美國FDA指導(dǎo)原則 II類特殊控制指南文件：人硬腦膜

2017/8/9指南文件（醫(yī)療器械和放射性產(chǎn)品）>II類特殊控制指南文件：人硬腦膜；指南。/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm072657.htm /19II類特殊控制指南文件：人硬腦膜；行業(yè)和FDA指南文件發(fā)布日期：2003年12月18日文件草案發(fā)布日期：2002年10月22日本文件替代1999年10月14日發(fā)布的“加工的人硬腦膜上市前通知申請的起草指南”。有關(guān)本文件的問題，通過301-827-5352或電子郵箱地址：richard.mcfarland@（mailto:richard.mcfarland@）與RichardMcFarland取得聯(lián)系。美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部美國食品藥品管理局器械與放射衛(wèi)生中心塑料和重建手術(shù)器械分部全身、康復(fù)和神經(jīng)外科器械部器械評估辦公室前言公眾意見：任何意見和建議都可以隨時提交給本機(jī)構(gòu)參考，可以郵寄至美國食品藥品管理局待審問題管理處，地址：5630FishersLane,Room1061,(HFA-305),Rockville,MD,20852。或者，也可以提交電子意見至R（）。當(dāng)提交意見時，請?zhí)峒拔臋n編號02D-0371。在文件被下次修訂或者更新之前，意見可能不被監(jiān)管機(jī)構(gòu)所采用。額外副本

額外副本可以通過互聯(lián)網(wǎng)獲取。您還可將電子郵件請求發(fā)送至CDRH-Guidance@（mailto:CDRH-Guidance@），以接收指南文件的副本。請使用文件編號（054）來確定索取的指南。目錄TOC\o"1-1"\n\h\z\u1. 前言2. 背景3. 簡易510(k)提交件的內(nèi)容和格式4. 人硬腦膜5. 適用范圍6. 健康風(fēng)險7. 供體資格8. 其他組分的確認(rèn)9. 器械處理方法10. 器械制造：制造控制11. 最終滅菌12. 標(biāo)簽參考文獻(xiàn)II類特殊控制指南文件：人硬腦膜；行業(yè)和FDA指南文件1. 前言本指南文件是作為特殊控制指南制定的，以支持將人硬腦膜器械分類為II類。該器械旨在修復(fù)硬腦膜缺陷。本指南文件與宣布人硬腦膜器械分類的聯(lián)邦公報通知一起發(fā)布。在最終分類規(guī)則生效后，提交人硬腦膜器械上市前通知（510（k））的任何企業(yè)都需要解決本特殊控制指南文件中涉及的問題。企業(yè)必須證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，可以通過符合本指南的建議來證明，也可以通過提供安全性和有效性的等同性保證等其他方式來證明。回到頂部

2. 背景FDA認(rèn)為，特殊控制措施與通用管制措施相結(jié)合將足以為人硬腦膜器械的安全性和有效性提供合理的保證。因此，擬銷售這類型器械的制造商應(yīng)：（1）符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（該法案）的通用管制措施，包括21CFR807子部分E中描述的510（k）要求；（2）解決本指南中確定的與人硬腦膜器械相關(guān)的具體健康風(fēng)險；（3）在該器械銷售前，獲得FDA的實(shí)質(zhì)等同性認(rèn)定，除非豁免該法案的上市前通知要求（參見21CFR807.85）。該特殊控制指南文件確定了人硬腦膜器械的分類規(guī)定和產(chǎn)品編號（參見第5節(jié)-適用范圍）。此外，本特殊控制指南文件的其他部分列出了FDA確定的健康風(fēng)險，并描述了一些具體措施，如果制造商遵守這些措施并結(jié)合通用管制措施，通常將能解決與這些人硬腦膜器械相關(guān)的風(fēng)險，有助于510（k）的及時審查和簽發(fā)。本文件補(bǔ)充有關(guān)510（k）申請的具體內(nèi)容要求的其他機(jī)構(gòu)文件。您還應(yīng)參考21CFR807.87和有關(guān)此主題的其他機(jī)構(gòu)信息，例如互聯(lián)網(wǎng)上的CDRH器械建議（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissions/PremarketNotification510k/default.htm）。如題為“新510（k）范例-在上市前通知中證明實(shí)質(zhì)等同性的替代方法：最終指南（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm080187.htm）”所述，制造商可以提交傳統(tǒng)的510（k），或者也可以選擇提交簡易510（k）或特殊510（k）。FDA認(rèn)為，簡易510（k）提供了證明新器械的實(shí)質(zhì)等同性的最簡單的方法，特別是一旦已發(fā)布了特殊控制指南文件。制造商如果要修改自己的經(jīng)批準(zhǔn)的器械，可通過提交特殊510（k）來減輕監(jiān)管負(fù)擔(dān)。本指南文件中識別出的問題代表我們認(rèn)為需要在器械上市之前解決的問題。在開發(fā)指南文件的過程中，我們仔細(xì)考慮了供管理局決策的相關(guān)法定標(biāo)準(zhǔn)。我們還考慮了您試圖以指南建議的方式遵循法令和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)以及試圖解決我們確定的問題時可能面臨的負(fù)擔(dān)。我們認(rèn)為我們已經(jīng)考慮到最簡單的方法來解決本指南文件所示問題。但如果您認(rèn)為有可用于解決問題的較簡單方法，則應(yīng)遵循“用于解決負(fù)擔(dān)最少問題的建議方法（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/Overview/MedicalDeviceProvisionsofFDAModernizationAct/ucm136685.htm）文件”所述程序

