糖尿病及其藥物治療

糖尿病及其藥物治療第1頁/共52頁糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或作用的缺陷，或兩者同時存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。久病可引起多系統(tǒng)損害，病情嚴重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂。糖尿病已成為發(fā)達國家繼心血管疾病和腫瘤之后第三大非傳染病，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。第2頁/共52頁糖尿病基本癥狀三多一少：多食

多尿多飲消瘦第3頁/共52頁糖尿病病因?qū)W分類1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊類型的糖尿病在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。第4頁/共52頁1型糖尿病

1型糖尿病，又稱胰島素依賴型糖尿病，是一種自體免疫疾病自體免疫疾病，是由于身體的免疫系統(tǒng)對自身作出攻擊而成的。糖尿病患者的免疫系統(tǒng)對自身分泌胰島素的胰臟貝它細胞(pancreaticbetacells)作出攻擊并殺死他們。1型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，依賴外源性胰島素補充以維持生命。第5頁/共52頁2型糖尿病2型糖尿病，又稱非胰島素依賴型糖尿病，2型糖尿病發(fā)病原因是胰島素抵抗（主要表現(xiàn)為高胰島素血癥，葡萄糖利用率降低）和胰島素分泌不足的合并存在。胰島素是人體胰腺B細胞分泌的身體內(nèi)唯一的降血糖激素。胰島素抵抗是指體內(nèi)周圍組織對胰島素的敏感性降低，外周組織如肌肉、脂肪對胰島素促進葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化、利用發(fā)生了抵抗。第6頁/共52頁

1型糖尿病

2型糖尿病

遺傳易感HLA有關(guān)聯(lián)

強

環(huán)境

病毒感染

危險因素自身免疫ICA、IAA、GAD65

未發(fā)現(xiàn)

機制

胰島素絕對不足

胰島素抵抗、分泌缺陷胰腺病理

殘存10%B細胞

殘存30%B細胞以上

胰島素

低

釋放延遲；高；低

年齡

青少年

成年人

癥狀

三多一少明顯

不明顯

體型

少肥胖

肥胖/脂分布異常

酮癥

易發(fā)生

不易發(fā)生

治療

胰島素

口服藥；胰島素第7頁/共52頁妊娠期糖尿病妊娠糖尿病是指婦女在懷孕期間患上的糖尿病。臨床數(shù)據(jù)顯示大約有2~3%的女性在懷孕期間會發(fā)生糖尿病，患者在妊娠之后糖尿病自動消失。妊娠糖尿病更容易發(fā)生在肥胖和高齡產(chǎn)婦。有將近30%的妊娠糖尿病婦女以后可能發(fā)展為2型糖尿病。第8頁/共52頁糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼的其他病變糖尿病足

第9頁/共52頁糖尿病慢性并發(fā)癥腦血管病白內(nèi)障、眼底改變口腔念珠菌病結(jié)核冠心病皮膚黃色瘤肝臟脂肪沉積體位性高/低血壓慢性腎臟疾病腹瀉陽痿、陰道炎等胰島素性脂肪萎縮或肥大夏科關(guān)節(jié)脂肪漸進性壞死神經(jīng)性潰瘍腱反射消失骨病第10頁/共52頁大血管病變主動脈冠狀動脈腦動脈腎動脈肢體外周動脈第11頁/共52頁微血管病變微血管是指微小動脈和微小靜脈之間管脈直徑在100um以下的毛細血管及微血管網(wǎng)典型改變：微循環(huán)障礙、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。主要累及：視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織第12頁/共52頁神經(jīng)病變機制主要由微血管病變及山梨醇旁路代謝增強以致山梨醇增多所致。病變部位中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)感覺異常運動神經(jīng)受累自主神經(jīng)第13頁/共52頁1期：血流動力學改變2期：結(jié)構(gòu)改變3期：早期腎?。ㄎ⒘堪椎鞍啄颍┠虬椎鞍着判孤?UAER)20-199ug/min4期：臨床腎病UAER＞200ug/min；尿白蛋白＞300mg/24h；尿蛋白＞0.5g/24h;可有腎功能減退5期：尿毒癥微血管病變——糖尿病腎病第14頁/共52頁眼部病變—糖尿病性視網(wǎng)膜病變背景性視網(wǎng)膜病變1期：微血管瘤出血2期：微血管瘤出血并硬性滲出3期：出現(xiàn)棉絮狀軟性滲出增殖性視網(wǎng)膜病變4期：新生血管形成，玻璃體出血5期：機化物增生6期：繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離、失明第15頁/共52頁正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時相：快速分泌相細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第16頁/共52頁時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第17頁/共52頁各種狀態(tài)下胰島素的分泌情況正常T1DMT2DM胰島素分泌量時間第18頁/共52頁

