藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座

臨床藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施

江驥北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中ijiang@藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第1頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)ClinicalPharmacokinetics,PK

定義：是一門(mén)用時(shí)間函數(shù)來(lái)定量描述藥品在體內(nèi)吸收、分布，代謝和排泄學(xué)科。ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATIONADME藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第2頁(yè)AbsorptionDistributionMetabolismExcretion藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第3頁(yè)P(yáng)K/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics藥品機(jī)體PDPK藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第4頁(yè)P(yáng)K基本假設(shè)：藥品藥效或毒性是與該藥品在機(jī)體內(nèi)作用部位濃度相關(guān)，通常藥品在體循環(huán)（血）中濃度與作用部位濃度是相關(guān)。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第5頁(yè)意義：

用于新藥設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)（包含生物等效性）；改進(jìn)劑型設(shè)計(jì)合理給藥方案（劑量和給藥頻度），以提升治療有效性與安全性；估價(jià)藥品相互作用量體裁衣式個(gè)體化治療橋接研究&中藥當(dāng)代化藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第6頁(yè)ReasonforFailure

IncidencePharmacokinetics40%LackofEfficacy30%AnimalToxicity11%AdverseEffectsinMan10%CommercialReasons5%Miscellaneous4%PMA/FDAPreclinicalMeetingMay21,1991MRLIncidence1992-*18%14%36%7%12%13%*n=56ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第7頁(yè)體外PK/PD動(dòng)物PK/PD動(dòng)物試驗(yàn)I期II期III期正常人體PK劑量遞增安全評(píng)價(jià)臨床前試驗(yàn)患者變異劑量（濃度）/效應(yīng)評(píng)價(jià)劑量選擇在廣泛療效評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上進(jìn)行群體PK/PD研究特殊人群PK/PD上市后檢測(cè)人體試驗(yàn)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第8頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床研究方法、體外研究方法。生物等效性試驗(yàn)（BE）generic_drug.ppt藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第9頁(yè)假設(shè)：同一受試者、相同血藥濃度-時(shí)間曲線意味著在作用部位能產(chǎn)生相同藥品濃度，從而產(chǎn)生相同療效，便能夠用藥代數(shù)據(jù)作為終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)代替治療結(jié)果終點(diǎn)來(lái)建立等效性，即生物等效性。PK&BE藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第10頁(yè)在臨床試驗(yàn)不一樣階段PK（為了藥品使用有效性和安全性）

I期:決定給藥方案,使用方法,用量,給藥間隔，

驗(yàn)證速釋,緩釋,控釋特征.飲食影響，藥品與代謝產(chǎn)物

II期/III期:肝腎功效不全，特殊人群，病人，老人等等，種族,對(duì)藥品相互作用（藥酶干擾）藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第11頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：目標(biāo)明確定量分析方法學(xué)（Validation）設(shè)計(jì)合理：PK參數(shù)能滿足評(píng)價(jià)要求對(duì)試驗(yàn)結(jié)果綜合、合理分析和評(píng)價(jià)不能僅以滿足申報(bào)資料基本要求為目標(biāo)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第12頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)研究過(guò)程試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)附1.ppt血藥濃度分析藥代參數(shù)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)模型確定統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)CTP,EC等SOPsQC/QAAnalyticalskilletc藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第13頁(yè)給藥路徑：1

靜脈注射給藥2靜脈內(nèi)恒速給藥3

血管外給藥給藥路徑不一樣，藥/時(shí)曲線形態(tài)也不一樣。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第14頁(yè)

藥代試驗(yàn)中注意事項(xiàng)：

1住院條件：病房、飲食、

食物習(xí)慣、飲料、其它藥品,依從性…

2環(huán)境:活動(dòng)和臥床,情緒，心理，

擔(dān)心,出汗,嘔吐,腹瀉

3不良反應(yīng)：

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)

藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第15頁(yè)藥時(shí)曲線及藥品濃度－作用關(guān)系Conc.Cmaxtmax作用強(qiáng)度作用濃度范圍有效濃度Time連續(xù)作用時(shí)間中毒濃度AUC藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第16頁(yè)AUC areaunderconcentration-timecurve 血藥濃度時(shí)間曲線下面積 Tmax timeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached 給藥后到達(dá)最大血藥濃度時(shí)間 Cmax maximumplasmaconcentrationattained一次給藥后最高血藥濃度Css steadystateconcentration 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物學(xué)意義藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第17頁(yè)t1/2 biologicalhalf-life 生物半衰期

Vd apparentvolumeofdistribution 表觀分布容積 CL totalbodyclearanceofdrug 藥品總體去除率 F bioavailability 生物利用度 λz eliminationrateconstantofdrug 藥品消除速率常數(shù)(Kel) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物學(xué)意義F=[AUC(oral)/AUC(iv)]x100%藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第18頁(yè)

生物半衰期

C=C0e-ket

Ln(C/C0)=-ket 當(dāng)C=(1/2)C0時(shí)， t1/2=0.693/Kelc藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物學(xué)意義藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第19頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物學(xué)意義

表觀分布體積（Vd)

A(體內(nèi)藥量)=Vd

xC(藥品濃度)

Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg) Vd=D(mg/kg)/AUC

xKel(mg/kg)D=給藥劑量Vd=平衡時(shí)藥品在體內(nèi)量/血漿中藥品濃度

藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第20頁(yè)表觀分布容積是對(duì)一個(gè)分布容量測(cè)定。但并不等于真正容積（如血漿容量3L，細(xì)胞外液16L）。藥品可能分布于某一組織或多個(gè)組織，也可能分布于總體液內(nèi)。另外，藥品可能與機(jī)體某一組織成份結(jié)合，造成分布容積數(shù)倍于機(jī)體總液體量。某藥品100mg溶于含10克活性碳1L水中，其中，99%藥品與活性碳結(jié)合?；钚蕴汲恋硪院螅怂幤吩谒袧舛葹?mg/L，按照公式計(jì)算：V=A/C分布體積位為100L，比實(shí)際上體積大了100倍。表觀分布容積藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第21頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物學(xué)意義

去除率 定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)藥品被從中消除體液容積，或單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)去除Vd部分。

計(jì)算：CL=D/AUC,CL=fxD/AUC AUC=D/Vd

xKel CL=Vd

xKel=0.693xVd/t1/2藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第22頁(yè)藥品吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,Bioavailability…AUC反應(yīng)吸收程度Ka反應(yīng)吸收速度藥品分布：Vd,Vss(穩(wěn)態(tài)分布體積，依據(jù)TBW計(jì)算為42L，大于此值表示該藥品血管外分布）藥品代謝：Ke，Tmax,Cmax藥品排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血漿流量為50L/hr，CL大于此值表示藥品可能有其它代謝路徑）尿中藥品排泄：CLr（肌酐去除率80ml/min)過(guò)大者,腎功效不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)，過(guò)小者,提醒經(jīng)代謝消除為主,肝功不全時(shí)慎用，該藥易出現(xiàn)藥品相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意!,必要時(shí)，臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)整。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第23頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算WinNonlin藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算軟件3P87/97藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算軟件TopfitNOMEN,其它注意軟件使用正當(dāng)性藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第24頁(yè)房室模型：(Compartment)非房室模型：(Nonecompartment)統(tǒng)計(jì)矩（Statisticalmoment）藥代動(dòng)力學(xué)模型藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第25頁(yè)房室模型：描述某種藥品PK特征最常見(jiàn)方法是將人體看成是由1~數(shù)個(gè)房室(Compartment)組成。通常這些房室并沒(méi)有什么生理或解剖學(xué)意義，只代表PK幾個(gè)藥品“儲(chǔ)存庫(kù)”，只要攝取或消除速率常數(shù)相同均可歸在同一房室內(nèi)。房室成份取決于器官血流量，膜通透性以及組織對(duì)藥品親和性。假如藥品僅在各房室之間運(yùn)轉(zhuǎn)，并不被代謝或排泄，稱為“封閉系統(tǒng)”，假如藥品可從機(jī)體不可逆地被排泄或轉(zhuǎn)運(yùn)，稱為“開(kāi)放系統(tǒng)”?！伴_(kāi)放系統(tǒng)”適合用于絕大多數(shù)藥品體內(nèi)PK過(guò)程。

一室模型，二室模型，三室模型藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第26頁(yè)房室模型藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第27頁(yè)ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室kk21-----2室到1室k

