在進行之中。第29頁/共85頁六、谷氨酸及其受體谷氨酸（glutamate,Glu）不能透過血腦屏障，來源于腦內能量代謝的三羧酸循環(huán)，由谷胺酰胺脫胺生成，或由-酮戊二酸（丙氨酸氨基轉移酶或谷氨酸脫氫酶的氨基化）→Glu，滅活是通過神經末梢和神經膠質細胞對遞質的攝取，在谷胺酰胺合成酶作用下形成谷胺酰胺，后脫胺生成谷胺酸，形成神經元和膠質細胞之間的“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”。第30頁/共85頁谷氨酸受體及其亞型中樞Glu-R主要分布在大腦皮質、其次為小腦和紋狀體、再次為延髓和橋腦，可被興奮性氨基酸GA和門冬氨酸激活。過度激活引起興奮性神經元持續(xù)去極化，Ca2+內流、超載引起細胞壞死，Glu-R分類：離子型谷氨酸（iGlu）受體，包括：NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、AMPA（-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸）和KA（海人草酸）受體。位于神經元突觸后膜，通過配體門控通道（Na+、Ca2+）對GA傳遞進行調節(jié)。iGlu-R參與興奮性突觸傳遞，神經元的可塑性過程和神經毒性過程。第31頁/共85頁代謝型谷氨酸受體--mGlu-R

mGlu-R屬于G蛋白偶聯(lián)受體，通過細胞內第二信使導致細胞內代謝改變對突觸前膜Glu釋放進行自身調節(jié)。mGlu-R分三組：第一組，mGlu1、mGlu5-R