回到頂部3. 簡易510(k)提交件的內(nèi)容和格式所提交的簡易510（k）必須包括21CFR807.87中確定的要素，包括足以描述該器械組成、預(yù)期用途及其使用說明的標(biāo)簽樣稿。在簡易510（k）中，F(xiàn)DA可能會將總結(jié)報告的內(nèi)容視為21CFR807.87（f）或（g）所指的適當(dāng)?shù)闹С中詳?shù)據(jù)；因此，我們建議您提供總結(jié)報告。該報告應(yīng)描述在器械開發(fā)和測試過程中如何使用本特殊控制指南文件，并應(yīng)簡要描述所使用的方法或測試，以及測試數(shù)據(jù)的總結(jié)或描述用于解決本指南文件中的已確定風(fēng)險和您的器械所特有的任何其他風(fēng)險的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。本部分提供了符合21CFR807.87的一些要求的信息，以及我們建議您納入簡易510（k）中的一些其他項(xiàng)目。封面封面應(yīng)將提交件明確確定為簡易510(k)，并引用本II類特殊控制指南文件的標(biāo)題。建議標(biāo)簽建議標(biāo)簽應(yīng)足以說明器械、其預(yù)期用途和使用說明。（有關(guān)我們建議納入本指南文件涉及的器械類型的標(biāo)簽中的特定信息，請參閱第12節(jié)。）總結(jié)報告我們建議總結(jié)報告包含以下內(nèi)容：? 器械及其預(yù)期用途的描述。我們建議該描述包括對性能要求的完整討論，并在適當(dāng)時提供詳細(xì)標(biāo)注的器械圖紙。您還應(yīng)以附件形式提交“使用說明書”。1? 器械設(shè)計需求的描述? 用于評估一般以及特定器械設(shè)計中風(fēng)險概況的風(fēng)險分析方法的確認(rèn)和分析結(jié)果。（有關(guān)FDA已經(jīng)識別出的通常與該器械的使用相關(guān)的健康風(fēng)險，參考第6節(jié)。）

? 可解決本II類特殊控制指南文件中所識別出風(fēng)險以及您的風(fēng)險分析中所識別出其他風(fēng)險的器械特性論述。? 已經(jīng)使用或計劃用于處理本II類特殊控制指南文件的第7-11節(jié)中識別出的每個性能方面的測試方法的簡要描述。如果您遵循建議測試方法，您可引用該方法，而非描述該方法。如果您修改建議測試方法，您可引用該方法，但還應(yīng)提供充分信息，解釋說明修改的性質(zhì)和原因。對于每項(xiàng)測試，您可以（1）以清晰且簡潔的方式簡要說明測試產(chǎn)生的數(shù)據(jù)或（2）描述您將應(yīng)用于測試結(jié)果的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)2。（另請參見21CFR820.30，子部分C—質(zhì)量體系法規(guī)相關(guān)設(shè)計控制。）? 如果器械設(shè)計或測試的任意部分依賴于獲得認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，則（1）將在產(chǎn)品上市之前執(zhí)行測試，并符合指定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的聲明或（2）標(biāo)準(zhǔn)合規(guī)聲明。3請注意，測試必須在提交符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)聲明之前完成。（該法案第514（c）（1）（B）部分）。詳細(xì)信息請參閱FDA指南《標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)質(zhì)等同性判定中的使用：最終行業(yè)和FDA指南》（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm073752.htm）如果不清楚如何解決FDA識別出的風(fēng)險或通過風(fēng)險分析識別出的風(fēng)險，我們會要求提供器械性能特性方面的相關(guān)附加信息。我們還會要求提供需要用于評估驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)充分性的附加信息。（依據(jù)21CFR807.87(l)，我們會要求提供需要用于確定實(shí)質(zhì)等同性的附加信息。作為提交簡易510(k)的替代方法，您可提交傳統(tǒng)510(k)，其中應(yīng)提供21CFR807.87要求的所有信息和數(shù)據(jù)以及本指南文件中所示所有信息和數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)510(k)應(yīng)包含所有方法、數(shù)據(jù)、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)論。制造商如果要修改自己已合法銷售的器械，應(yīng)考慮提交特殊510（k）。上述一般討論適用于應(yīng)符合特殊控制指南性文件的器械。以下是我們?nèi)绾谓ㄗh您將II類特殊控制指南文件應(yīng)用于人硬腦膜器械的上市前通知的具體討論?；氐巾敳?. 人硬腦膜