Vd---表觀分布容積V1----1室分布容積

k10k21k12V1V2二室模型ka藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第28頁(yè)

房室模型與PK參數(shù)

血樣

靜注:零時(shí)血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CmaxTmaxKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)匯報(bào)T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第29頁(yè)非房室模型：(Nonecompartment)非房室模型分析不需要預(yù)先設(shè)定藥品或其代謝物屬于何種房室模型。

不受房室數(shù)限制,客觀性強(qiáng),信息量少

該方法在藥代動(dòng)力學(xué)分析中普遍使用。

藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第30頁(yè)統(tǒng)計(jì)矩（Statisticalmoment）血藥濃度時(shí)程曲線通常可看成是一個(gè)統(tǒng)計(jì)分布曲線，不論何種給藥路徑，其中開(kāi)始三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩（零階至二階），可定義為：

式中MRT為藥品在體內(nèi)平均駐留時(shí)間（meanresidencetime）,VRT為平均駐留時(shí)間方差(varianceofmeanresidencetime)。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第31頁(yè)

臨床給藥方案制訂

(治療窗）

(1)依據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量

(2)依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

(3)依據(jù)不良反應(yīng)種類,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn)

觀察項(xiàng)目和檢測(cè)頻率

(4)依據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除

標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血尿常規(guī)等功效情況。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第32頁(yè)吸收部位藥品體內(nèi)藥品排泄藥品體內(nèi)代謝物消除代謝物藥品劑量＝吸收部位量+機(jī)體內(nèi)量+排泄量+體內(nèi)代謝物量+排泄代謝物量藥品在機(jī)體內(nèi)改變率＝吸收率+排出率藥品吸收和處置基本模型藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第33頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程 一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或線性過(guò)程 零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或非線性過(guò)程 Michaelis-Menten‘s飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第34頁(yè)

一級(jí)或線性藥代動(dòng)力學(xué)：藥品濃度改變速率與藥品濃度成百分比，決大多數(shù)藥品攝取、分布（擴(kuò)散、滲透）即消除均可用此來(lái)描述。特點(diǎn)：1.T1/2與劑量無(wú)關(guān)2.排泄代謝產(chǎn)物與劑量無(wú)關(guān)3.在一次給藥情況下，AUC與劑量成正比4.在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比5.在一次給藥后，時(shí)間從T=0到T=無(wú)窮大，尿排泄量隨血漿AUC改變而改變。6.在劑量較寬范圍內(nèi)，平均穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量成正比。7.在兩次劑量間隔內(nèi)，當(dāng)?shù)竭_(dá)穩(wěn)態(tài)以及給藥間隔相同時(shí)，在尿中得到原型藥品含量隨劑量和平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度而改變。8.

假如按攝影同時(shí)間間隔給予相同劑量藥品，則到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度某一百分率所需給藥次數(shù)取決于藥品T1/2以及吸收和排泄速率。9.

Css與T1/2成正比，與體重成反比。10.不論是否采取負(fù)荷劑量（primingdose，loadingdose）到達(dá)Css值是相同，但采取后者，可加速到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第35頁(yè)零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或非線性過(guò)程

藥品在體內(nèi)消除速率不與藥品濃度成百分比，藥品轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定，與濃度無(wú)關(guān)。這種速率過(guò)程稱之為零級(jí)速率過(guò)程。 dC/dt=-K,C=C0-Kxt藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程0級(jí)：不論有多少藥品，每單位時(shí)間內(nèi)只排出固定量一級(jí)：不論有多少藥品，每隔一定時(shí)間就排出二分之一……藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第36頁(yè)

零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程或非線性過(guò)程

特點(diǎn)： 1. t1/2隨劑量增加而增加 2. AUC與藥品吸收量不成百分比關(guān)系 3. 藥品排泄受藥品劑量和劑型影響 4. 可能存在其它藥品對(duì)酶活力限制速率過(guò)程競(jìng) 爭(zhēng)性抑制作用 5. 在維持治療時(shí)，維持劑量稍有增加就可能引發(fā) 穩(wěn)態(tài)濃度很大改變，有時(shí)可增加幾倍藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第37頁(yè)

人體藥品代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)

PK主要參數(shù)