糖尿病診斷標準：

1.糖化血紅蛋白A1c≥6.5%。

2.空腹血糖FPG≥7.0mmol/l?？崭苟x為至少8h內(nèi)無熱量攝入。

3.口服糖耐量試驗時2h血糖≥11.1mmol/l

4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機血糖≥11.1mmol/l。

在無明確高血糖時，應(yīng)通過重復檢測來證實標準1~3。

第19頁/共52頁糖尿病的治療藥物治療1、口服降糖藥2、胰島素第20頁/共52頁降糖藥分類：1、促胰島素分泌藥

①磺酰脲類：格列喹酮、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪

②餐后血糖調(diào)節(jié)劑：瑞格列奈、那格列奈2、非促胰島素分泌藥

①雙胍類：二甲雙胍

②葡萄糖酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖

③胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮第21頁/共52頁磺酰脲類磺酰脲類藥物作用于胰島β細胞膜上磺酰脲受體而促進胰島素釋放。

第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲。其作用弱，維持時間短。

第二代格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達)，格列齊特(達美康）。其作用較第一代強，降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導致低血糖。第22頁/共52頁第三代格列美脲克服了前兩代的缺點，其作用強，起效快，發(fā)生低血糖的可能性減小。格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強400倍，較格列本脲強2倍，且無抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時血糖，與此同時可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細胞的葡萄糖運載體4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對胰島的敏感性。

第23頁/共52頁藥理作用降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖胰腺至少保留30％正常功能嚴重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴重衰竭的糖尿病人無效第24頁/共52頁臨床應(yīng)用⑴經(jīng)飲食和運動治療，血糖控制仍不好的患者。

⑵有一定胰島素分泌的2型糖尿病患者。因為對于已經(jīng)沒有胰島素分泌能力的1型糖尿病患者來說，磺脲類藥幾乎沒什么作用。

⑶體重正?；蛘咂p的患者。第25頁/共52頁不良反應(yīng)⑴低血糖癥。這是磺脲類降糖藥最重要，也是最危險的一種副作用。任何一種磺脲類降糖藥都有可能引起低血糖癥，作用越強引起低血糖的可能性就越大。從降糖的角度來說作用強者是好藥，但從引起低血糖的角度來看，它又不那么好了。

⑵體重增加?；请孱惤堤撬幨褂煤?，胰島素分泌量增加，糖分就能得到比較充分的利用，在血糖下降的同時，如不注意飲食調(diào)節(jié)和適當?shù)倪\動，可能使患者的體重增加。

⑶其他問題。如消化道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、血細胞減少、頭暈、視力模糊、身體平衡功能發(fā)生障礙等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，但均不常見。

第26頁/共52頁藥物相互作用磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會發(fā)生血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。第27頁/共52頁注意事項適用于II型糖尿病，不胖的患者一般，用磺脲類的藥只用其中的一種，不可能用兩種同樣的磺脲類的藥用在一個人身上，而且開始用藥都是用小量的開始，因為磺脲類的藥能夠刺激胰島分泌胰島素，胰島素分泌多了以后，假如血糖本身不太高，它可以引起低血糖，所以開始小量，然后監(jiān)測血糖，控制要是不理想，慢慢加量，所以這是磺脲類的用藥是這樣一個用藥原則，磺脲類用藥一般是在飯前半小時用藥，適合于不胖的人用。第28頁/共52頁不適合于以下情況：

1．1型糖尿病。

2．妊娠及哺乳期。

3．嚴重肝、腎功能不全。輕度腎功能不全只能使用糖適平、諾和龍，不能使用其他磺脲類降糖藥。

4．糖尿病病人發(fā)生嚴重感染、急性心肌梗死、嚴重創(chuàng)傷及手術(shù)期間。

第29頁/共52頁5．糖尿病發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒或高滲性昏迷期間。

6．已出現(xiàn)嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變，或糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變進展迅速時應(yīng)采用胰島素治療，嚴格控制血糖。

肥胖的2型糖尿病病人服用磺脲類降糖藥物，可能使體重進一步增加，一般首選雙胍類降糖藥或糖苷酶抑制劑。第30頁/共52頁格列奈類藥物的種類及應(yīng)用目前的格列奈類瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）KAD-1229:那格列奈類似物，臨床試驗階段格列奈類的應(yīng)用單用適用于輕中度患者重度患者采用聯(lián)合用藥方式，與二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物優(yōu)勢互補第31頁/共52頁

瑞格列奈促進細胞分泌胰島素的作用機理基本同磺脲類。與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥單用。單獨應(yīng)用時，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時則需注意避免較重低血糖。此藥特點為能快速使胰島素釋放，恢復胰島素早相分泌,有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時服用。

第32頁/共52頁雙胍類適用于II型、肥胖的患者

雙胍類藥主要不刺激胰島素分泌，它的作用主要是讓身體里面的胰島素在細胞水平的利用上能夠提高，所以雙胍類藥不會引起低血糖。雙胍類的用藥由于它對胃腸道有點刺激，所以剛開始用藥的時候，一般主張一頓飯吃第一口，把藥送進去，這樣做減少對胃的刺激，或者吃飯了以后立馬把藥吃進去。第33頁/共52頁