A. 人硬腦膜和克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病? 1987年2月，疾病預(yù)防控制中心（CDC）報道了美國首例接受人硬腦膜移植患者的克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布?。–JD）病例。CJD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種罕見、總是致命的退行性疾病，其特征是漸進(jìn)性癡呆。1996年，日本進(jìn)行了全國范圍內(nèi)的CJD調(diào)查，確認(rèn)了43例與植入加工的人硬腦膜相關(guān)的病例。這使得全球范圍內(nèi)與人硬腦膜使用相關(guān)的已公布的CJD病例總數(shù)增加到62例。這些病例中的絕大多數(shù)（62例中的59例）與Lyodura（在德國制造的一種人硬腦膜的特定品牌）的使用相關(guān)。應(yīng)注意的是，Lyodura在美國從未被批準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)銷售，而FDA在1987年6月發(fā)布的有關(guān)該產(chǎn)品的進(jìn)口警示在本指南發(fā)布前仍然有效。? 1997年3月，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議不再使用人硬腦膜移植物，特別是在神經(jīng)外科手術(shù)中，除非沒有其他方案可供選擇。與此同時，日本衛(wèi)生福利部也禁止在日本的腦外科手術(shù)中使用人硬腦膜。? FDA于1990年制定了防護(hù)措施和指南，以盡量減少人硬腦膜器械移植導(dǎo)致CJD傳播的可能性。截至1997年3月，未有報告與使用經(jīng)合法批準(zhǔn)在美國商業(yè)銷售的人硬腦膜相關(guān)的CJD傳播的確認(rèn)病例。因此，F(xiàn)DA于1997年決定不再限制人硬腦膜在美國銷售。FDA還決定召開FDA傳染性海綿狀腦病咨詢委員會（TSEAC）公開會議，以重新評價人硬腦膜移植物在手術(shù)使用和CJD傳播方面的安全性。? 1997年10月6日，TSEAC會議審議了FDA、行業(yè)、疾病控制中心、國立衛(wèi)生研究院、神經(jīng)病學(xué)醫(yī)學(xué)界和其他? 根據(jù)TSEAC的建議，F(xiàn)DA于1998年? 在1998年4月16日的TSEAC會議上，F(xiàn)DA提出了針對1997年10月6日的TSEAC

? 2001年1月18-19日，TSEAC還討論了確定人細(xì)胞、組織以及細(xì)胞和組織產(chǎn)品在CJD和變異CJD（vCJD）方面的供體適宜性的標(biāo)準(zhǔn)。TSEAC在本次會議上提出的建議也被納入本修訂的指南文件中。? FDA考慮了公眾人物于2001年8月15日提交的公民請愿書（01P-O354）中提出的擔(dān)憂。請愿書要求FDA禁止并召回所有人硬腦膜器械。（FDA? 雖然已可以從某些研究實(shí)驗(yàn)室獲得腦組織的蛋白酶抗性朊病毒蛋白（PrP-RES）測試用的試劑，但目前的測試還只是研究/調(diào)查使用的工具（參考文獻(xiàn)1）。目前尚沒有FDA批準(zhǔn)或驗(yàn)證的PrP-RES測試方法可用于篩選CJD供體。然而，當(dāng)有經(jīng)過驗(yàn)證的測試方法可用時，或者當(dāng)對可用數(shù)據(jù)進(jìn)行評價證實(shí)使用PrP-RES測試有助于確定腦和硬膜組織未受CJD污染時，則將建議將PrP-RES測試納入到標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中。B. 監(jiān)管歷史? 雖然不是本指南文件的主要目的，但FDA還是希望解釋人硬腦膜的監(jiān)管歷史。人硬腦膜在1976年頒布《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》的醫(yī)療器械修正案之前即已商業(yè)銷售。神經(jīng)外科器械咨詢小組（該小組）最初于1990年2月2日的會議上提出了分類建議。由于產(chǎn)品分類尚未最終確定，并且在隨后的九年內(nèi)獲得了一些關(guān)于該器械的新的安全性信息，因此，F(xiàn)DA? 1997年2月，F(xiàn)DA提出了基于風(fēng)險的方法來監(jiān)管人細(xì)胞和組織產(chǎn)品（參考文獻(xiàn)2）。為了實(shí)施所提出的方法，F(xiàn)DA發(fā)布了三項(xiàng)擬議規(guī)則。“人類細(xì)胞、組織、細(xì)胞和組織產(chǎn)品；建立注冊和列表制度；最終規(guī)則”已經(jīng)定稿（參考文獻(xiàn)3）。另外兩項(xiàng)擬議規(guī)則（“人細(xì)胞和組織產(chǎn)品供體的適宜性；擬議規(guī)則”（參考文獻(xiàn)4）和“人細(xì)胞和組織產(chǎn)品制造商的當(dāng)前良好組織規(guī)范；擬議規(guī)則”（參考文獻(xiàn)5））的意見征集期已經(jīng)結(jié)束，目前正在審核征集到的意見。

