蒽環(huán)類化療藥物對心臟毒性的防治

蒽環(huán)類化療藥物對心臟毒性的防治第1頁/共21頁蒽環(huán)類化療藥物對心臟毒性的防治第2頁/共21頁防治蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性當前治療血液腫瘤和實體腫瘤的蒽環(huán)類藥物包括柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、鹽酸多柔比星、表柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、吡喃多柔比星、脂質(zhì)體多柔比星、脂質(zhì)體柔紅霉素、脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素。第3頁/共21頁防治蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實體腫瘤（急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌等）的基石類藥物。首先，在復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療中，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南均肯定了蒽環(huán)類藥物的地位和作用，推薦的化療藥物如下。①蒽環(huán)類②紫杉類③抗代謝藥④非紫杉醇類微血管形成抑制劑。其次，蒽環(huán)類藥物在血液惡性腫瘤治療中也彰顯了其基石地位。①非霍奇金淋巴瘤②霍奇金淋巴瘤③急性髓細胞白血?、芗毙粤馨图毎籽?。早期監(jiān)測并提前預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性需要清楚地了解其相關心臟毒性的分類、特點、作用機理及如何監(jiān)測和預防，從而使患者有更好的獲益。第4頁/共21頁蒽環(huán)類藥物相關心臟毒性分類急性心臟毒性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)急性左心衰。慢性心臟毒性在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導致心衰。遲發(fā)性心臟毒性在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等。第5頁/共21頁蒽環(huán)類藥物相關心臟毒性分類蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累計劑量相關，因此限制其累計劑量可以降低心臟毒性的發(fā)生率。蒽環(huán)類藥物的最大累計劑量見表1，第6頁/共21頁蒽環(huán)類藥物相關心臟毒性分類多柔比星累計劑量與心衰發(fā)生的關系見表2，第7頁/共21頁蒽環(huán)類藥物相關心臟毒性分類蒽環(huán)類藥物間劑量換算見表3第8頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性特點蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有以下特點。①蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累計劑量呈正相關；②低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性；③蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從首次應用時就有可能出現(xiàn)。第9頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性特點蒽環(huán)類藥物治療后的前幾年中，超過50%的患者發(fā)生心臟后負荷增加或收縮能力下降。大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生心臟損害，而且隨著時間的延長損害越明顯，呈進展性與不可逆性。并且，蒽環(huán)類藥物沒有絕對的安全劑量，低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，可能是因為個體差異，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關基因的差異性導致其對蒽環(huán)類藥物的易感性不同。第10頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生機理蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理較復雜，尚未完全明確。有研究認為可能是自由基攻擊，導致細胞線粒體損傷，使得ATP、GTP生成減少，干擾鈣離子的轉(zhuǎn)運，膜結構的改變，酶活性的改變等。也有研究顯示，蒽環(huán)類藥物誘導的心臟毒性主要的作用機制是形成含蒽環(huán)類藥物-三價鐵復合物的自由基。心臟是人體最大的耗能器官，線粒體是能量的主要來源，因此心臟的線粒體非常豐富，是產(chǎn)生活性氧簇（ROS）的根源，且心臟比其他組織缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶），其抗氧化作用較弱，因而更易產(chǎn)生心臟毒性。第11頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診療主要包括以下方面。①通過心臟不良事件評定標準（CTCAE4.0）及心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB）進行診斷判定，EMB是公認的評估蒽環(huán)類藥物心臟毒性最為敏感、最特異的方法；②進行必要監(jiān)測與檢查，如超聲心動圖、肌鈣蛋白、心電圖、心內(nèi)膜心肌活檢等；③預防或減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性事件的發(fā)生以及對其進行治療。第12頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷藥物心臟毒性是指具有下面的1項或多項。