4種情況可放心用

⑴經(jīng)飲食控制和體育鍛煉，血糖仍未降到滿意水平者。

⑵肥胖的高血糖患者。因為這類患者服用這類藥物不會使體重進一步增加，而且還有點減低體重的功效，有人甚至認為雙胍類降糖藥可用于糖耐量損害者及肥胖的治療。

⑶可以與磺脲類降糖藥、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑二酮類和胰島素合用，加強降糖力度。同時可以加用雙胍類降糖藥以減少胰島素的用量。

⑷年齡不太大、肝腎功能問題不大，而且沒有發(fā)生酮癥危險的患者。第34頁/共52頁4大副作用

⑴乳酸性酸中毒。雙胍類降糖藥，尤其是降糖靈的最嚴重的副作用就是乳酸性酸中毒。當降糖靈的劑量大于每日150毫克時，就會使體內(nèi)乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年齡雖然不太大，但心血管、肺、肝、腎有問題的糖尿病患者，由于體內(nèi)缺氧，乳酸的生成增多，而其代謝、清除發(fā)生障礙，容易發(fā)生乳酸性酸中毒，這類患者如服用較大量的降糖靈，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性就明顯增大。

⑵消化道反應(yīng)。表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等，降糖靈引起胃腸道癥狀的可能性比二甲雙胍大，其程度也比二甲雙胍嚴重。第35頁/共52頁⑶肝、腎損害。對于肝功能不正常，轉(zhuǎn)氨酶升高的糖尿病患者，或是腎功能不好，尿蛋白持續(xù)陽性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆積、升高的患者，雙胍類降糖藥有使肝、腎功能進一步變壞的危險，最好不用。

⑷加重酮癥酸中毒。降糖靈能促進酮體的生成，所以有酮癥酸中毒或酮癥酸中毒傾向的糖尿病患者不宜用之。第36頁/共52頁

有以下情況者，應(yīng)禁用雙胍類降糖藥：

（１）伴有肝腎功能損害、慢性胃腸病、消瘦及有黃疸病的人（２）孕期及產(chǎn)后的女性糖尿病患者（３）服用雙胍類藥物后，有嚴重惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀者（４）有嚴重并發(fā)癥（如酮癥酸中毒、高滲昏迷等）的糖尿病患者（５）嗜酒及長期服用西米替丁的患者。第37頁/共52頁α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制可逆性地抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化復雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；第38頁/共52頁應(yīng)用

可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。á裥蛦斡脽o效）尤適用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）不良反應(yīng)體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低第39頁/共52頁胰島素增敏劑噻唑烷二酮類：如羅格列酮，吡格列酮。藥理作用

增加脂肪及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化；增加糖原和脂質(zhì)合成；減少肝糖原輸出及糖原分解；增強對肝組織、脂肪組織和肌肉組織對胰島素的敏感性；保護β細胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗狀態(tài)；糾正糖、脂代謝紊亂降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平第40頁/共52頁不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴重缺乏則不能奏效。最突出的特點是能改善β細胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰島素、C肽和胰島素原下降。機制：直接與過氧化物酶—增殖體受體結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPARγ存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。第41頁/共52頁1.羅格列酮（文迪雅）

作用特點是：提高機體組織對胰島素的敏感性，改善胰島素β細胞的功能。還可降低病人體內(nèi)總膽固醇和甘油三酯的濃度，起到防治糖尿病并發(fā)癥的作用。老年人和伴有腎功能不全的糖尿病患者也可選用此藥。

第42頁/共52頁2.吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）

是作用最強的胰島素增敏劑。它可以使人體內(nèi)的胰島素得以充分的利用。它還能顯著降低病人血漿中游離脂肪酸的濃度。而游離脂肪酸對胰島β細胞具有脂毒性。故有保護胰島β細胞的作用。臨床研究證明，曲格列酮可以明顯改善肥胖患者及糖耐量減低患者機體組織對胰島素的敏感性，從而延緩或防止其向２型糖尿病轉(zhuǎn)變。第43頁/共52頁適用于２型糖尿病患者，但下列病人禁用：

（１）伴有水腫的糖尿病患者；（２）伴有嚴重肝臟病變的糖尿病患者；（３）１型糖尿病患者；（４）伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者；（５）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（６）１８歲以下的糖尿病患者第44頁/共52頁胰島素

適應(yīng)癥1、適用于Ⅰ型糖尿病2、Ⅱ型糖尿病患者藥物降糖效果不佳者3、糖尿病伴酮癥酸中毒、大手術(shù)前后、妊娠期糖尿病、糖尿病伴嚴重肝病、繼發(fā)性糖尿病等。4、合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標者、口服降糖藥治療繼發(fā)失效者、難以分型的消瘦糖尿病患者，均可使用胰島素治療第45頁/共52頁分類a、超短(速效)效胰島素：有優(yōu)泌樂（賴脯胰島素）和諾和銳（門冬胰島素）等?？刂撇秃蟾哐?，起效快，達峰快，作用持續(xù)時間也短。b.短效：即最常用的一種普通胰島素，有豬和人胰島素兩種。諾和靈R、優(yōu)泌林R和甘舒霖R。c.中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：有諾和靈N，優(yōu)泌林N和甘舒霖N。中效胰島素每日注射一次或兩次，應(yīng)根據(jù)病情決定。皮下或