腫瘤壞死因子專家講座

腫瘤壞死因子謝靜1腫瘤壞死因子專家講座第1頁近年來，人們一直都在尋找攻克惡性腫瘤方法，但到當(dāng)前為止依然沒有十分有效治療伎倆。所以,尋找含有生物活性細胞毒性分子誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡逐步成為腫瘤生物治療領(lǐng)域關(guān)注焦點。腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)是迄今發(fā)覺直接殺傷惡性腫瘤作用最強生物活性因子，能特異性殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無顯著毒性作用，因而受到人們普遍重視。2腫瘤壞死因子專家講座第2頁當(dāng)前普遍認為，TNF最早是1975年由Carswell發(fā)覺。Carswell在研究中觀察到，經(jīng)卡介苗致敏小鼠被注射大腸桿菌內(nèi)毒素后，血清中出現(xiàn)一個物質(zhì)，該物質(zhì)在體內(nèi)能夠使移植腫瘤發(fā)生出血、壞死，遂將該物質(zhì)命名為腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)3腫瘤壞死因子專家講座第3頁自Carswell發(fā)覺TNF后，許多學(xué)者進行其它研究均觀察到TNF在體外和體內(nèi)對各種腫瘤細胞有顯著細胞毒作用。1984年P(guān)ennica等首次克隆了人TNF-αcDNA，并在大腸桿菌中表示成功。20世紀80年代末，西方國家就已同意了人TNF治療惡性腫瘤臨床試驗，但因毒副作用太強而未能進行下去。4腫瘤壞死因子專家講座第4頁伴隨對TNF結(jié)構(gòu)和作用機制深入研究，一些高效、低毒TNF變構(gòu)體不停涌現(xiàn)，TNF臨床研究又有了新進展。下面簡單介紹一下TNF。TNF結(jié)構(gòu)與功效TNF生物學(xué)活性TNF抗腫瘤作用機制TNF基因療法5腫瘤壞死因子專家講座第5頁TNF結(jié)構(gòu)與功效把巨噬細胞產(chǎn)生tnf命名為tnf-α，把t淋巴細胞產(chǎn)生淋巴毒（lymphotoxin,lt)命名為tnf-β。tnf-α又稱惡質(zhì)素。6腫瘤壞死因子專家講座第6頁tnf-α是一個單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，lps是較強刺激劑。ifn-γ、m-csf、gm-csf對單核細胞/巨噬細胞產(chǎn)生tnf-α有刺激作用，而pge則有抑制作用。前單核細胞系u937、前髓細胞系hl-60在pma刺激下可產(chǎn)生較高水平tnf-α。t淋巴細胞、t細胞雜交瘤、t淋巴樣細胞系以nk細胞等在pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗igm可刺激正常b細胞產(chǎn)生tnf-α。另外，中性粒細胞、lak、星狀細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞亦可產(chǎn)生tnf-α。7腫瘤壞死因子專家講座第7頁tnf-β是一個淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激t淋巴細胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b淋巴母細胞可分泌高水平tnf-β。8腫瘤壞死因子專家講座第8頁人tnf-α基因長約2.76kb，小鼠為2.78kb，結(jié)構(gòu)非常相同，均由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，與mhc基因群親密連鎖，分別定位于第6對和第17對染色體上。人和小鼠tnf-β基因分別定位于第6和第17號染色體。hutnf-β分子由205個氨基酸殘基組成，含34氨基酸殘基信號肽，成熟型hutnf-β分子為171個氨基酸殘基，分子量25kda。9腫瘤壞死因子專家講座第9頁腫瘤壞死因子作用借助機體免疫功效，對同一腫瘤產(chǎn)生直接和間接雙重活性抗癌效應(yīng)，并使?fàn)I養(yǎng)血管出血壞死。刺激成纖維細胞(修復(fù))增殖。抑制脂蛋白脂質(zhì)活性。促進凝血因子及組織因子(血液凝固)活性。10腫瘤壞死因子專家講座第10頁誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2(白介素2，參加抗腫瘤效應(yīng))及IL-6增強中性粒細胞(趨化、吞噬和殺菌)對血管內(nèi)皮黏附性。產(chǎn)生菌溶刺激因子等。在體外對人類腫瘤細胞(如鼻咽癌、子宮癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在體內(nèi)可引發(fā)腫瘤壞死、瘤體縮小以致消失。11腫瘤壞死因子專家講座第11頁TNF生物學(xué)活性TNF是一個真正多效因子，含有各種生物學(xué)效應(yīng)。它可直接作用于T細胞、B細胞、NK細胞等效應(yīng)細胞，在細胞水平上發(fā)揮作用。與受體結(jié)合，引發(fā)細胞破壞、死亡損傷內(nèi)皮細胞，激活凝血系統(tǒng)引發(fā)機體發(fā)燒促進細胞增殖和分化，調(diào)整機體免疫功效抑制新骨生成、刺激骨吸收激活嗜中性粒細胞和巨噬細胞12腫瘤壞死因子專家講座第12頁TNF抗腫瘤作用機制經(jīng)過TNF受體介導(dǎo)對腫瘤細胞直接殺傷作用抑制細胞生長和誘導(dǎo)凋亡經(jīng)過損傷腫瘤血供系統(tǒng)而造成腫瘤壞死經(jīng)過引發(fā)腫瘤局部炎癥反應(yīng)和機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥，增加對化療藥品敏感性13腫瘤壞死因子專家講座第13頁TNF基因療法 TNF基因?qū)朊庖呒毎栽鰪娖涿庖邭?yīng)

