β受體阻滯劑的的基因多態(tài)性

為什么藥物療效不一樣?目前一頁\總數(shù)四十四頁\編于點為什么藥物療效不一樣?目前二頁\總數(shù)四十四頁\編于點藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)

藥物基因組學(xué)研究人類基因組信息與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系，利用基因組學(xué)信息解答不同個體對同一藥物反應(yīng)上存在差異的原因。目前三頁\總數(shù)四十四頁\編于點

%NON-RESPONSETRYCYCLICS 20-50%SSRinhibitors 10-25%Beta-blockers 15-35%ACEinhibitors 10-30%5-HT1migraine 20-45%HMGCoAreductaseinhib. 10-30%Interferons

30-70%Anti-neoplastics

20-70%Beta2adrenergicagonist

40-70%為什么藥物的無效率如此之高?目前四頁\總數(shù)四十四頁\編于點為什么藥物會產(chǎn)生不良反應(yīng)?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)目前五頁\總數(shù)四十四頁\編于點

關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性

P450酶的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為4種表型：

正常代謝型EM,又稱快代謝型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又稱慢代謝型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代謝型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中間代謝型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間）。目前六頁\總數(shù)四十四頁\編于點藥酶基因多態(tài)性與藥物濃度(PM)(IM)(EM)(UM)目前七頁\總數(shù)四十四頁\編于點從基因型到表型（藥酶）目前八頁\總數(shù)四十四頁\編于點Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要處方藥是經(jīng)2D6代謝目前九頁\總數(shù)四十四頁\編于點2D6的基因多態(tài)性

CYP2D6s的等位基因(125個;2008年)與功能正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增強功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(為重復(fù)序列基因多態(tài)性);

全無功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62目前十頁\總數(shù)四十四頁\編于點2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM目前十一頁\總數(shù)四十四頁\編于點目前十二頁\總數(shù)四十四頁\編于點目前十三頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯劑在臨床的重要地位

━涉及CVD每個環(huán)節(jié)具有不可替代的心臟保護作用

目前十四頁\總數(shù)四十四頁\編于點美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的17個β-受體阻滯劑Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887目前十五頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯劑應(yīng)用廣泛風(fēng)險卻很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

目前十六頁\總數(shù)四十四頁\編于點β腎上腺素能受體阻滯劑在心血

管疾病中臨床應(yīng)用的專家共識

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會

(2009)

不僅高度評價了β受體阻滯劑的臨床地位和重要作用,更重要的是強調(diào)規(guī)范使用!為什么要強調(diào)規(guī)范使用?

?認(rèn)識上有誤區(qū);

?使用率低; ?應(yīng)用不規(guī)范; ?選藥不當(dāng).遺憾地是“共識”未提及藥物基因組學(xué)對規(guī)范使用β受體阻滯劑的重要作用,即提高療效、減少ADR所必需!目前十七頁\總數(shù)四十四頁\編于點抗高血壓的藥物基因組學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世紀(jì)將更加肯定高血壓藥物基因組學(xué)的臨床價值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491目前十八頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性

大部分β-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，導(dǎo)致血藥濃度過高,易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),甚至死亡，臨床用藥應(yīng)減少劑量;

IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應(yīng)適當(dāng)減少劑量;

EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量;

UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達，導(dǎo)致酶活性 顯著增高,從而使血藥濃度降低而達不到治療效果， 故應(yīng)適當(dāng)增加劑量或改用其他藥物。

目前十九頁\總數(shù)四十四頁\編于點美托洛爾經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否目前二十頁\總數(shù)四十四頁\編于點美托洛爾受藥酶基因多態(tài)性的影響目前二十一頁\總數(shù)四十四頁\編于點2D6基因多態(tài)性決定β-受體阻滯藥的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472目前二十二頁\總數(shù)四十四頁\編于點患者2D6基因多態(tài)性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional目前二十三頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━三組比索洛爾的谷峰濃度變化相似目前二十四頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━美托洛爾的PK變化較大

目前二十五頁\總數(shù)四十四頁\編于點 Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive() metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著目前二十六頁\總數(shù)四十四頁\編于點Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系目前二十七頁\總數(shù)四十四頁\編于點 Pharmacogenetics2002,12:465–472目前二十八頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━與心率/血壓調(diào)整關(guān)系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85目前二十九頁\總數(shù)四十四頁\編于點β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━與心率調(diào)整關(guān)系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol目前三十頁\總數(shù)四十四頁\編于點美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著

━IM,PM患者極易中毒美托洛爾70%經(jīng)2D6代謝.ClinPharmacolTher2005;78:378-87目前三十一頁\總數(shù)四十四頁\編于點美托洛爾在三組患者的療效比較目前三十二頁\總數(shù)四十四頁\編于點2D6等位基因中國漢族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)目前三十三頁\總數(shù)四十四頁\編于點美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著

Pharmacotherapy2007;27:874~887目前三十四頁\總數(shù)四十四頁\編于點美托洛爾等增加PM患者心動過緩的風(fēng)險

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85目前三十五頁\總數(shù)四十四頁\編于點FDA推薦用前進行基因多態(tài)性檢測的藥品目前三十六頁\總數(shù)四十四頁\編于點chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富馬酸比索洛爾(Bisoprololfumarate;康忻)目前三十七頁\總數(shù)四十四頁\編于點最常用三種β-受體阻滯劑的比較25%38%β1/β2120775目前三十八頁\總數(shù)四十四頁\編于點比索洛爾的作用特點Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.目前三十九頁\總數(shù)四十四頁\編于點-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation