抗老年性癡呆藥專家講座

第九章抗老年性癡呆藥中藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

廣州中醫(yī)藥大學(xué)抗老年性癡呆藥第1頁目標(biāo)要求：掌握抗老年性癡呆藥品分類和各類代表藥品作用和機制、應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉其它藥品作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)。了解抗老年性癡呆產(chǎn)生病因。

抗老年性癡呆藥第2頁第一節(jié)概論

癡呆是一個綜合癥，為一個后天取得性智能障礙。是指意識清楚病人，因為大腦器質(zhì)性或代謝性病變造成連續(xù)性、進行性智能衰退。

抗老年性癡呆藥第3頁第一節(jié)概論癡呆通常表現(xiàn)為一組癥候群，普通含有慢性或進行性特點，出現(xiàn)各種腦高級皮質(zhì)功效紊亂，其中包含：記憶、思維、定向、了解、計算、學(xué)習(xí)能力、語言和判斷功效等。偶然以情緒控制失常和社會行為異常為前驅(qū)癥狀?？估夏晷园V呆藥第4頁第一節(jié)概論老年性癡呆：65歲以上老年人患有癡呆主要有阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡?？估夏晷园V呆藥第5頁全球各地域癡呆患病率美國前總統(tǒng)里根因患老年性癡呆而死亡。預(yù)計到年，一對夫妻贍養(yǎng)4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。抗老年性癡呆藥第6頁抗老年性癡呆藥第7頁AD概念和歷史AD是一個伴有認(rèn)知，行為和功效失常進行性神經(jīng)變性疾病,是老年癡呆一個最常見形式。1906年由德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer最先描述。抗老年性癡呆藥第8頁AD癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最正確治療時間A.記憶：記憶力減退；時間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：喪失主動性，缺乏生活和工作熱情；情緒冷淡或變得易于擔(dān)心和激動C.日常生活能力：需要更長時間完成以前能勝任工作和家務(wù)抗老年性癡呆藥第9頁AD癥狀晚期表現(xiàn)早期沒有得到有效治療和護理，病情將很快進展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中自己；不能寫出自己名字，不會簡單加減法；不能用語言進行溝通。B.行為：身體出現(xiàn)抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最終將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便?？估夏晷园V呆藥第10頁AD形態(tài)學(xué)特征頭顱大小

頭部較大老年人患老年癡呆癥可能性要小于頭部較小老年人。大腦皮層改變

通常認(rèn)為，皮層萎縮是AD患者主要特征，可能造成AD患者腦重量有所減輕，皮層萎縮主要發(fā)生在學(xué)習(xí)和記憶處理區(qū)，這種萎縮主要是由皮層突觸降低和神經(jīng)元死亡所引發(fā)?？估夏晷园V呆藥第11頁AD形態(tài)學(xué)特征另外，AD患者皮層中發(fā)生退行性病變神經(jīng)元往往顯示出升高氧化損傷，降低能量代謝水平和紊亂細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)，如圖1-6所表示，正子斷層掃描（PETscan）顯示正常人較AD患者含有較高水平葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。抗老年性癡呆藥第12頁PETscan掃描對照圖抗老年性癡呆藥第13頁AD其它形態(tài)改變從AD患者腦組織中分離出染色質(zhì)有“異染色質(zhì)化”，而且對神經(jīng)元內(nèi)片斷和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞研究顯示，這種異染色質(zhì)在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部都能夠發(fā)生。另外AD患者中還出現(xiàn)樹突皺縮，包含樹突側(cè)棘降低和軸索體、樹突頂端開始部分及較大樹突分枝處不規(guī)則改變等現(xiàn)象?？估夏晷园V呆藥第14頁AD病理生理

1、AD神經(jīng)病理淀粉斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)

AD兩個主要神經(jīng)病理特征是血管及細(xì)胞外淀粉斑（senileplaque,SP）和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibriltangles,NET）。腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診療AD兩個主要依據(jù)。

抗老年性癡呆藥第15頁AD病理生理

淀粉斑中央關(guān)鍵是由40-42/43個氨基酸組成β淀粉樣肽（Aβ）,外圍是星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和包含雙股螺旋纖維軸索。淀粉斑沉積可引發(fā)淀粉樣血管病變。神經(jīng)纖維纏結(jié)是由tau蛋白異常磷酸化產(chǎn)生雙股螺旋纖維所組成。這些纖維存在擾亂了細(xì)胞內(nèi)正常物質(zhì)轉(zhuǎn)運并造成細(xì)胞死亡?？估夏晷园V呆藥第16頁淀粉樣級聯(lián)假說盡管AD病因至今依然不是尤其清楚，但“淀粉樣級聯(lián)假說”在AD發(fā)病機理中占據(jù)著主要地位。該假說認(rèn)為Aβ在開啟AD病原級聯(lián)反應(yīng)方面處于中心地位，因為Aβ在大腦內(nèi)去除速率小于其產(chǎn)生速率而造成其在大腦內(nèi)沉積是AD相關(guān)病理，包含神經(jīng)纖維纏結(jié)，突觸缺失和神經(jīng)細(xì)胞死亡主要發(fā)病機制。