? FDA打算將對人硬腦膜的監(jiān)管從醫(yī)療器械當(dāng)局轉(zhuǎn)移到《公共衛(wèi)生服務(wù)法》第361節(jié)的法律授權(quán)下的人體組織監(jiān)管。然而，這一轉(zhuǎn)移的確切日期取決于上述規(guī)則的實(shí)施。? 在硬腦膜的監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)移前，人硬腦膜將繼續(xù)作為器械接受監(jiān)管。因此，F(xiàn)DA提供以下信息，以幫助510（k）申請者提交足夠的信息，以證明對21CFR860.7（g）（2）（參考文獻(xiàn)6）所述的這些器械的安全性和有效性的合理保證。回到頂部5. 適用范圍本文件的適用范圍僅限于人硬腦膜器械，監(jiān)管號21CFR882.5975，產(chǎn)品編號LEM。人硬腦膜器械是旨在修復(fù)硬腦膜缺陷的人類硬腦膜組織?！?82.5975人硬腦膜。a. 識別。人硬腦膜是旨在修復(fù)人硬腦膜缺陷的人類硬腦膜組織。b. 分類。II類（特殊控制）。該器械的特殊控制文件是FDA的“II類特殊控制指南文件：人硬腦膜”。人硬腦膜器械不應(yīng)與硬腦膜替代器械混淆，后者被分類為21CFR882.5910，產(chǎn)品編號GXQ。回到頂部6. 健康風(fēng)險下表中，F(xiàn)DA已經(jīng)確定了與使用本文件所述的人硬腦膜器械相關(guān)的健康風(fēng)險。如下表所示，本指南文件給出了減小這些風(fēng)險的建議措施。在提交510（k）之前，您還應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險分析，以識別您的器械所特有的任何其他風(fēng)險。510（k）應(yīng)描述風(fēng)險分析方法。如果您選擇采用替代方法處理本指南文件識別出的特別風(fēng)險或識別出額外風(fēng)險，則您應(yīng)提供充分的詳細(xì)信息，以支持用于處理該風(fēng)險的方法。

所識別出風(fēng)險建議緩解措施與患者病情和治療相關(guān)的感染第7-11節(jié)海綿狀腦病的傳播第7-10、12節(jié)腦脊液外漏第9-10節(jié)不良組織反應(yīng)第9-11節(jié)回到頂部7. 供體資格A. 血清學(xué)檢測應(yīng)使用合法銷售的篩查試劑盒，對所有潛在供體的血液標(biāo)本進(jìn)行檢測，確認(rèn)病原體為陰性。目前，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括人免疫缺陷病毒1型和2型（抗HIV-1和抗HIV-2）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和丙型肝炎病毒抗體（抗HCV）。測試必須在經(jīng)過CLIA認(rèn)證（42CFR第493部分）的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。如果可用，應(yīng)使用已獲得許可用于測試尸體血液的篩查試劑盒。B. 通過病歷審查和供體歷史采訪評價神經(jīng)系統(tǒng)和傳染性疾病的危險因素和臨床證據(jù)我們建議每個510（k）都描述評價是否可能存在神經(jīng)系統(tǒng)或傳染性疾病的危險因素和臨床或生理跡象的方法。例如：應(yīng)檢查所有可用的信息，包括供體的病歷、尸檢報告或任何身體評估報告（如：體檢者報告，管制記錄），以確定供體的適用性。這些記錄應(yīng)由具有專業(yè)資格、經(jīng)過教育和培訓(xùn)、熟悉人硬腦膜的預(yù)期用途的人員進(jìn)行評價。還應(yīng)采訪一位或多位可提供關(guān)于供體的病史和相關(guān)社會行為的可靠信息的個人（例如：捐獻(xiàn)人的近親，親戚，供體家屬，與供體關(guān)系親密的個人或供體的主治醫(yī)師）。采訪應(yīng)確定供體是否有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的跡象或癥狀，或是否從事某些使供體處于艾滋病毒或肝炎感染高風(fēng)險的活動或行為。