1993年首次將TNF基因?qū)隩細胞，與未轉(zhuǎn)染T細胞比較，轉(zhuǎn)染細胞產(chǎn)生大量TNF，但與相同條件下轉(zhuǎn)染腫瘤細胞相比產(chǎn)量很低。隨即，Tashiro等將TNF基因?qū)隠AK細胞，使LAK細胞膜表面TNF呈陽性，分泌量增加，細胞毒活性增強。14腫瘤壞死因子專家講座第14頁

將TNF基因?qū)肽[瘤細胞以誘導(dǎo)機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更有效免疫應(yīng)答

有試驗證實局部TNF高濃度可在宿主沒有毒性反應(yīng)情況下造成腫瘤消退。1992年Rosenberg等用TNF基因轉(zhuǎn)染本身腫瘤細胞，然后搜集引流部位淋巴細胞，經(jīng)體外加IL-2培養(yǎng)擴增后回輸給病人。期望經(jīng)過遺傳工程技術(shù)使腫瘤細胞額外產(chǎn)生TNF，刺激局部淋巴細胞和趨化全身其它部位淋巴細胞抵達腫瘤部位，增強免疫殺傷作用，但臨床效果不佳。15腫瘤壞死因子專家講座第15頁TNF突變型因為多數(shù)學(xué)者認為TNF細胞毒活性是由TNFR-p55介導(dǎo)，所以研究者們主要致力于改建能選擇性地與TNFR-p55結(jié)合TNF突變型。已報道有些TNF突變型能選擇性地結(jié)合TNFR-p55,而與TNFR-p75親協(xié)力很低。人們希望這些TNF突變型用于臨床治療時能突出其抗瘤效應(yīng)，而同時盡可能地降低其毒副作用。16腫瘤壞死因子專家講座第16頁受體選擇性TNF突變型