抗老年性癡呆藥第17頁AD病理生理

2、神經(jīng)化學(xué)

AD患者腦部乙酰膽堿酯酶\膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和Ach合成、釋放、攝取等功效有不一樣程度損害。另外，AD患者腦中亦有其它神經(jīng)遞質(zhì)降低，包含NE、5-HT、Glu等。病人出現(xiàn)記憶損害一個原因是他們大腦中乙酰膽堿水平顯著降低，而這種化學(xué)“信使”降低妨礙了信息傳遞如ACHEI，它能降低Ache分解，保持足夠數(shù)量Ache參加大腦記憶和學(xué)習(xí)等認(rèn)知功效活動，從而改進病臨床癥狀、行為障礙和整體功效?？估夏晷园V呆藥第18頁AD病理生理

3、AD分子遺傳學(xué)已發(fā)覺AD發(fā)病與遺傳原因相關(guān)。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群3倍。近年發(fā)覺，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，另外，ApoE基因是老年型AD主要危險基因。抗老年性癡呆藥第19頁AD病理生理：傳染學(xué)說：朊病毒感染鋁中毒學(xué)說：流行病學(xué)調(diào)查顯示，長久接觸或高鋁飲食者，AD發(fā)病率顯著提升自由基學(xué)說：活性氧簇產(chǎn)生可造成線粒體功效障礙，激活細(xì)胞死亡程序、脂質(zhì)氧化，并可擾亂細(xì)胞膜。這種氧化損傷機制為AD病人中抗氧化劑應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)?？估夏晷园V呆藥第20頁AD病理生理：炎癥學(xué)說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)過炎性機制加速細(xì)胞死亡鈣超載學(xué)說：細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，造成神經(jīng)細(xì)胞功效紊亂。代謝紊亂：可能與膽固醇代謝紊亂相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)覺高膽固醇血癥是老年性癡呆發(fā)病早期危險因子，服用降膽固醇藥品可降低老年性癡呆發(fā)病?？估夏晷园V呆藥第21頁AD能夠治療嗎？預(yù)防為主非藥品治療藥品治療在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥費支出達(dá)900元，在美、歐國家每個病人每年費用高達(dá)1萬多美金?？估夏晷园V呆藥第22頁AD治療非藥品治療

患者、照料者、看護人員醫(yī)藥常識教育。對患者進行心理治療和認(rèn)知行為治療。盡可能針對病因進行治療、主動識別和控制各種危險原因－腦血管病、腦外傷、炎癥、腦積水及系統(tǒng)疾病等。精神、行為異常干預(yù)治療合并癥和伴隨疾病康復(fù)訓(xùn)練抗老年性癡呆藥第23頁AD治療藥品治療（一）

膽堿能系統(tǒng)功效改進藥:AchE抑制藥（多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲）腦代謝改進藥：麥角堿類腦細(xì)胞保護藥：吡拉西坦（腦復(fù)康）抗炎藥：非甾體類、糖皮質(zhì)激素鈣通道拮抗藥：尼莫地平抗老年性癡呆藥第24頁AD治療藥品治療（二）