采訪還應(yīng)設(shè)法確定潛在的硬腦膜供體是否在一段時間內(nèi)旅行或居住在確認(rèn)BSE的國家，這將推遲其作為獻(xiàn)血者的時間。關(guān)于CJD的CBER獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)在“減少通過血液和血液制品傳播克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病（CJD）和變異型克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布?。╲CJD）的可能風(fēng)險的預(yù)防措施的修訂版”（參考文獻(xiàn)7）中描述。FDA認(rèn)為，由于目前缺乏關(guān)于vCVD的發(fā)病率和傳播性的信息，因此在考慮潛在的人硬腦膜供體時，應(yīng)用獻(xiàn)血者選擇標(biāo)準(zhǔn)是合適的。制造商應(yīng)制定供體選擇標(biāo)準(zhǔn)，并制定審查病歷和進(jìn)行采訪的標(biāo)準(zhǔn)化方法。此類方法應(yīng)基于志愿組織（例如，美國組織庫協(xié)會和美國眼庫協(xié)會）的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)以及公共衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的建議、指南和規(guī)定（參考文獻(xiàn)8-17）。我們建議排除標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于以下內(nèi)容：關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)篩查被診斷患有CJD的供體，或已知有非醫(yī)源性CJD家族史（血緣關(guān)系）的供體注射過人垂體衍生生長激素（pit-hGH）的供體接受硬腦膜移植的供體被診斷患有退行性或脫髓鞘性CNS疾病（例如：多發(fā)性硬化癥）或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ纾豪夏晷园V呆，阿爾茨海默氏?。┑墓w在神經(jīng)/精神病醫(yī)院死亡的供體。其他排除標(biāo)準(zhǔn)? 符合“行業(yè)指南：用于移植的人體組織的供體的篩選和檢測”（參考文獻(xiàn)15）中描述的潛在傳染性疾病的排除標(biāo)準(zhǔn)的供體? 在死亡時被診斷患有活動性感染（例如：風(fēng)濕熱、全身性敗血病或全身感染、真菌病、結(jié)核?。┑墓w? 被診斷患有病因不明的疾病的供體? 沒有充分的病歷資料的供體。C. 身體評估

510（k）應(yīng)確定在一般尸檢中從身體上評估尸體的標(biāo)準(zhǔn)化供體選擇標(biāo)準(zhǔn)?；诳赡艿膫魅拘曰蛏窠?jīng)系統(tǒng)疾病的臨床證據(jù)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括但不限于以下證據(jù)：? 性傳播疾病風(fēng)險的身體證據(jù)，如生殖器潰瘍性疾病、單純皰疹和梅毒? 肛交的身體證據(jù)，包括肛周尖銳濕疣? 非醫(yī)療經(jīng)皮藥物濫用的身體證據(jù)，如針跡? 彌漫性淋巴結(jié)腫大? 鵝口瘡? 與卡波西肉瘤一致的藍(lán)色或紫色斑點(diǎn)? 針跡，包括檢查可能覆蓋針跡的紋身? 無法解釋的黃疸病、肝腫大或黃疸? 如果身體因符合感染標(biāo)準(zhǔn)而被排除常規(guī)尸檢，或者如果尸檢是在傳染性疾病控制室內(nèi)進(jìn)行，或者采取特殊預(yù)防措施，以及采取這些方法的原因。D. 大腦的總體和組織學(xué)檢查510（k）應(yīng)描述對每個供體大腦進(jìn)行全面尸檢的方法。新鮮檢查后，將大腦固定，切片，進(jìn)行全腦檢查（包括多個橫斷面），并從腦部不同部位獲取多個組織樣本進(jìn)行組織學(xué)檢查。這種檢查應(yīng)由合格的病理學(xué)家在人硬腦膜收集后進(jìn)行。如果在大腦的整體和組織學(xué)檢查中觀察到TSE相關(guān)變化的任何可能證據(jù)，則應(yīng)排除潛在的供體（參考文獻(xiàn)1,18-20）。E. 供體大腦和硬腦膜組織的存檔FDA建議應(yīng)存檔供體大腦和硬腦膜組織的冷凍（溫度等于或低于-70℃）和固定樣本。供體大腦樣本應(yīng)包含至少5克的額顳區(qū)。這些樣本應(yīng)保留10年，這是基于對當(dāng)前篩選測試發(fā)展的科學(xué)知識以及期望隨著科學(xué)的發(fā)展，篩選測試方法可能在該時間內(nèi)可用。盡管存檔供體大腦和硬腦膜樣本可能不會立即增加硬腦膜移植的安全性，但是當(dāng)有改進(jìn)或新的測試方法可用時，這些組織的綜合收集和儲存將能夠用于隨后測試TSE誘發(fā)的變化。如果人硬腦膜移植受體患上CJD，則對存檔的供體材料進(jìn)行檢測可能有助于確定硬腦膜移植物是否為感染源。

回到頂部8. 其他組分的確認(rèn)所有其他組分和制造材料（如防腐劑）的來源和純度都應(yīng)在510（k）中確定。如果包括授權(quán)FDA審查適當(dāng)文件的交叉引用信件，則可通過引用主文件來提供此類信息。提供每個器械組分的檢驗(yàn)報告（CoA）和/或物質(zhì)安全數(shù)據(jù)表（MSDS）也可以大大簡化510（k）審查?；氐巾敳?. 器械處理方法A. 試劑生產(chǎn)510（k）應(yīng)包含器械制造所用的所有試劑（如有機(jī)溶劑）和處理方法的信息。類似于上述器械組分所討論的信息（即：試劑來源，純度，CoA和/或MSDS）非常有助于評價所提出的器械與合法銷售的器械的實(shí)質(zhì)等同性。510（k）還應(yīng)確定最終器械中具有潛在毒性的任何制造試劑的濃度。B. CJD消毒供體選擇的詳細(xì)控制和硬腦膜回收方法構(gòu)成了人硬腦膜的關(guān)鍵安全性操作步驟。雖然大腦的組織學(xué)檢查可以檢測大多數(shù)受感染的組織，但它可能無法識別所有CJD-感染的移植物。因此，應(yīng)采用普遍接受的消毒技術(shù)對每個產(chǎn)品進(jìn)行處理，以進(jìn)一步確保器械的安全性。TSEAC建議用1.0N氫氧化鈉（NaOH）處理人硬腦膜。該建議是基于用動物模型進(jìn)行的一項(xiàng)研究，其中用1.0NNaOH進(jìn)行處理降低了CJD傳染性（參考文獻(xiàn)18）。每個510（k）都應(yīng)提供有關(guān)用NaOH或其他經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行消毒顯著降低CJD傳染性的信息。這些數(shù)據(jù)還應(yīng)證明隨后的漂洗步驟足以將殘留的NaOH（或其他消毒劑）的濃度降低至無細(xì)胞毒性水平，并且人硬腦膜仍保留其臨床效用。回到頂部

10. 器械制造：制造控制由于單獨(dú)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和終產(chǎn)品測試不足以控制該產(chǎn)品的關(guān)鍵特性，因此制造商應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測供體選擇、組織采集方法、器械處理、包裝和分銷，以合理保證產(chǎn)品安全性。A. 摘除方法書面方法應(yīng)要求在無菌條件下處理所有組織。組織回收應(yīng)在死亡后24小時內(nèi)進(jìn)行，并應(yīng)充分控制溫度以限制自溶作用。B. 摘除設(shè)施摘除設(shè)施（停尸房）應(yīng)符合手術(shù)室的最低標(biāo)準(zhǔn)。摘除設(shè)施應(yīng)有：空氣過濾不銹鋼設(shè)備可洗墻壁用于尸體儲存的制冷設(shè)施在手術(shù)過程中冷凍尸體的低溫毯每個供體的一次性使用或拋棄式儀器和加工助劑。C. 批量處理組織收集或產(chǎn)品制造過程中不應(yīng)混淆來自不同供體的人硬腦膜移植物。510（k）應(yīng)描述在組織收集和加工過程中消除交叉污染機(jī)會的努力，以及用于防止批量處理來自不同供體的材料的方法。例如，在回收和處理硬腦膜同種異體移植物過程中，方法應(yīng)要求僅使用一次性處理材料和手術(shù)器具。由于FDA尚不清楚可完全滅活引起CJD的病原微生物的任何方法或試劑，故FDA將歡迎支持“僅使用一次性處理材料和手術(shù)器具”的替代方法的任何信息。D. 記錄保存/組織跟蹤