第二組,mGlu2、mGlu3-R與焦慮有關。第三組,mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8-R第32頁/共85頁谷氨酸及其受體與精神藥物GA-R過度激活可產生興奮性神經毒性作用，導致細胞損傷和死亡，是許多神經退行性疾病（如AD、PD）的發(fā)病機制。NMDA-R拮抗劑美金剛（memantine）用于治療中、重度AD，對抗Glu的興奮毒性，起到保護作用，改善學習和記憶。Sch的Glu假說，離子型谷氨酸NMDA受體功能減退是導致Sch的核心病理環(huán)節(jié)。NMDA-R拮抗劑苯環(huán)己哌啶（PCP）和氯胺酮能夠誘發(fā)Sch，并能惡化精神癥狀。第33頁/共85頁谷氨酸及其受體與精神藥物Ep也存有GA能神經異常，NAMD-R阻斷劑可抑制EP發(fā)作，AMPA-R阻斷劑不僅能抑制Ep發(fā)作，還對癲癇發(fā)作中的痙攣有明顯的抑制作用。拉莫三嗪和鋰鹽可能分別通過抑制GA釋放和促進GA回收發(fā)揮抗躁狂作用。綜上所述，GA不僅參與興奮性突觸傳遞，參與學習、記憶、神經元的可塑性、NS發(fā)育，而且在一些疾?。ㄈ缒X缺血、神經退行性疾病、Sch和Ep等）的發(fā)病機制中起重要作用。第34頁/共85頁七、組胺及其受體腦內組胺（histamine）能神經元位于下丘腦乳頭核，并廣泛投射至大腦皮質、邊緣系統(tǒng)和丘腦。左旋組胺酸（組胺酸脫羧酶）合成組胺，由組胺-N-甲基移位酶代謝滅活。受體：分3種亞型：H1、H2、H3-R，均為G蛋白偶聯(lián)受體。作用：參與飲水、攝食、覺醒-睡眠、體溫調節(jié)和激素分泌的調節(jié)。還可能與多種CNS疾病有關，如AD、Ep、PD。目前影響腦內組胺發(fā)揮治療作用的藥物很少，其中樞作用多為藥物副作用。第35頁/共85頁組胺及其受體與精神藥物H1-R拮抗劑用于治療過敏性疾病，可通過血腦屏障的該類藥（如苯海拉明、氯苯那敏等）可產生中樞鎮(zhèn)靜作用，故有嗜睡等不良反應。許多抗精神病藥阻斷H1-R，可產生鎮(zhèn)靜、多吃多睡和體重增加的副作用。H2-R拮抗劑可抑制胃酸分泌，用于治療消化系統(tǒng)疾病。H3-R拮抗劑可能增強醒覺，對認知障礙和肥胖可能有一定治療作用。H3-R激動劑可促進睡眠，可能用于治療失眠。第36頁/共85頁第二節(jié)內分泌軸與激素大腦本身就是一個內分泌器官，其旁神經元細胞含有神經內分泌的或囊泡樣的顆粒，受刺激時可釋放神經遞質或激素樣物質到突觸間隙，經細胞內短距離移動后作用于靶細胞或通過血液被輸送到較遠的作用位點而產生作用。激素的結構包括蛋白，多肽（如ACTH、β-內啡肽、CCK），苯的衍生物（如甲狀腺素）和類固醇（如皮質醇，雌激素，睪丸酮）等。第37頁/共85頁神經內分泌下丘腦是神經內分泌的高級中樞，其分泌的釋放因子或抑制因子作用于腺垂體，后者分泌激素再作用于周圍靶器官。腺垂體所分泌的激素至少有七種，涉及生長、發(fā)育、行為、生殖、泌乳，并影響蛋白、糖和脂肪的代謝和色素調節(jié)功能。下丘腦與垂體之間的聯(lián)系是通過化學物質-釋放因子（激素）來實現(xiàn)。周圍靶器官所分泌的激素有反饋性地影響下丘腦和垂體的功能。比較重要的下丘腦-垂體-靶腺軸：HPA、HPT、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）和HPGH。第38頁/共85頁視交叉結節(jié)部遠部前葉[腺垂體]正中隆起漏斗干漏斗神經部中間部后葉[神經垂體]垂體相關結構示意圖第39頁/共85頁可的松日夜節(jié)律溫度垂葉前體（腺垂體）垂體后葉（神經垂體）身體生長雌激素甲狀腺素乳房17-羥皮質激素類醛固酮性激素黃體酮雌激素垂體后葉加壓素腎臟VIP5-HTDANEGLUGnRH、DA、TRH、CRHGHFSHTSHPRLACTHLH“腦-垂體-終末器官”支配關系軸示意圖第40頁/共85頁HPAHPA軸：下丘腦所釋放的激素是促腎上腺激素釋放激素（CRF），垂體所釋放的激素是促腎上腺皮質激素（ACTH），外周器官腎上腺皮質釋放的激素為皮質醇。HPA軸主要維持內穩(wěn)態(tài)和應激反應的應答。CRF是機體調節(jié)應激反應的關鍵因子，且與多種精神疾病有關。CRF分泌亢進會導致D、焦慮癥、神經性厭食癥。CRF分泌不足則會導致神經退行性疾病如AD、PD、HD等。