TNF生物學(xué)活性是經(jīng)過TNFR介導(dǎo)。當(dāng)TNF與TNFR結(jié)合后即內(nèi)化并降解，產(chǎn)生一系列細胞內(nèi)信號，造成不一樣生物學(xué)活性。即使當(dāng)前對兩類TNFR是否有分工及怎樣分工尚無一致意見，但二者細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)差異很大，幾乎能夠必定它們在細胞內(nèi)信號傳遞上存在差異。因為多數(shù)學(xué)者認為TNF細胞毒活性是由TNFR-p55介導(dǎo)，所以研究者們主要致力于改建能選擇性地與TNFR-p55結(jié)合TNF突變型。已報道有些TNF突變型能選擇性地結(jié)合TNFR-p55,而與TNFR-p75親協(xié)力很低。人們希望這些TNF突變型用于臨床治療時能突出其抗瘤效應(yīng)，而同盡可能地降低其毒副作用。17腫瘤壞死因子專家講座第17頁不分泌性TNF突變型Kriegle等首先發(fā)覺，人TNF-a有兩種形式，即26kD膜結(jié)合型及17kD分泌型。認為這兩種形式人TNF-a都有細胞毒活性。今后，另一些學(xué)者發(fā)覺膜結(jié)合型TNF在殺傷TNF敏感靶細胞中起主要作用。1990年，Perze等經(jīng)過缺失突變?nèi)薚NF-a得到一個僅表示在細胞膜表面、不分泌TNF突變型。他們用這種不分泌TNF突變型基因轉(zhuǎn)染NIH3T3細胞發(fā)覺，這種不分泌TNF突變型能殺傷腫瘤細胞及病毒感染細胞，且能將其作用局限在靶細胞附近而不引發(fā)TNF分泌所造成全身性毒副作用。所以人們構(gòu)想，假如將這種TNF突變型用于基因治療，既可增強抗瘤效應(yīng)，又能夠克服TNF分泌量過高引發(fā)毒副作用，有可能處理野生型TNF基因用于基因治療中所存在一些問題。18腫瘤壞死因子專家講座第18頁TRAIL及其受體

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-relatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)或稱凋亡素2配體(Apo2ligand,Apo-2L),是近幾年發(fā)覺一個可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡TNF家族組員。19腫瘤壞死因子專家講座第19頁TRAIL最大優(yōu)點是它能夠選擇性誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,但對正常細胞沒有毒副作用。所以,TRAIL已經(jīng)成為許多研究熱點,并有可能成為新一代抗腫瘤藥品。20腫瘤壞死因子專家講座第20頁TRAIL結(jié)構(gòu)特點

人TRAIL分子屬Ⅱ型跨膜蛋白,包含胞漿區(qū)(14aa)、跨膜區(qū)(26aa)和胞膜外區(qū)(241aa)。C端(細胞外區(qū)域)保守性強,能形成幾個β折疊,再形成經(jīng)典β夾心結(jié)構(gòu),進而形成同源三聚體亞結(jié)構(gòu);N端(細胞內(nèi)區(qū)域)沒有信號肽序列,其發(fā)揮功效部位主要位于胞外區(qū)。21腫瘤壞死因子專家講座第21頁TRAIL受體

TRAIL是經(jīng)過與其細胞膜受體結(jié)合發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡作用,當(dāng)前已經(jīng)發(fā)覺了5種TRAIL受體,它們都能夠與TRAIL發(fā)生特異性結(jié)合,而且不與其它細胞毒配體結(jié)合。22腫瘤壞死因子專家講座第22頁死亡受體

TRAIL-R1和TRAIL-R2均屬于TNFR(TNFreceptor)基因超家族組員。它們分別含有一段死亡結(jié)構(gòu)域(deathdomain,簡稱DD),與TRAIL結(jié)合后可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,故又被稱作死亡受體。TRAIL-R1也稱死亡受體4(deathreceptor-4,DR4),DR4屬Ⅰ型跨膜蛋白，它胞外區(qū)有兩個半胱氨酸富集區(qū)(cysteine-richdomain,CRD),胞內(nèi)有一段由70個氨基酸組成死亡結(jié)構(gòu)域。23腫瘤壞死因子專家講座第23頁

TRAIL-R2也稱死亡受體5(DR5),DR5也屬Ⅰ型跨膜蛋白,它胞外和胞內(nèi)區(qū)也分別含有兩個半胱氨酸富集區(qū)及一段死亡結(jié)構(gòu)域。

DR5過表示可引發(fā)各種細胞發(fā)生凋亡,比如:Jurkat為TRAIL敏感細胞株,細胞表面DR5高水平表示,當(dāng)用DR5單克隆抗體(DR5mAb)與Jurkat細胞表面DR5作用后,TRAIL對Jurkat細胞殺傷功效幾乎完全被阻斷。24腫瘤壞死因子專家講座第24頁誘騙受體

TRAIL-R3和TRAIL-R4因為沒有死亡結(jié)構(gòu)域,或死亡結(jié)構(gòu)域不完整,即使能夠與TRAIL結(jié)合,但不能傳遞死亡信號,無法誘導(dǎo)細胞凋亡,故被稱為誘騙受體。這類受體可能在正常細胞抵制TRAIL誘導(dǎo)凋亡作用中飾演主要角色。25腫瘤壞死因子專家講座第25頁TRAIL-R3也稱誘騙受體-1(decoyreceptor-1,DcR1)它是一個糖基磷脂酰肌醇(glycophos-phatidylinosito,lGPI)錨定細胞表面蛋白。DcR1與TRAIL親和力較高,它有5個糖基化位點,去糖基化能夠增強DcR1與TRAIL親和力。它在胞外區(qū)含有一段與死亡受體同源性很高半胱氨酸富集區(qū),不一樣點在于它沒有胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域,所以能夠與TRAIL結(jié)合但不能傳遞死亡信號。26腫瘤壞死因子專家講座第26頁TRAIL-R4也稱DcR2,它是一個由386氨基酸編碼Ⅰ型跨膜蛋白,與死亡受體相比,DcR2C端缺乏52個氨基酸,即胞內(nèi)有一段不完整死亡結(jié)構(gòu)域,故也不能傳遞死亡信號。27腫瘤壞死因子專家講座第27頁TRAIL作用機制

TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制TRAIL誘導(dǎo)細胞凋亡主要有兩個路徑:(1)半胱天冬酶(caspase)和死亡受體相關(guān)細胞凋亡路徑;(2)線粒體相關(guān)細胞凋亡信號路徑。TRAIL與其它TNF家族組員一樣,能夠誘導(dǎo)各種腫瘤細胞凋亡,而且對抑癌基因p53突變造成對放療、化療不敏感腫瘤細胞也有很好誘導(dǎo)凋亡作用。28腫瘤壞死因子專家講座第28頁半胱天冬酶(caspase)和死亡受體相關(guān)

細胞凋亡路徑

TRAIL三聚體能誘發(fā)死亡受體DR4和DR5三聚體化。死亡受體一端經(jīng)過胞外區(qū)半胱氨酸富集區(qū)與TRAIL結(jié)合并被活化,另一端經(jīng)過胞內(nèi)區(qū)死亡結(jié)構(gòu)域與接頭蛋白(adaptorpro-tein)C端死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合,接頭蛋白再以其N端死亡效應(yīng)域(DED)與半胱天冬蛋白酶原(pro-caspase)在末端局部募集并串連結(jié)合,形成TRAIL-死亡受體-接頭蛋白-pro-caspase死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(DISC)29腫瘤壞死因子專家講座第29頁促使pro-caspase本身水解成為有活性caspase-8。Caspase-8能夠激活caspase級聯(lián)反應(yīng),深入募集和激活caspase家族中下游信號傳導(dǎo)酶,直至最終激活效應(yīng)酶caspase-3,誘導(dǎo)細胞凋亡。30腫瘤壞死因子專家講座第30頁線粒體相關(guān)細胞凋亡信號路徑

在線粒體路徑中,caspase-8被激活后經(jīng)過線粒體釋放細胞色素C(CytochromeC)來激活caspase-3誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。詳細路徑是:DISC激活caspase-8后,caspase-8催化Bcl-2家族蛋白Bid(Bcl-2inhibi-toryBH3-domain)降解生成截短Bid(tBid),tBid造成線粒體釋放CytochromeC與Apaf-1(Apoptosis