如21CFR820.60子部分F所述，每個制造商都必須制定和維護(hù)在接收、制造、分銷和應(yīng)用的所有環(huán)節(jié)對產(chǎn)品進(jìn)行識別的方法。510（k）應(yīng)描述每一批次的終產(chǎn)品直接追溯到組織供體的方法，因?yàn)樗P(guān)系到供體的病歷和器械制造記錄。雖然不需要作為510（k）的一部分提交，但制造商應(yīng)保留以下數(shù)據(jù)作為供體病歷的一部分：? 死亡時間的記錄和組織回收時間的證明? 死后檢查和血清學(xué)研究的結(jié)果足以評價傳播感染、惡性和/或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力或檢測未知病因的疾病? 遵守回收的書面方法的記錄。有關(guān)器械制造記錄的其他信息，制造商應(yīng)參考21CFR820子部分M（質(zhì)量體系規(guī)定）。有關(guān)追蹤規(guī)定的其他信息，請參閱21CFR第821部分，法案的第519（e）節(jié)，以及標(biāo)題為“醫(yī)療器械追蹤：行業(yè)和FDA工作人員指南”的指南。有關(guān)醫(yī)療器械追蹤方法的其他信息見（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm071756.htm）。回到頂部11. 最終滅菌對于標(biāo)記為無菌的器械，建議106的無菌保證水平（SAL）。所有無菌數(shù)據(jù)均應(yīng)通過與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)或評估制造和滅菌工藝滅活細(xì)菌、真菌和酵母的能力的指南（例如，更新的510（k）無菌評估指南K90-1：行業(yè)和FDA最終指南（/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm072783.htm）一致的方法獲得。此外，制造方法應(yīng)證明制造和滅菌工藝的對數(shù)病毒清除率的總和比未處理的源材料的預(yù)期病毒濃度的對數(shù)值至少高6倍?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)牟《灸Ｐ停x擇具體制造和滅菌工藝的縮小規(guī)模進(jìn)行確定病毒滅活特性的研究。FDA建議查閱“來自人或動物來源的細(xì)胞系的生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評價”（參考文獻(xiàn)21），了解有關(guān)此類研究的設(shè)計和模型病毒的選擇。

關(guān)于最終滅菌方法，510（k）應(yīng)描述：滅菌方法滅菌周期的驗(yàn)證方法要達(dá)到的SAL監(jiān)測每個制造批次的無菌性的方法。如果使用輻射滅菌，應(yīng)具體說明滅菌劑量和監(jiān)測暴露水平的方法。如果進(jìn)行環(huán)氧乙烷（EtO）滅菌，應(yīng)描述測定環(huán)氧乙烷、氯乙醇和乙二醇?xì)埩袅康姆椒ǎ约巴Ａ粼谄餍瞪?內(nèi)的EtO和殘留物的量。由于EtO及其分解產(chǎn)物可能具有非常高的神經(jīng)毒性，所以應(yīng)將EtO殘留物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定在無細(xì)胞毒性水平。建議查閱“ANSI/AAMI/ISO10993-7指南：1995，醫(yī)療器械的生物學(xué)評價-第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留物”。回到頂部12. 標(biāo)簽上市前通知應(yīng)包含足夠詳細(xì)的標(biāo)簽，以滿足21CFR807.87(e)的要求。以下建議旨在幫助您編寫符合21CFR807.87(e)要求的標(biāo)簽。4處方器械根據(jù)21CFR801.109，該器械必須標(biāo)注以下注意事項(xiàng)聲明：“注意事項(xiàng)：聯(lián)邦法律禁止醫(yī)師銷售本器械，或按照醫(yī)師的指示銷售本器械。”移植物標(biāo)簽應(yīng)包含以書面形式通知移植物受體，她/他已經(jīng)接受了人硬腦膜移植物植入的信息。組織來源標(biāo)簽應(yīng)標(biāo)示組織來源，以便記載到受體的住院記錄中。替代方案由于WHO和TSEAC已經(jīng)表示了與潛在CJD和vCJD傳播相關(guān)的潛在顧慮，因此，產(chǎn)品標(biāo)簽應(yīng)提醒操作者考慮人硬腦膜植入的風(fēng)險和獲益，包括使用替代產(chǎn)品和方法。