第41頁/共85頁HPA軸與抑郁癥：HPA軸功能亢進是抑郁癥患者常見的神經生物學特征之一，是抑郁癥的突出特征。HPA異常的基礎是CRF分泌過多?；颊咂べ|醇分泌亢進、ACTH對CRF反應鈍化、ACTH基礎分泌過高和腎上腺皮質對ACTH反應過高，以及ACTH和皮質醇分泌晝夜節(jié)律改變，約40%的患者DST陽性。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關。5-HT對ACTH分泌有抑制作用。NE對下丘腦有抑制作用（減少CRF的分泌）。HPA軸與其他精神疾?。築P、AD、Ma和某些Sch患者中也發(fā)現(xiàn)了HPA軸活性的增高。第42頁/共85頁HPA軸與抑郁癥HPA軸功能亢進是抑郁癥患者常見的神經生物學特征之一，是抑郁癥的突出特征。HPA異常的基礎是CRF分泌過多?；颊咂べ|醇分泌亢進、ACTH對CRF反應鈍化、ACTH基礎分泌過高和腎上腺皮質對ACTH反應過高，以及ACTH和皮質醇分泌晝夜節(jié)律改變，約40%的患者DST陽性。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關。5-HT對ACTH分泌有抑制作用。NE對下丘腦有抑制作用（減少CRF的分泌）。第43頁/共85頁HPA軸與其他精神疾病BP、AD、Ma和某些Sch患者中也發(fā)現(xiàn)了HPA軸活性的增高。OCD可能有許多神經內分泌改變，如DST異常可見于20%-40%的OCD患者。孤獨癥患者HPA軸可能異常，ACTH分泌減少。應激狀態(tài)時，下丘腦促進CRF分泌，通過HPA軸激活腎上腺皮質功能，使血漿皮質醇激素水平升高。第44頁/共85頁二、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）HPT軸：下丘腦--促甲狀腺激素釋放激素（TRH），垂體--促甲狀腺素（TSH），外周器官甲狀腺--甲狀腺素，包括T3和T4。TRH作用于垂體的促甲狀腺細胞，使之合成并釋放TSH；還能刺激垂體分泌催乳素。T3、T4可抑制垂體對TRH的反應，中樞NE可刺激下丘腦釋放TRH，而5-HT則抑制其釋放。TSH全面促進甲狀腺的生長和功能，它的分泌受TRH的促進，又受靶激素T3、T4的反饋性抑制。一般認為，中樞NE系統(tǒng)加速TSH的釋放，而中樞DA系統(tǒng)抑制其釋放。第45頁/共85頁HPT軸與抑郁癥考察HPT軸功能的促甲狀腺激素釋放激素刺激試驗（TRH-ST）是情感性精神障礙的重要生物學指標。靜脈注射TRH后的不同時間測定血清中TSH含量，抑郁癥患者TSH對TRH反應遲鈍。將DST和TRH-ST結合檢測對抑郁癥的診斷更有意義。治療后仍然存在TSH對TRH反應遲鈍和HPA軸功能亢進的抑郁癥患者復發(fā)率高。第46頁/共85頁HPT軸與其他精神疾病OCD、驚恐障礙、部分Sch和酒精中毒患者也有TRH-ST反應遲鈍。雙相情感障礙患者中也有HPT軸功能異常，TSH對TRH反應增強、血漿基礎TSH濃度升高。碳酸鋰長期應用可抑制甲狀腺功能，約有30%接受碳酸治療的患者TSH升高。第47頁/共85頁三、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）HPG軸：下丘腦釋放—促性腺激素釋放激素（GnRH），其細胞胞體位于視交叉和弓狀區(qū)，末梢向正中隆起投射，促進垂體分泌卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）；NE可促進GnRH的釋放，而性類固醇通過負反饋系統(tǒng)抑制其釋放。HPG功能是維持性的發(fā)育和性別特征。就女性而言，性腺類固醇雌激素和黃體酮的分泌主要被掌控于由卵巢卵泡發(fā)動的月經周期性變化中；而在男性，精子的產生和睪酮的分泌則依促性腺激素的分泌狀況而定。第48頁/共85頁HPG軸與抑郁癥HPG軸與抑郁癥：圍生期雌激素和黃體酮水平的迅速變化可能是產后抑郁癥的原因之一。女性抑郁癥的患病率高于男性，且在常在月經前加重，絕經期或絕經期后患病風險增加。女性抑郁癥患者可能有雌二醇水平的降低。HPG軸與Sch：患者大多在青春期前后發(fā)病，部分患者在分娩后急速發(fā)病。雌激素可能對Sch的發(fā)生和發(fā)展的抑制作用。如女性患者預后較好，女性更年期有發(fā)病的小高峰，絕經階段復發(fā)率高。第49頁/共85頁四、下丘腦-垂體-生長激素軸（HPGH）生長激素（GH）的分泌與釋放主要受生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素抑制素的神經調節(jié)，這兩種激素都是由下丘腦神經元分泌進入門脈循環(huán)系統(tǒng)，這些神經元受到各種單胺類和肽類神經元的影響，并且接受激素效應的負反饋調節(jié)，這些激素包括：皮質醇、雌激素、類胰島素生長因子以及甲狀腺激素。許多生理和心理應激源會增加GH的分泌，兒童長期應激體驗可使GH可逆性下降，第二性征發(fā)育遲緩。第50頁/共85頁HPGHHPGH軸與抑郁癥：抑郁癥患者存在GH對GHRH及一些藥物（如可樂定、阿樸嗎啡）的反應表現(xiàn)出低分泌，且存在夜間GH分泌的異常，主要是分泌時相的異常和分泌高峰的變化。HPGH軸與其他精神疾?。喝鏢ch、驚恐障礙、OCD等也存在GH反應遲鈍現(xiàn)象。抗精神病藥通過抑制結節(jié)-漏斗DA能神經通路可降低GH水平。第51頁/共85頁五、催乳素（prolactin,PRL）催乳素(PRL)由腺垂體分泌，主要生理作用是促進乳腺導管和分泌組織的發(fā)育和生長，促進泌乳。其分泌受到下丘腦-垂體漏斗結節(jié)DA神經元的直接抑制性調節(jié)?？咕癫∷幬镒钄郉2-R使PRL水平增高，導致月經減少、泌乳和性功能的改變。TRH和內源性阿片能促進PRL的釋放，而GH抑制其釋放。血清PRL水平與遲發(fā)性運動障礙（TD），特別是婦女服用抗精神病藥物所出現(xiàn)TD的程度相關。D2-R激動劑如溴隱亭能顯著抑制PRL的分泌，常用于治療高泌乳血癥。第52頁/共85頁第三節(jié)離子通道離子通道(ionchannel)是細胞膜上的一類跨膜糖蛋白，它們的中心形成親水性通道，選擇性地允許某些帶電荷的離子進行跨膜轉運，由此產生和傳導電信號。分二大類：電壓門控離子通道，也稱電壓依賴或電壓敏感離子通道，其開關由膜電位大小決定，如鈉、鉀、鈣和氯通道。另一類是配體門控離子通道，其開關直接受配體（如神經遞質、受體激動劑、拮抗劑等）調控，在突觸部位引起膜的去極化或超極化，故又稱離子通道偶聯(lián)受體。如N-R、GABAA-R、NMDA-R等。第53頁/共85頁電壓門控離子通道根據(jù)離子選擇性不同，分為Na+、Ca2+、K+、Cl-通道。它們通常有幾個亞單位構成，其中包含離子通過的部位和調節(jié)位點，控制通道的開放、關閉和失活。具有重要生理功能，Na+通道開放是神經細胞產生動作電位的基礎、K+通道開放有利于形成靜息膜電位、Ca2+通道開放觸發(fā)神經遞質的釋放，Cl-通道開放形成抑制性突觸后電位等。第54頁/共85頁電壓門控離子通道目前應用的精神藥物主要通過影響Na+通道和Ca2+通道發(fā)揮作用。Na+通道與精神藥物：抗癲癇藥主要通過抑制電壓依賴的Na+通道降低神經元的興奮性。如苯妥英鈉、CBZ、奧卡西平、拉莫三嗪。Ca2+通道與精神藥物：當由Ca2+介導的神經遞質釋放過多，神經傳導過強時，會導致癲癇發(fā)作、焦慮障礙和疼痛。乙琥胺可抑制電壓依賴的Ca2+通道，抑制由Ca2+內流引起的神經遞質釋放，減少癲癇發(fā)作。其它藥物還有加巴噴丁、拉莫三嗪等。第55頁/共85頁配體門控離子通道該通道的開放不是由細胞膜電位啟動，而是由神經遞質等化學物質與受體結合后，改變通道蛋白的構象，導致離子通道開放、特定的離子內流或外流，包括Na+、Ca2+、K+、Cl-。這些受體本身即構成某些離子通道。如：N-R、GABAA-R、GABAC-R、5-HT3-R、NMDA-R、AMPA-R。這類受體由4－5個亞基組成，每個亞基包含5個跨膜的α螺旋區(qū)段，共同圍成一個離子通道。第56頁/共85頁第四節(jié)信號轉導信號轉導（signaltransduction）是指神經遞質等化學物質通過作用于C膜（或C內）相應的受體，引起信號分子的級聯(lián)傳遞，導致C內發(fā)生一系列生理生化反應，進而影響神經C功能的過程。信號轉導系統(tǒng)由受體、酶、通道和調節(jié)蛋白等構成。第57頁/共85頁一、信號轉導系統(tǒng)離子通道偶聯(lián)受體介導的信號轉導G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導的信號轉導細胞內受體介導的信號轉導第58頁/共85頁（一）離子通道偶聯(lián)受體介導的