抗氧化劑：維生素E、SOD激素替換藥品：雌激素神經(jīng)營養(yǎng)因子：神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）其它：胞磷膽堿、腦活素中藥：何首烏、人參、枸杞子抗老年性癡呆藥第25頁血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引發(fā)腦功效障礙而產(chǎn)生取得性智能損害綜合征。血管原因：血管本身病變：腦內(nèi)血管（頸A、椎基底A）顱外大血管及心臟病變：間接影響腦內(nèi)血管供血不足抗老年性癡呆藥第26頁血管性癡呆（VD）病理改變：A梗死、皮質(zhì)下白質(zhì)腦病、腔隙性腦梗死、層性壞死、顆粒性萎縮、海馬梗死等。治療：控制血管性危險原因：高血壓、高血糖、脂質(zhì)異常、肥胖等。防治再發(fā)生缺血性梗死抗老年性癡呆藥第27頁2023/4/23AD動物模型AD主要表現(xiàn)為認(rèn)知功效障礙（學(xué)習(xí)、記憶、思維）把學(xué)習(xí)和記憶障礙動物模型作為AD模型抗老年性癡呆藥第28頁2023/4/23AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：1、穹窿海馬傘損害試驗：手術(shù)損傷基底前腦-海馬膽堿能投射，模擬AD前腦膽堿能體統(tǒng)損害?；浊澳X組織切片顯示Ach能神經(jīng)元↓，海馬內(nèi)Ach能纖維↓，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力↓?？估夏晷园V呆藥第29頁2023/4/23AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：2、免疫毒素切除基底前腦膽堿能細(xì)胞試驗：免疫毒素192-IgG-SAP選擇性破壞基底前腦膽堿細(xì)胞，留下其它細(xì)胞。基底前腦組織切片顯示基底前腦膽堿能細(xì)胞絕大多數(shù)丟失，迷宮測試顯示大鼠學(xué)習(xí)記憶能力↓?？估夏晷园V呆藥第30頁2023/4/23AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：3、β-淀粉樣多肽或β-淀粉樣蛋白誘發(fā)ADβ-淀粉樣蛋白是AD患者老年斑組成成份之一，與AD病理形成關(guān)系親密。皮層和海馬中有β-淀粉樣蛋白沉積，海馬神經(jīng)元壞死和缺失?？估夏晷园V呆藥第31頁2023/4/23AD動物模型二、鋁復(fù)制AD模型：大鼠喂食氯化鋁飼料，小鼠腹腔注射氯化鋁，出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙和AD病理改變。家兔腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)和學(xué)習(xí)障礙。貓腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生記憶缺失和行為異常?？估夏晷园V呆藥第32頁2023/4/23AD動物模型三、轉(zhuǎn)基因動物模型：遺傳易感性是AD主要病因之一，與遺傳易感性相關(guān)基因位點β-APP、ApoE、S182基因。該模型模擬了AD樣神經(jīng)病理學(xué)特征：細(xì)胞外Aβ沉積、神經(jīng)膠質(zhì)增生、腦區(qū)特異性突觸密度喪失?？估夏晷园V呆藥第33頁2023/4/23AD動物模型四、自然衰老動物模型：自然衰老認(rèn)知障礙大鼠模型：平均壽命30M大鼠。衰老非靈長類（猴）：羅猴平均壽命35歲，10歲以上羅猴開始出現(xiàn)認(rèn)知記憶能力減退。抗老年性癡呆藥第34頁2023/4/23AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出現(xiàn)老化現(xiàn)象，而且壽命顯著縮短。SAMP8廣泛用于學(xué)習(xí)記憶功效及促智藥品研究?？估夏晷园V呆藥第35頁2023/4/23AD動物模型六、本身免疫癡呆模型：免疫反應(yīng)參加AD發(fā)病。從動物膽堿能神經(jīng)組織中提取高分子量神經(jīng)絲蛋白（NF-H）作為抗原對動物免疫，致神經(jīng)元損傷，建立模型。抗老年性癡呆藥第36頁2023/4/23VD動物模型1、自發(fā)血管性癡呆模型：高血壓腦中風(fēng)自發(fā)大鼠可形成多發(fā)性血栓性腦梗塞。病檢存在腦梗塞灶?？估夏晷园V呆藥第37頁VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：老年大鼠（14-16M）電凝器燒灼閉塞一側(cè)椎動脈和結(jié)扎頸總動脈，致腦供血不足。研究混合性老年癡呆發(fā)病機制和藥品治療研究。灌注成像儀監(jiān)測大鼠腦缺血抗老年性癡呆藥第38頁2023/4/23VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：小鼠雙側(cè)頸總動脈缺血再灌注。大鼠全腦重復(fù)缺血再灌注。0.24mm栓線阻斷大鼠MCA1h再灌注24hTTC抗老年性癡呆藥第39頁2023/4/23VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：5、多發(fā)性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟染色抗老年性癡呆藥第40頁2023/4/23第二節(jié)

治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統(tǒng)功效改進藥補充Ach前體藥品：膽堿、卵磷脂膽堿酯酶抑制藥：毒扁豆堿、加蘭他敏、多奈哌齊M受體激動藥：占諾美林抗老年性癡呆藥第41頁膽堿能系統(tǒng)功效改進藥補充Ach前體藥品膽堿卵磷脂臨床試驗顯示只對部分患者有效+乙酰輔酶AAchEAch抗老年性癡呆藥第42頁膽堿酯酶:真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE)膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和一些組織水解Ach所必需酶