protease-activatorfactor-1)和dATP共同促使procaspase-9本身催化形成有活性caspase-9,進而活化效應(yīng)蛋白caspase-3,最終造成細胞凋亡。31腫瘤壞死因子專家講座第31頁另外，死亡受體與配體結(jié)合后，促使磷脂酶C水解卵磷脂生成甘油二脂，甘油二脂使蛋白激酶C-6活化，蛋白激酶C-6能夠使磷脂爬行酶-3（Phospholipidscramblases3PLS3）磷酸化，之后促進線粒體膜上磷脂雙向運動，與Bid(Bcl-2家族蛋白)相互作用，造成細胞色素C釋放，促使procaspase-9本身催化形成有活性caspase-9,進而活化效應(yīng)蛋caspase-3,最終造成細胞凋亡。32腫瘤壞死因子專家講座第32頁線粒體相關(guān)細胞凋亡信號路徑半胱天冬酶(caspase)相關(guān)細胞凋亡路徑33腫瘤壞死因子專家講座第33頁正常細胞或腫瘤細胞抗TRAIL誘導(dǎo)凋亡機制

TRAIL最大優(yōu)點是它能夠選擇性誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,但對正常細胞沒有毒副作用。即使DR4和DR5在腫瘤細胞和正常細胞中表示水平相當(dāng),但兩種細胞對TRAIL敏感性確相差甚遠,這就不能合了解釋正常細胞存在TRAIL抗性原因,直至人們發(fā)覺了TRAIL誘騙受體才解釋了其中部分原因。34腫瘤壞死因子專家講座第34頁

DcR1和DcR2廣泛表示于人體各正常組織,但在變異細胞中低表示甚至不表示,它們與死亡受體競爭性結(jié)合TRAIL,因為沒有死亡結(jié)構(gòu)域或死亡結(jié)構(gòu)域不完全,胞外區(qū)即使能夠同TRAIL特異性結(jié)合,但胞內(nèi)區(qū)不能經(jīng)過DD同接頭蛋白結(jié)合激活caspase-8,不能經(jīng)過caspase級聯(lián)效應(yīng)激活效應(yīng)蛋白caspase-3,最終無法誘導(dǎo)細胞凋亡。腫瘤細胞因為缺乏誘騙受體保護而易被TRAIL殺傷。35腫瘤壞死因子專家講座第35頁近年來許多研究顯示,除了誘騙受體對細胞保護作用外,TRAIL還能經(jīng)過激活A(yù)kt路徑核因子κB(NFκB)、蛋白激酶C(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族組員等各種機制調(diào)整TRAIL凋亡誘導(dǎo)活性。另外,死亡受體核苷酸突變和OPG競爭性作用也可能造成細胞對TRAIL抗性。36腫瘤壞死因子專家講座第36頁TRAIL在腫瘤治療中應(yīng)用

TRAIL因其對正常細胞沒有毒副作用優(yōu)點，現(xiàn)已成為腫瘤治療研究領(lǐng)域研究熱點。TRAIL能夠誘導(dǎo)近2/3腫瘤細胞系發(fā)生凋亡，對乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、腎臟腫瘤和白血病細胞等都有抑制細胞生長和細胞毒效應(yīng)。37腫瘤壞死因子專家講座第37頁即使TRAIL能夠誘導(dǎo)各種腫瘤細胞凋亡，是一個較有前途抗腫瘤藥品，不過，仍存在一些對TRAIL敏感性低腫瘤細胞,在一定程度上限制了它應(yīng)用。近年來,人們在TRAIL與離子射線、抗真菌藥、化療藥、基因毒性藥和細胞因子聯(lián)合治療方面做了大量研究，并取得了比較滿意結(jié)果，使TRAIL在抗癌領(lǐng)域愈加有效發(fā)揮功效。研究發(fā)覺，重組TRAIL與化療藥品順鉑共同使用時，二者協(xié)同作用對卵巢癌細胞誘導(dǎo)凋亡作用顯著強于二者單獨使用。38腫瘤壞死因子專家講座第38頁即使人們經(jīng)過大量研究已經(jīng)對TRAIL有了比較深入了解，但詳細信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制、基因調(diào)控、在健康或病體體內(nèi)確實切作用等許多方面仍不十分清楚。伴隨對這種活性大分子研究繼續(xù)深入,TRAIL可能將是一個含有遼闊臨床應(yīng)用前景抗癌藥品。39腫瘤壞死因子專家講座第39頁