①左心室射血分數(shù)（LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運動明顯降低；②充血性心衰（CHF）相關的癥狀；③CHF相關的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；④LVEF較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有癥狀或體征。第13頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測與檢查蒽環(huán)類藥物心臟毒性病理學改變?nèi)缦?。①光鏡：心肌水腫，細胞消失，間質(zhì)纖維化，局部～廣泛的心肌細胞肌漿網(wǎng)擴張。②電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫斷裂，心肌細胞空泡化。第14頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測與檢查蒽環(huán)類藥物心臟毒性常用的監(jiān)測方法包括LVEF和左室縮短軸分數(shù)（FS），可區(qū)分危險人群，對預防心衰有重要意義。然而，LVEF常會低估心臟損傷，LVEF正常者也可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對早期的亞臨床心臟疾病的監(jiān)測并不敏感。Pro-BNP（腦納肽）測定對無癥狀心衰的檢測有重大意義。應用蒽環(huán)類藥物化療患者的生物標志物心肌肌鈣蛋白（cTn）T/TnI水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/TnI即可監(jiān)測到多柔比星等蒽環(huán)類藥物導致的早期心臟毒性。第15頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測與檢查此外，對于化療、靶向藥物和放療導致的心血管毒性，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）臨床實踐指南指出，對于輔助治療給予蒽環(huán)類藥物和（或）曲妥珠單抗的患者要進行心臟監(jiān)測，對心功能進行連續(xù)監(jiān)測，包括基線值及治療后第3、6、9個月，觀察到12個月甚至更長時間。治療期間或治療后如有臨床指征，應重復監(jiān)測。美國心臟學會（AHA）推薦，對患者給予蒽環(huán)類藥物治療時，要密切監(jiān)測心功能，LVEF降低超過10%時，建議選擇更靈敏的方法進行監(jiān)測，例如，動態(tài)監(jiān)測cTn等。第16頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性預防與治療蒽環(huán)類藥物心臟毒性的高?；颊甙ǎ河懈哐獕翰∈氛?、原有心血管疾病者、先前接受過蒽環(huán)類藥物化療或者放射治療、年輕患者、年齡＞65歲成人、非-美洲后裔、女性、21-三體綜合征患者等。減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的措施如下：①限制蒽環(huán)類藥物累計劑量；②改變給藥方法；③使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物。第17頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性預防與治療對于化療、靶向藥物和放療導致的心血管毒性，ESMO臨床實踐指南指出，為減少心臟毒性，應考慮并計劃在所有心臟毒性高?；颊咧惺褂弥|(zhì)體多柔比星和使用合適的心臟保護藥物［如右丙亞胺、受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）］。關于心臟保護藥物的8個隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，除右丙亞胺，其他心臟保護藥物對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性都無明顯的保護作用。右丙亞胺可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性且不影響其療效。2008-2014年，右丙亞胺進入《中國蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》。第18頁/共21頁蒽環(huán)類藥物心臟毒性預防與治療右丙亞胺的使用方法及注意事項如下。①使用時間：首次使用蒽環(huán)類藥物應聯(lián)合應用右丙亞胺，可以有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。②使用劑量：右丙亞胺與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10～20︰1（推薦右丙亞胺︰ADM=20︰1，右丙亞胺︰DNR=20︰1，右丙亞胺︰EPI=10︰1，右丙亞胺︰MIT=50︰1，右丙亞胺︰脂質(zhì)體多柔比星=10︰1）。③使用方法：用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml，快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。心臟毒性的治療：①對癥處理；②心衰時應常規(guī)聯(lián)用3種藥物——ACEI、ARB和β受體阻滯劑；③心臟保護劑。第19頁/共21頁小結蒽環(huán)類藥物是有效的抗腫瘤藥物，但其導致的嚴重心臟毒性影響了其在臨床上的廣泛應用。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，除了患者和藥物本身因素以外，也與臨床醫(yī)生重視不夠有關。目前針對心臟毒性的腫瘤學臨床試驗，很少關注無癥狀的左室功能不全，即使有心衰表現(xiàn)，也常被忽視。監(jiān)測、防治由蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性，需要腫瘤科和心