假性膽堿酯酶血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水解其它酯類，如琥珀膽堿膽堿酯酶抑制藥抗老年性癡呆藥第43頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）從非洲毒扁豆種子中提出生物堿，水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱刺激性大抗老年性癡呆藥第44頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【體內(nèi)過程】口服和注射均易吸收，口服首過效應(yīng)顯著體內(nèi)分布廣泛，易透過血腦屏障大部分被膽堿酯酶水解，小部分經(jīng)尿液排泄抗老年性癡呆藥第45頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用及機制】易逆性抗膽堿酯酶，Ach水解↓1、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強而持久，縮瞳，眼內(nèi)壓降低，調(diào)整痙攣?？估夏晷园V呆藥第46頁1.對眼睛作用(1)縮瞳虹膜瞳孔括約肌上M受體興奮，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小?？估夏晷园V呆藥第47頁(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流抗老年性癡呆藥第48頁(3)調(diào)整痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物含糊稱調(diào)整痙攣。

1.對眼睛作用抗老年性癡呆藥第49頁抗老年性癡呆藥第50頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine

）【藥理作用】2、吸收作用：可產(chǎn)生類似AchM、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑?。号d奮腺體分泌：增加心血管系統(tǒng)：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼?。阂l(fā)肌束顫動中樞：先興奮后抑制抗老年性癡呆藥第51頁毒扁豆堿（依色林,eserine

）【臨床應(yīng)用】AD：短期可改進記憶，長久改進行為，副作用大，不宜長久使用青光眼：單獨或和毛果蕓香堿適用抗膽堿藥中毒：可經(jīng)過血腦屏障膽堿酯酶抑制藥抗老年性癡呆藥第52頁毒扁豆堿（依色林,eserine

）【不良反應(yīng)】治療青光眼時局部刺激性大，引發(fā)睫狀肌收縮頭痛

對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大易經(jīng)過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制膽堿酯酶抑制藥抗老年性癡呆藥第53頁膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內(nèi)過程：口服或注射，口服首過效應(yīng)顯著，脂溶性高，易經(jīng)過血腦屏障，主要在肝臟代謝?？估夏晷园V呆藥第54頁藥理作用及臨床應(yīng)用：當(dāng)前最有效AD治療藥，多與卵磷脂適用。作用特點：同時抑制血漿和組織中AChE（可逆性）而增加ACh含量；促進腦對葡萄糖利用，改進學(xué)習(xí)記憶能力。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)抗老年性癡呆藥第55頁不良反應(yīng)：普通不良反應(yīng)：胃腸道、多汗、眩暈、共濟失調(diào)，與劑量相關(guān)。常見肝毒性：定時檢驗肝功效大劑量膽堿綜合癥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)抗老年性癡呆藥第56頁藥品相互作用：

香煙中主要成份（肝藥酶誘導(dǎo)劑）↓血漿濃度西米替丁(肝藥酶抑制劑)↑血漿濃度與磷脂類適用增效膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)抗老年性癡呆藥第57頁膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點：易透過血腦屏障對RBC和腦組織中AchE抑制作用有很好相關(guān)性，為其臨床用藥提供了監(jiān)測伎倆?？估夏晷园V呆藥第58頁膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機制】選擇性抑制神經(jīng)元和RBC中AchE，使Ach水解↓抗老年性癡呆藥第59頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）第二代抗AchE藥體內(nèi)過程：口服易吸收與血漿蛋白結(jié)合率高肝臟代謝，約15%可被腸道重吸收抗老年性癡呆藥第60頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）作用及機制：可逆性抑制AchE，使Ach水解↓對中樞AchE抑制較他克林特異性高，毒性較之低抗老年性癡呆藥第61頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）應(yīng)用：

AD：輕中度，可改進認(rèn)知功效腦外傷所致記憶障礙抗老年性癡呆藥第62頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）不良反應(yīng)及注意事項

迷走神經(jīng)樣作用：遲緩性心律失常者注意↑胃液分泌，有潰瘍病史、適用非甾體抗炎藥注意擬膽堿作用：哮喘、阻塞性肺病史慎用抗老年性癡呆藥第63頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）從天然植物千層塔中提取一個生物堿膽堿酯酶抑制藥【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布肝腎腦中腎臟排泄原形和代謝產(chǎn)物抗老年性癡呆藥第64頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【作用及機制】可逆性、高選擇性抑制真性AchE，使Ach水解↓，改進記憶及精神狀態(tài)減輕自由基對局部神經(jīng)損害改進中樞神經(jīng)傳導(dǎo)功效抗老年性癡呆藥第65頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【特點】胃腸吸收良好，安全、穩(wěn)定對真性AchE選擇性高，兼含有中樞和外周治療作用，有效時間長作用較毒扁豆堿強，毒性較之低抗老年性癡呆藥第66頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【應(yīng)用】AD：改進記憶和認(rèn)知能力其它：腦血管病、外周血管阻塞性疾病、器質(zhì)性精神障礙、糖尿病神經(jīng)病變等。抗老年性癡呆藥第67頁石杉堿甲（huperzineA，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【不良反應(yīng)】

較低：少數(shù)出現(xiàn)耳鳴、出汗、肌束震顫、腹痛，個別出現(xiàn)縮瞳、嘔吐、心率改變、嗜睡等過量：胃腸道癥狀、頭暈、出汗等。降低劑量抗老年性癡呆藥第68頁膽堿酯酶抑制藥黃皮酰胺（clausenamide）從蕓香科植物黃皮葉中分離提取【作用】

抗急性腦缺氧↑腦內(nèi)Ach含量提升突觸效能、增強新突觸形成增加苔狀神經(jīng)纖維末梢發(fā)芽數(shù)和腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成去除氧自由基，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡抗老年性癡呆藥第69頁M受體激動藥：—選擇性M1受體激動藥治療AD最有前途路徑之一原因：AD主要發(fā)病機制之一Aβ在腦內(nèi)沉積及產(chǎn)生毒性作用Aβ使突觸前Ach神經(jīng)退變，反過來促進Aβ產(chǎn)生和tau蛋白過分磷酸化，形成惡性循環(huán)。擬膽堿藥補充腦內(nèi)Ach神經(jīng)功效打破這一惡性循環(huán)病變過程中M1受體數(shù)目改變不大抗老年性癡呆藥第70頁M受體激動藥作用：賠償膽堿能神經(jīng)功效調(diào)整β淀粉樣前體蛋白代謝降低tau蛋白過分磷酸化遲緩下調(diào)AD病人大腦神經(jīng)元變性過程對Aβ神經(jīng)毒性有保護作用阻止由Aβ所誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抗老年性癡呆藥第71頁M受體激動藥M1受體選擇性激動劑口服易吸收，易經(jīng)過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高臨床試驗表明可顯著改進AD患者認(rèn)知功效和行為功效占諾美林（xanomeline）抗老年性癡呆藥第72頁M受體激動藥M受體部分激動劑，M1=M2口服易吸收，易經(jīng)過血腦屏障，作用時間長增強中樞膽堿能活性，改進AD患者認(rèn)知功效外周膽堿能副作用鹽酸米諾美林（Ru35926）抗老年性癡呆藥第73頁腦代謝改進藥【作用】

促進腦細(xì)胞對氨基酸、磷脂、GS利用：各種原因致腦缺血缺氧時，出當(dāng)代謝障礙，引發(fā)細(xì)胞損傷，神經(jīng)元變性、壞死。增強記憶力增強AD病人反應(yīng)性和興奮性抗老年性癡呆藥第74頁腦代謝改進藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）—麥角堿四氫衍生物【作用及應(yīng)用】

抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，增加腦血流量、腦供氧和能量代謝促進腦細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，恢復(fù)神經(jīng)元正常功效，改進學(xué)習(xí)、記憶等能力抗老年性癡呆藥第75頁腦代謝改進藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）—麥角堿四氫衍生物【作用及應(yīng)用】

刺激DA傳遞功效，改進精神和情緒異常改進血流動力學(xué)，促進腦循環(huán)腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等抗老年性癡呆藥第76頁腦細(xì)胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【體內(nèi)過程】

口服易吸收分布到大部分組織器官，易透過血腦屏障和胎盤屏障幾乎以原形經(jīng)腎排泄抗老年性癡呆藥第77頁腦細(xì)胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【作用及機制】

直接作用于大腦皮層，↑GABA，改進神經(jīng)傳遞功效，促進信息傳遞促進腦組織蛋白質(zhì)合成，↑ATP/ADP比值，↓腦血管阻力，保護缺氧

促膽堿合成、促多巴胺釋放抗老年性癡呆藥第78頁腦細(xì)胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【應(yīng)用】

用于AD：改進輕中度AD患者認(rèn)知能力，提升智能。用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥品或CO中毒引發(fā)記憶障礙。試用于鐮刀狀紅細(xì)胞貧血、肌痙攣抗老年性癡呆藥第79頁腦細(xì)胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮）—GABA同類物【不良反應(yīng)及注意事項】

毒性低，副作用較少，個別出現(xiàn)口干、食欲↓，記憶思維↓，停藥后可消失孕婦、新生兒、腎功效不良者禁用：易透過胎盤屏障，原形經(jīng)腎排泄?？估夏晷园V呆藥第80頁腦細(xì)胞保護藥茴拉西坦（aniracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功效改進藥【體內(nèi)過程】

口服吸收快，維持時間短易透過血腦屏障肝臟代謝，腎排泄抗老年性癡呆藥第81頁腦細(xì)胞保護藥【作用及機制】

選擇性作用于大腦系統(tǒng)，促進改進大腦記憶功效擬膽堿作用，使對Ach合成釋放過程抑制得到恢復(fù)，促進腦代謝，提升記憶功效

改進突觸傳遞茴拉西坦（aniracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功效改進藥抗老年性癡呆藥第82頁腦細(xì)胞保護藥【應(yīng)用】AD、腦血管后遺癥所致行為和功效障礙中老年基礎(chǔ)記憶減退、焦慮不安及抑郁情緒腦梗塞后遺癥所致癡呆茴拉西坦（aniracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功效改進藥抗老年性癡呆藥第83頁腦細(xì)胞保護藥【作用及應(yīng)用】

改進學(xué)習(xí)、記憶能力↑大腦皮質(zhì)和海馬部位Ach運轉(zhuǎn)，有利于對膽堿攝取親和力應(yīng)用于思維、記憶減退，與年紀(jì)相關(guān)輕中度思維障礙，AD療效顯著奧拉西坦（oxiracetam）—γ-內(nèi)酰胺類腦功效改進藥抗老年性癡呆藥第84頁抗炎藥炎癥學(xué)說：β-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)過炎性機制加速細(xì)胞死亡，AD主要病理改變之一是老年斑，老年斑形成有炎癥反應(yīng)參加。藥品：非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素抗老年性癡呆藥第85頁非甾體類抗炎藥

經(jīng)過抑制環(huán)加氧酶（COX)而抑制前列腺素(PGs)合成,從而緩解或消除PGs致痛、致熱和致炎作用?？估夏晷园V呆藥第86頁Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)抗老年性癡呆藥第87頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】解熱鎮(zhèn)痛：有較強解熱、鎮(zhèn)痛作用（慣用劑量0.5g）用于感冒發(fā)燒，增強散熱過程、使發(fā)燒者體溫降低到正常，而對正常體溫沒有影響。用于輕、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。抗老年性癡呆藥第88頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】

抗風(fēng)濕：大劑量有較強抗炎、抗風(fēng)濕作用，可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解。能顯著減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥和疼痛。亦可用于判別診療急性風(fēng)濕熱。抗老年性癡呆藥第89頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2生成-臨床用于血栓預(yù)防。小劑量(40mg/日)即顯著降低TXA2而對PGI2沒有影響。用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。抗老年性癡呆藥第90頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【作用及應(yīng)用】其它：腦內(nèi)COX-2過表示與AD相關(guān)，可試用100mg/日治療。血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇相關(guān)，亦可試用40－100mg/日防治?？估夏晷园V呆藥第91頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐，胃潰瘍、無痛性胃出血。凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。過敏反應(yīng):

蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高?？估夏晷园V呆藥第92頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）—非選擇性COX抑制劑【不良反應(yīng)】水楊酸反應(yīng)：過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過分呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。需馬上停藥，并施行各種對癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉。瑞夷綜合征：嚴(yán)重肝損害和腦病。罕見（患病毒感染性發(fā)燒兒童和青少年）抗老年性癡呆藥第93頁非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）—選擇性COX-2抑制劑【特點】口服易吸收，T1/2長，qd。選擇性抑制COX-2，胃腸反應(yīng)小，無腎毒性抗老年性癡呆藥第94頁非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）—選擇性COX-2抑制劑【作用及應(yīng)用】選擇性抑制COX-2過表示預(yù)防AD抗炎：風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎解熱鎮(zhèn)痛抗老年性癡呆藥第95頁糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)：

球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶：性激素抗老年性癡呆藥第96頁【生理效應(yīng)】糖代謝（carbohydratemetabolism）

1）促進糖原異生

2）減慢GS分解為CO2氧化過程，

3）降低外周組織對gs攝取和利用從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。抗老年性癡呆藥第97頁【生理效應(yīng)】蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成※皮膚薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長遲緩、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢脂肪代謝：1)促進分解，抑制合成