腫瘤壞死因子與疾病

應(yīng)用TNF在治療腫瘤等方面開始臨床Ⅱ期試驗，也可與IL-2治療腫瘤，當(dāng)前認為全身用藥療效不及局部用藥，后者如病灶內(nèi)注射，局部濃度高且副作用也較輕。近年來已采取TNF基因治療開始對黑素瘤等腫瘤進行臨床驗證。值得重視是TNF又與臨床一些疾病發(fā)生相關(guān)。

最近一些研究證實在動物試驗中一些胰腺外或其它器官(如肺臟)炎癥及組織破壞發(fā)展往往需要一些細胞因子受體激活，表明這些細胞因子可能參加了胰腺炎多器官功效衰竭發(fā)生發(fā)展。比如：腫瘤壞死因子(TNF-α)與急性胰腺炎及多器官功效衰竭關(guān)系

40腫瘤壞死因子專家講座第40頁比如：

動物在注入TNF-α后能復(fù)制出類似內(nèi)毒素休克時出現(xiàn)高熱、心動過速、低血壓和基礎(chǔ)代謝率增高等癥狀。在動物試驗中直接注射TNF-α可引發(fā)低血壓，代謝性酸中毒和血液濃縮，甚至數(shù)分鐘內(nèi)致試驗動物死亡。將重組TNF-α注入大鼠體內(nèi)幾分鐘后發(fā)覺動物出現(xiàn)呼吸頻率加緊，換氣過分，乳酸堆積，酸中毒，繼而血壓下降。當(dāng)TNF-α被拮抗后，胰腺及肺等胰腺外臟器炎癥與損傷被控制，低血壓被阻止，生存率提升。以抗TNF-α多克隆抗體對胰腺炎大鼠進行預(yù)處理。結(jié)果發(fā)覺比對照組在血淀粉酶、血鈣離子、血細胞比容、血糖等各個指標(biāo)上都有顯著改進(P＜0.001)，從另一個方面證實了TNF-α在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展中起主要作用。41腫瘤壞死因子專家講座第41頁

牛皮癬和銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)：當(dāng)前，腫瘤壞死因子抑制劑正處于用于牛皮癬和銀屑病關(guān)節(jié)炎后期階段臨床研究階段。該藥品種類將是銀屑病關(guān)節(jié)炎市場中增加主要驅(qū)動力。對于牛皮癬市場，該研究認為假如象預(yù)料那樣，使用抗腫瘤壞死因子治療劑能夠相當(dāng)好地控制皮膚癥狀，這些藥品也將在患有銀屑病關(guān)節(jié)炎患者亞群中取得特定立足點。

42腫瘤壞死因子專家講座第42頁

充血性心力衰竭：主要臨床和臨床前證據(jù)證實，充血性心力衰竭與腫瘤壞死因子生物活性高水平相關(guān)。該研究認為抗腫瘤壞死因子藥品開發(fā)者將會深入考慮該種藥品用于充血性心力衰竭。

膿毒癥：臨床試驗已適當(dāng)?shù)刈C實腫瘤壞死因子在降低死亡率方面確實切有益作用。43腫瘤壞死因子專家講座第43頁最新結(jié)果—重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子

當(dāng)前，世界上第一個重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子藥品已經(jīng)研制成功，改造后這株腫瘤壞死因子與天然腫瘤壞死因子相比，毒性降低了90倍，對腫瘤細胞殺傷活性提升100到1000倍，對腫瘤生長抑制率到達了60%以上。這種藥品適合用于聯(lián)合化療對實體瘤進行治療，無顯著副作用。經(jīng)過500多名腫瘤患者臨床應(yīng)用，這一基因工程藥品對胃癌、腸癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等惡性腫瘤治療有效率到達27.86%，尤其對非小細胞肺癌治療有效率到達50%。44腫瘤壞死因子專家講座第44頁

腫瘤壞死因子臨床研究感染性休克：當(dāng)前