信號轉導神經遞質等化學物質與受體結合后，改變通道蛋白的構象，導致離子通道開放、特定的離子內流或外流，突觸后膜去極化或超極化，使細胞產生興奮或抑制。這種跨膜信號轉導無需中間步驟，反應快，一般只需幾毫秒。第59頁/共85頁激動藥結合區(qū)域膜外膜內激動藥結合區(qū)域

Ligand-gatedionchannelreceptors第60頁/共85頁（二）G蛋白偶聯(lián)受體介導的

信號轉導G蛋白偶聯(lián)受體是一類由G蛋白組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應器蛋白，產生生物效應。G蛋白：是鳥苷酸結合蛋白的簡稱，也稱為GTP結合調節(jié)蛋白，位于細胞膜內側，由三個亞單位構成。不同的亞單位決定了G蛋白具有不同的功能活性。第61頁/共85頁G蛋白偶聯(lián)CN激動藥結合區(qū)域膜外膜內

G-proteincoupledrecptors第62頁/共85頁

G-蛋白位于細胞膜內側，由、、

三個亞單位組成的三聚體。興奮性G-蛋白(Gs)：激活開啟鈣通道，激活AC,使cAMP增加。

G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。M-R激動時，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產生效應Go：激活磷脂酶和鳥苷酸環(huán)化酶Gt：激活cAMP磷酸二酯酶，參與光感傳導。Gq：與磷脂代謝有關，其效應酶為磷脂酶C（PLC）第63頁/共85頁

細胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細胞外的信息分子，將信息從某一細胞傳遞至另一細胞，即為第一信使，包括神經遞質、激素、細胞因子等；細胞內的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG(二?；视?等，則承擔將細胞接受的外來信息傳導至細胞內，最終引起相應的生物效應，其信息傳遞過程一般為：第一信使受體第二信使效應蛋白質