2)使脂肪重新分布－向心性肥胖抗老年性癡呆藥第98頁【生理效應(yīng)】水鹽代謝：弱

(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收降低→骨質(zhì)疏松循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對兒茶酚胺敏感性→提升血管張力、維持血壓應(yīng)激反應(yīng)：各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)抗老年性癡呆藥第99頁【藥理作用】1.抗炎作用：作用強大，對各種原因引發(fā)炎癥，對炎癥各個時期都有顯著抑制作用早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀同時，也降低了防御功效，也使炎癥后期組織修復(fù)功效降低。抗老年性癡呆藥第100頁【藥理作用】2.抗過敏、免疫抑制作用抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原降低參加免疫活動淋巴細(xì)胞小劑量時抑制細(xì)胞免疫大劑量—抑制體液免疫抗老年性癡呆藥第101頁【藥理作用】3.抗毒作用

提升機體對內(nèi)毒素耐受力

1)穩(wěn)定溶酶體膜降低內(nèi)熱原釋放

2)抑制體溫調(diào)整中樞對內(nèi)熱原反應(yīng)

但不能預(yù)防內(nèi)毒素產(chǎn)生，不能中和內(nèi)毒素抗老年性癡呆藥第102頁【藥理作用】4.抗休克作用：各種嚴(yán)重休克 中毒性休克1)加強心肌收縮力

2)解除血管痙孿，改進微循環(huán)3)穩(wěn)定溶酶體膜，降低MDF形成抗老年性癡呆藥第103頁【藥理作用】5.血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機能*增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功效低下）*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞6.中樞神經(jīng)：興奮性提升，可誘發(fā)精神失常

其它作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌*大劑量誘發(fā)或加重潰瘍?？估夏晷园V呆藥第104頁【臨床應(yīng)用】替換療法1）慢性腎上腺皮質(zhì)功效不全

原發(fā)性皮質(zhì)功效不全（addison?。?/p>

繼發(fā)性皮質(zhì)功效不全：

※小劑量替換療法2）急性腎上腺皮質(zhì)功效不全（腎上腺危象）抗老年性癡呆藥第105頁【臨床應(yīng)用】2.嚴(yán)重感染或炎癥1）嚴(yán)重急性感染：足量有效抗生素控制感染為主要辦法聯(lián)用皮質(zhì)激素以控制癥狀度過危險期病毒、真菌感染普通不用2）預(yù)防一些炎癥后遺癥：心，眼，關(guān)節(jié)等抗老年性癡呆藥第106頁【臨床應(yīng)用】3、本身免疫性疾病或過敏性疾病

1）本身免疫性疾病※①系慢性病，所以必需應(yīng)用時才用②起始劑量要足，后漸減量至最小維持量，

并長久治療

2）過敏性疾病

3）異體器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)抗老年性癡呆藥第107頁【臨床應(yīng)用】4.抗休克治療

1）感染中毒性休克：常選取

※①與抗生素聯(lián)合應(yīng)用

②及早短時間突擊大劑量應(yīng)用

2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素適用

3）心源性休克、低血容量性休克：對因治療后，可適用大量GCs抗老年性癡呆藥第108頁【臨床應(yīng)用】5.血液病:急性淋巴細(xì)胞性白血病，再生障礙性貧血，血小板降低癥等6.局部應(yīng)用:病變局限皮膚?。ň徑怵W癥狀）；眼病抗老年性癡呆藥第109頁【不良反應(yīng)】1.長久大量應(yīng)用引發(fā)：(1)類腎上腺皮質(zhì)功效亢進綜合征（柯興征）水鹽代謝紊亂→留鉀排鈉→高血壓,低血鉀脂肪代謝紊亂→高脂血癥→AS

→滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂→血糖升高，糖尿蛋白質(zhì)代謝紊亂→皮膚變薄,紫紋,肌無力,→骨質(zhì)疏松抗老年性癡呆藥第110頁糖皮質(zhì)激素長久大量應(yīng)用所致不良反應(yīng)抗老年性癡呆藥第111頁【不良反應(yīng)】1.長久大量應(yīng)用引發(fā)：(2)誘發(fā)或加重感染(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4)高血壓、AS(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6)精神失常抗老年性癡呆藥第112頁【不良反應(yīng)】2.停藥反應(yīng)(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全☆長久應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功效↓

☆此時停藥：外源性降低、內(nèi)源性不足→醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功效不全☆注意：（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時補足。抗老年性癡呆藥第113頁【不良反應(yīng)】2.停藥反應(yīng)(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀反跳現(xiàn)象：長久用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。對激素依賴性及病情還未控制。

