動脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)

討論：動脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)目前一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)53歲男性患者，因“腹脹10多天”于我院消化內(nèi)科住院治療，診斷“腹脹待查（嗜酸性粒細(xì)胞胃腸炎？淋巴瘤？）”，診斷“糖尿病”1年。經(jīng)治療腹脹減輕，腹水減少。某日突發(fā)言語障礙，右側(cè)肢體活動障礙，持續(xù)1小時(shí)左右癥狀減輕。4天后再次右側(cè)肢體無力，言語障礙，伴反應(yīng)遲鈍。轉(zhuǎn)入我科治療。查體不全運(yùn)動性失語，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力0級，右下肢肌力Ⅳ級，右側(cè)病理反射陽性。目前二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)頭顱磁共振：左額、頂葉，左側(cè)側(cè)腦室后角旁及胼胝體體部急性腦梗死，左側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段閉塞，右側(cè)大腦中動脈M1段、右側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸部C2段及雙側(cè)大腦后動脈P2段管腔局限狹窄。目前三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)予雙抗、瑞舒伐他汀鈣片20mgqn?；颊吆棉D(zhuǎn)后要求出院，表示回家修整后赴上級醫(yī)院診療。目前四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)目前五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展內(nèi)皮損傷炎性細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞趨化細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加巨噬細(xì)胞吞噬氧化LDL指紋和脂質(zhì)斑塊形成泡沫細(xì)胞形成目前六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)冠狀動脈中破裂斑塊

帶血栓的顯微照片目前七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)不穩(wěn)定性斑塊與臨床事件關(guān)系傳統(tǒng)概念:斑塊逐漸增大,狹窄。消退斑塊是重點(diǎn)?，F(xiàn)代概念:斑塊穩(wěn)定與否。MI前罪犯病變的狹窄程度病人數(shù)多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起目前八頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)血管造影照片IVUS幾乎沒有AS病變AS病變未顯示有AS病變Circulation2001目前九頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)維持斑塊的生物學(xué)穩(wěn)定性是治療的關(guān)鍵狹窄嚴(yán)重時(shí)的斑塊,急性改變少見輕中度狹窄時(shí)的斑塊,常為多發(fā)性輕中度狹窄時(shí)的斑塊,引發(fā)大多數(shù)臨床事件治療易損斑塊是關(guān)鍵目前十頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)不穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn)斑塊內(nèi)含有大量炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞),巨噬細(xì)胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點(diǎn)。平滑肌細(xì)胞少。纖維帽薄,纖維帽易降解。質(zhì)脂核大。脂質(zhì)核外膜外膜脂質(zhì)核不穩(wěn)定性斑塊與穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別目前十一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)目前十二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)穩(wěn)定性斑塊目前十三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)評價(jià)血管影像技術(shù)CarotidIMTIVUSQCACMR目前十四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)血管造影優(yōu)點(diǎn)能更準(zhǔn)確地測定管腔：通過對狹窄的量化分析，改善了血管造影的圖像檢查結(jié)果與未來心血管事件相關(guān)缺點(diǎn)對動脈壁的檢測效率很低：AS是動脈壁而不是腔的病變不能發(fā)現(xiàn)早期AS病變目前十五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)血管造影照片IVUS幾乎沒有AS病變AS病變未顯示有AS病變Circulation2001目前十六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)冠狀動脈造影低估了AS病變n=44，疑似CHD但關(guān)脈造影正常52%48%經(jīng)IVUS檢查無AS病變EurHeartJ1996經(jīng)IVUS檢查有AS病變目前十七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)動脈血管重構(gòu)-血管+-

腔徑+內(nèi)向型(負(fù)性)R斑塊破裂血管事件瘢痕形成AS斑塊不全性外向型（正性）R

過度代償（動脈瘤）“理想的”外向型RCirculation目前十八頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)血管內(nèi)超聲

IntraVascularUltraSound（IVUS）優(yōu)點(diǎn)IVUS可在體精確測量斑塊負(fù)荷，重復(fù)性好缺點(diǎn)有創(chuàng)檢查雖然IVUS被證明是驗(yàn)證抗AS治療減少斑塊負(fù)荷最直接的指標(biāo)，但其對未來心血管事件的預(yù)測價(jià)值還不十分確定旋轉(zhuǎn)式探頭正常冠脈解剖目前十九頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)目前二十頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)IVUS測量方法圖示ABB-A目前二十一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)目前二十二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)頸動脈內(nèi)-中膜厚度