血樣靜注者:零時(shí)血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)匯報(bào)T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥品排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量百分率(尿排率)

藥代動(dòng)力學(xué)特征：線性或非線性動(dòng)力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時(shí),T1/2顯著延長(zhǎng)

AUCCmax與劑量呈超百分比增加

藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第38頁(yè)口服給予試驗(yàn)藥品XXX以后血漿中XXX藥/時(shí)曲線藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第39頁(yè)藥時(shí)曲線及藥品濃度－作用關(guān)系CssmaxCssminCavTimeConc.藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第40頁(yè)TimeConc.治療失敗治療失敗治療成功藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第41頁(yè)多劑量給藥（穩(wěn)態(tài)）：…tCssCminCmax目標(biāo)：

使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第42頁(yè)首次劑量是維持劑量1-3倍給藥間隔等于T1/2藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第43頁(yè)試驗(yàn)成本考慮：試驗(yàn)本身成本：藥品、儀器設(shè)備、水電、人員、受試者賠償、管理……因?yàn)榧夹g(shù)和管理缺點(diǎn)造成其它成本：試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，分析方法不過(guò)關(guān)，管理不健全……試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，費(fèi)用增加，信譽(yù)損失，藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第44頁(yè)速釋和常釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)緩釋釋制劑開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第45頁(yè)可能出現(xiàn)其它設(shè)計(jì)方案 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也能夠進(jìn)行 多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

在試驗(yàn)藥品半衰期過(guò)長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行平

行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第46頁(yè)受試者數(shù)目 SDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：18-24例

依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度進(jìn)行計(jì)算生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第47頁(yè)假如試驗(yàn)藥品是前藥怎么辦？

標(biāo)準(zhǔn)上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。 在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異 大造成血液濃度測(cè)定困難或受試者數(shù)目 過(guò)大時(shí)能夠主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn) 行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第48頁(yè)怎樣確定標(biāo)準(zhǔn)參比藥品？

標(biāo)準(zhǔn)上以原生產(chǎn)廠家同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn) 參比藥品。 以市場(chǎng)上公認(rèn)主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥 物。 國(guó)內(nèi)沒(méi)有國(guó)外市場(chǎng)上公認(rèn)主導(dǎo)產(chǎn)品作 為標(biāo)準(zhǔn)參比藥品時(shí)怎么辦？ 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第49頁(yè)入選標(biāo)準(zhǔn)： 男性健康受試者，18－40周歲。 體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在 正常范圍（19－25）內(nèi)。 簽署知情同意書(shū).生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第50頁(yè)

剔除標(biāo)準(zhǔn)：

經(jīng)過(guò)直接提問(wèn)和體檢，有任何顯著臨床疾病者。

臨床上有顯著變態(tài)反應(yīng)史、尤其是藥品過(guò)敏史者。

經(jīng)研究前全方面體檢和試驗(yàn)室檢驗(yàn)發(fā)覺(jué)有任何顯著臨床疾病者。

正在服用或在服第一劑研究藥品前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（天天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。

在此研究給第一劑日期前4個(gè)月內(nèi)接收過(guò)任何試驗(yàn)性藥品者。

喝酒每七天超出28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

天天吸煙超出10支或相等量煙草者。

有證據(jù)表明其為藥品濫用者。

在研究前一個(gè)月獻(xiàn)過(guò)血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成份者。

血清學(xué)檢驗(yàn)、試驗(yàn)室檢驗(yàn)或臨床體征和癥狀符合活動(dòng)性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。

研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會(huì)完成本研究者。生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第51頁(yè)為何受試者盡可能選擇男性？

消除性別間差異。 防止受女性經(jīng)期及妊娠影響。 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第52頁(yè)為何要做血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)生物等效性比較？ 觀察制劑控釋或緩釋特征是否一致。單劑給藥和重復(fù)劑量給藥試驗(yàn)可否使用同一組受試者？ 取決于試驗(yàn)藥品半衰期，即試驗(yàn)周期 長(zhǎng)短。 生物等效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第53頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)類別 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)歸類：I期臨床試驗(yàn) 有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥路徑新 藥需要做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 橋接試驗(yàn)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第54頁(yè)線性藥代動(dòng)力學(xué)研究 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第55頁(yè)穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施專家講座第56頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)