回到頂部參考文獻(xiàn)1. Kretzschmar,H.A.,Ironside,J.W.,DeArmond,S.J.,andTateishi,J.,“DiagnosticCriteriaforSporadicCreutzfeldt-JakobDisease,”Arch.Neurol.1996;53:913-920.2. “ProposedApproachtoRegulationofCellularandTissue-BasedProducts(/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatorvlnformation/Guidances/Tissue/USM062601.pdf)”-2/28/97.3. “EstablishmentRegistrationandListingforManufacturersofHumanCellularandTissiue-BasedProducts(/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/RegistrationandListing/UCM056223.pdf)”(66FR5447,January19,2001).4. “SuitabilityDeterminationforDonorsofHumanCellularandTissue-BasedProducts”(64FR52696,September30,1999).5. “CurrentGoodTissuePracticeforManufacturersofHumanCellularandTissue-BasedProducts;InspectionandEnforcement”(66FR1507,January8,2001).6. “TheCommissionermayrequirethatamanufacturer,importer,ordistributormakereportsorprovideotherinformationbearingontheclassificationofadeviceandindicatingwhetherthereisreasonableassuranceofthesafetyandeffectivenessofthedeviceorwhetheritisadulteratedormisbrandedundertheact.”(21CFR860.7(g)(2))7. “RevisedPreventiveMeasurestoReducethePossibleRiskofTransmissionofCreutzfeldt-JakobDisease(CJD)andVariantCreutzfeldt-JakobDisease(vCJD)byBloodandBloodProducts,”8/27/01,availableat/cber/gdlns/cjdvcjd.htm.8. FDARecommendationstoBloodEstablishmentsfor“TheManagementofDonorsandUnitsthatareInitiallyReactiveforHepatitisBSurfaceAntigen(HBsAg),”12/2/87.9. FDARecommendationstoBloodEstablishmentsfor“DonorSuitabilityRelatedtoLaboratoryTestingforViralHepatitisandaHistoryofViralHepatitis,”12/22/93.10. PHSGuidelineforPreventingTransmissionofHIVthroughTransplantationofHumanTissueandOrgans,MMWR:43:1-17,1994.11. PHSGuidelineforScreeningDonorsofBlood,Plasma,Organs,TissueandSemenforEvidenceofHepatitisBandHepatitisC,MMWR:40:1-17,1991.

12. FDARecommendationstoBloodEstablishmentsfor“DeferralofCurrentandRecentInmatesofCorrectionalInstitutionsasDonorsofWholeBlood,BloodComponents,SourceLeukocytes,andSourcePlasma,”6/8/95.13. FDARecommendationstoBloodEstablishmentsfor“PrecautionaryMeasurestoFurtherReducethePossibleRiskofTransmissionofCreutzfeldt-JakobDiseasebyBloodandBloodProducts,”8/8/95.14. FDARecommendationstoBloodEstablishmentsfor“DeferralofBloodandPlasmaDonorsbasedonMedications,”7/28/93.15. FDAGuidanceforIndustry:ScreeningandTestingofDonorsofHumanTissueIntendedforTransplantation,July1997.16. FDARevisedRecommendationstoBloodEstablishmentsfor“TestingWholeBlood,BloodComponents,SourcePlasmaandSourceLeukocytesforAntibodytoHepatitisCVirusEncodedAntigen(Anti-HCV),”4/23/92.17. FDARevisedRecommendationstoBloodEstablishmentsfor“ThePreventionofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)TransmissionbyBloodandBloodProducts,”4/23/92.18. Diringer,H.andBraig,H.R.,“InfectivityofUnconventionalVirusesinDuraMater,”Lancet1989Feb25;1(8635):439-4019. Johnson,R.T.andGibbs,C.L.,“Creutzfeldt-JakobDiseaseandRelatedTransmissibleSpongiformEncephalopathies,”NEJM,339,1994-2004(1998).20. Lantos,P.L.,Bhatia,K.,Doey,L.J.,al-Sarraj,S.,Doshi,R.,Beck,J.andCollinge,J.“IstheneuropathologyofnewvariantCreutzfeldt-Jakobdiseaseandkurusimilar?”Lancet1997Jul19;350(9072):187-821. ViralSafetyEvaluationofBiotechnologyProductsDerivedfromCellLinesofHumanorAnimalOrigin”<1050>USP24回到頂部1有關(guān)建議格式，參考使用適應(yīng)癥表格（/downloads/aboutfda/reportsmanualsforms/forms/ucm360431.pdf）（PDF文件大?。?.03MB）。2如果FDA根據(jù)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)確定實(shí)質(zhì)等同性，則應(yīng)在引入州際貿(mào)易之前測試受試器械，并證實(shí)其符合這些驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。如果成品器械不符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，并因此不同于許可510(k)所示器械，則FDA建議提交者應(yīng)用被用于評估合格上市器械改造的標(biāo)準(zhǔn)（21CFR807.81(a)(3)），以確定成品器械的上市是否需要新510(k)的許可。

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