停藥癥狀：出現(xiàn)原來沒有癥狀－肌痛、乏力、發(fā)燒、情緒低沉等抗老年性癡呆藥第114頁糖皮質(zhì)激素—甾體類抗炎藥氫化可松（hydrocortisone)可松（cortisone）地塞米松（deximethasone）抗老年性癡呆藥第115頁糖皮質(zhì)激素—甾體類抗炎藥有效抑制急性腦梗早期脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜，減輕腦缺血損傷。消除水腫、去除氧自由基輔助治療AD抗老年性癡呆藥第116頁褪黑素（melatonin)是松果體分泌主要激素，化學(xué)名：N-乙酰－5－甲氧色胺【作用】

調(diào)整：生物節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌、應(yīng)激反應(yīng)

抑制：腎上腺、性腺、甲狀腺分泌

睡眠：縮短入睡時間、改進睡眠質(zhì)量、延長深睡眠階段。抗老年性癡呆藥第117頁褪黑素（melatonin)【作用】

抗氧化、去除自由基：對癡呆組織中自由基和炎性因子所致神經(jīng)細(xì)胞毒性作用有顯著保護作用1）抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌H2O2，預(yù)防神經(jīng)元死亡2）顯著抑制Aβ蛋白在腦內(nèi)神經(jīng)毒性，保護神經(jīng)元不受損傷。

抑制NO合成酶活性，保護神經(jīng)元不受損傷抗老年性癡呆藥第118頁褪黑素（melatonin)【應(yīng)用】

睡眠障礙：睡眠節(jié)律障礙、時差反常、倒班作業(yè)及腦損傷引發(fā)睡眠障礙，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜應(yīng)用。

AD輔助治療抗衰老和老年人相關(guān)疾病抗老年性癡呆藥第119頁

選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上Ca2+通道進入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功效藥品。鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第120頁Ca2+是體內(nèi)主要陽離子，含有各種生理功效細(xì)胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質(zhì)釋放、腺體分泌

—鈣拮抗藥作用廣泛基礎(chǔ)鈣離子抗老年性癡呆藥第121頁鈣拮抗藥抗AD作用：舒張腦血管，改進腦循環(huán)和代謝抑制血小板聚集，降低血液黏度反抗鈣超載引發(fā)腦細(xì)胞損傷抗老年性癡呆藥第122頁尼莫地平（Nimodipine)【體內(nèi)過程】口服吸收快，首過效應(yīng)顯著，生物利用度低脂溶性高，易透過血腦屏障。肝臟代謝尿液、膽汁、糞便排泄鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第123頁尼莫地平（Nimodipine)【作用及機制】選擇性作用于腦血管平滑肌，阻滯Ca2+內(nèi)流擴張血管，直接保護神經(jīng)元保護腦缺血損傷，改進記憶障礙增強CNS可塑性：促進受傷神經(jīng)再生和感覺運動恢復(fù)。鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第124頁尼莫地平（Nimodipine)【應(yīng)用】腦血管疾病：蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性腦血管病恢復(fù)期，缺血性神經(jīng)元保護和VD，可改進病人抑郁狀態(tài)、認(rèn)知表現(xiàn)、記憶障礙。突發(fā)性耳聾鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第125頁尼莫地平（Nimodipine)【不良反應(yīng)及注意事項】BP↓，一過性消化不適，頭暈、皮膚瘙癢防止與其它鈣拮抗劑、β受體阻斷劑適用，以免BP↓。嚴(yán)重腦水腫、顱內(nèi)壓↑患者慎用。鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第126頁尼群地平（Nitrendipine)【作用特點及應(yīng)用】選擇性作用于血管平滑肌↓心肌耗氧量，保護缺血心肌用于心絞痛、高血壓、心衰、血管性癡呆改進血管疾病所致認(rèn)知、情感障礙鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第127頁氟桂利嗪（flunarizine)【體內(nèi)過程】口服易吸收，血藥濃度有顯著個體差異親脂性，組織濃度>血漿濃度與血漿蛋白結(jié)合率高主要經(jīng)肝臟排泄鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第128頁氟桂利嗪（flunarizine)【作用】選擇性擴張血管，不影響HR、BP增加腦供血、供氧：解除血管痙攣收縮，降低血液粘滯度增加腦抗缺氧能力保護氰化鉀所致中樞神經(jīng)細(xì)胞中毒損傷鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第129頁氟桂利嗪（flunarizine)【應(yīng)用】解除腦血管痙攣緩解基底動脈所致癥狀和偏頭痛改進老年病人記憶障礙，用于血管性癡呆改進平衡功效障礙、眩暈鈣拮抗藥抗老年性癡呆藥第130頁氟桂利嗪（flunarizine)【不良反應(yīng)及注意事項】常見胃腸道、中樞癥狀長久用藥出現(xiàn)錐體外系癥狀及溢乳