生物效應

第64頁/共85頁第二信使第二信使分子是一些特定的小分子物質，包括：環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）、DG(二?；视?、三磷酸肌醇（IP3）、Ca2+、NO等。其作用是將細胞外的信息傳遞到細胞內，并在細胞內放大細胞外信息。第65頁/共85頁第二信使與Gs蛋白偶聯(lián)的受體（如-R、D1-R、5-HT4-R、H2-R）活化后，激活AC，催化ATP生成cAMP。與Gi蛋白偶聯(lián)的受體（D2-R、5-HT1-R、2、M2、M4、GABAB和阿片受體）激活后，抑制AC，降低細胞內cAMP。cAMP主要通過激活cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）發(fā)揮其生物效應。磷酸肌醇系統(tǒng)的第二信使：神經遞質作用于相應的受體（5-HT2-R、1、M1、M3、M5、H1）后激活磷脂酶C（PLC），通過與Gq蛋白偶聯(lián)催化磷脂酰肌醇分解，產生IP3和DG，DG的重要作用是激活蛋白激酶C（PKC）第66頁/共85頁第二信使cGMP是在鳥苷酸環(huán)化酶（GC）催化下由cGTP生成，cGMP通過依賴于的蛋白激酶G（PKG）引起相應的蛋白磷酸化，產生生物學效應。細胞外信號與G蛋白偶聯(lián)受體結合后，可以通過調節(jié)電壓門控性鈣通道改變Ca2+內流，也可通過磷脂酰肌醇系統(tǒng)調節(jié)內質網(wǎng)Ca2+的釋放。Ca2+對神經遞質的釋放和神經細胞興奮性有重要作用。Ca2+也可與鈣調蛋白（CaM）結合，調節(jié)鈣依賴性蛋白激酶活性，控制細胞反應。第67頁/共85頁蛋白磷酸化第二信使控制離子通道的開放是間接的，經過生化的許多步驟，包括遞質與受體的結合，激活G蛋白生成第二信使，激活蛋白激酶，使離子通道磷酸化。第二信使激活的蛋白激酶還能使轉錄調節(jié)蛋白磷酸化，從而影響基因的表達，不僅能改變已經存在的蛋白質，還可誘導新蛋白的合成。第68頁/共85頁蛋白磷酸化蛋白磷酸化的過程決定于二種酶，即蛋白激酶和磷酸酶，這二種酶都受到嚴格的控制，并且兩者的活性決定著蛋白質何時被磷酸化以及磷酸化狀態(tài)持續(xù)多久。蛋白激酶被激活后，將蛋白磷酸化。蛋白磷酸化可以發(fā)生在酶的活性部位，直接影響酶與底物結合；也可能影響蛋白的立體構象，影響蛋白酶的功能；或者改變蛋白質在細胞內的位置，影響非酶蛋白質對蛋白水解酶的耐受能力或改變其與其他蛋白質發(fā)生相互作用的功能等。第69頁/共85頁蛋白磷酸化蛋白磷酸化后可以誘導多種生物反應，如遞質或激素的釋放、細胞的收縮及運動、細胞代謝改變，并且也是細胞外信息影響細胞基因表達調控的重要通路。磷酸酶活化后，可以去除磷酸化蛋白質的磷酸根，使蛋白質的功能恢復到未被磷酸化時的狀態(tài)。第70頁/共85頁核內第三信使是核內轉錄因子或轉錄調節(jié)因子，也稱DNA結合蛋白。第二信使作用于相應的蛋白酶產生瞬時反應的同時，也可激活第三信使引起基因轉錄的變化，即長時程反應。如cAMP激活一些特異基因的轉錄。在某些基因的調控區(qū)有一短序列的順式元件，稱為cAMP反應成分（CRE），能識別CRE的轉錄因子，稱為CRE結合蛋白，簡稱CREB，即為第三信使，被PKA磷酸化并與CRE結合后，就能促進有關基因的轉錄。第71頁/共85頁（三）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導的信號轉導某些受體本身即具有酶的催化活性。如位于細胞膜上的酪氨酸蛋白激酶，其胞外部分具有受體功能，可識別細胞外信號并與之結合，而胞內部分是具有酪氨酸激酶活性的結構。當配體與受體結合后，受體形成二聚體，細胞膜內的酪氨酸激酶被激活，并發(fā)生自身磷酸化，進一步使靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而改變細胞活性。多介導神經營養(yǎng)因子和生長因子的信號轉導。第72頁/共85頁第73頁/共85頁（四）細胞內受體介導的

信號轉導小分子脂溶性的細胞外信號分子有類固醇激素、甲狀腺素等脂溶性分子都能直接擴散，通過細胞膜進入細胞質和細胞核，與細胞內受體蛋白結合并激活受體，最后通過受體調控基因表達，因此這類細胞內受體是一類反式作用因子。如糖皮質激素透過細胞膜后與其受體結合，激活的受體進入細胞核識別DNA上的糖皮質激素反應元件并與之結合，激活啟動因子，啟動基因轉錄。第74頁/共85頁二、精神藥物與信號轉導精神藥物主要通過作用于膜受體進而影響信號轉導產生效應?？挂钟羲幹苯踊蜷g接作用于G蛋白偶聯(lián)的腎上腺素受體或5-HT-R，使cAMP濃度增高，激活PKA，使CREB（cAMP反應元件結合蛋白）磷酸化，促進相關基因轉錄，發(fā)揮抗抑郁作用。TCAs可通過抑制PLC抑制磷酸肌醇的形成減少基底5-HT2C-R介導的磷脂酰肌醇水解似乎是許多典型或非典型抗精神病藥的共同特點，這也是新型治療藥物的關鍵所在。第75頁/共85頁雙相情感障礙