CarotidIntimaMediaThickness（CIMT）采用B超直接在體測定勁動脈的厚度血管壁的厚度和AS的嚴(yán)重程度及CV事件相關(guān)AS是全身性疾病，頸動脈的AS可以預(yù)測其他血管床的病變CIMT是無創(chuàng)的，所以無法了解斑塊的形態(tài)目前二十三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)磁共振成像直接看血管腔和血管壁可以再造三維圖像優(yōu)點(diǎn)無創(chuàng)檢查可提供動脈壁、腔和斑塊的二或三維圖像可以分析斑塊的成分缺點(diǎn)是一項(xiàng)新技術(shù)，其有效性還未得到充分驗(yàn)證血管壁體積=1076mm3目前二十四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)QCA不能發(fā)現(xiàn)早期ASCIMT雖然可以作為各期AS進(jìn)展的marker，但不能直接看AS斑塊IVUS可以連續(xù)并細(xì)致的分析斑塊體積，但幾乎無法顯示斑塊的成分CMR是相對新的技術(shù)，顯示了較好的前景，但缺乏驗(yàn)證目前二十五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)他汀類：多方位抗動脈粥樣硬化藥物降脂作用降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比傳統(tǒng)類降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能并穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用目前二十六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)他汀類藥物調(diào)脂以外的作用獨(dú)特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細(xì)胞增生，加強(qiáng)斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細(xì)胞等獨(dú)特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復(fù)內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴(kuò)張改善血管反應(yīng)*關(guān)于以上4項(xiàng)作用和作用機(jī)理，他汀之間有顯著的差異目前二十七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)瑞舒伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的循證證據(jù)充分研究時(shí)間LDL-C的變化(%)達(dá)到的LDL-C(mg/dL)HDL-C的變化(%)達(dá)到的HDL-C(mg/L)PAV的變化(%)TAV變化百分比（%）標(biāo)化TAV的變化(mm3)ASTEROID1RSV40mg(n=346$)24m-53.260.8+14.749.0-0.79**/-12.5**METEOR2RSV40mg(n=624)Placebo(n=252)24m-49.778+8%53.0-0.0014mm/yr(CIMT)ns?

//COSMOS3RSV2.5-20mg(n=126)18m-38.682.9+19.855.2/-6.5**/SATURN4RSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)24m-47.8-41.462.670.2+11.2+8.750.448.6-1.22***-0.99***//-6.39**??-4.42**1NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-652

CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.

3TakayamaTetal.CircJ2009;73,2110-174NissenSEetal.TBC血脂指標(biāo)用平均值表示，如非特別提示IVUS數(shù)值用中位數(shù)表示.$完成研究的患者.綠色值表示數(shù)值上的逆轉(zhuǎn).ns無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,*P<0.05,**P<0.001,***p<0.0001與基線相比;?P<0.05,??P<0.01

與對照組相比.ATV=阿托伐他汀,RSV=瑞舒伐他??；TAV=粥樣斑塊總體積,PAV=粥樣斑塊體積百分比目前二十八頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治療顯著逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（P<0.001）整段目標(biāo)冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。目前二十九頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)0102030405060708090100顯示有動脈粥樣硬化病變消退的患者百分比測定的IVUS參數(shù)動脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV)病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中動脈粥樣硬化病變體積校正的動脈粥樣硬化病變總體積(TAV)78.1%77.9%63.6%ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治療2年后63.6%的患者發(fā)生斑塊逆轉(zhuǎn)NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。目前三十頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治療

顯著延緩頸動脈內(nèi)-中膜厚度的增厚METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中國的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。進(jìn)展消退安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)時(shí)間(年)頸動脈12個(gè)位置IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg與零斜率相比)安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg與安慰劑相比)目前三十一頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)COSMOS研究：日本人群中

瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比(%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg

-10-8-6-4-20246810目前三十二頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)COSMOS研究：斑塊逆轉(zhuǎn)的實(shí)例女性，53歲IVUS的變化基線76周瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.目前三十三頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)SATURN研究設(shè)計(jì)IVUS血脂安全觀察:周:瑞舒伐他汀40mg(n=694)阿托伐他汀80mg(n=691)安全安全血脂安全血脂安全

安全安全1–430413526639752865978109111104篩選期2–2IVUS血脂

血脂

隨機(jī)試驗(yàn)期血脂安全

安全Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.活性導(dǎo)入期1385例伴癥狀性CAD患者(血管造影提示狹窄>20%)

入組前4周接受他汀治療者的LDL-C>80mg/dL，未接受他汀治療者的LDL-C>100mg/dL目前三十四頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)主要IVUS有效指標(biāo)

斑塊體積百分比(PAV)的中位變化阿托伐他汀瑞舒伐他汀-1.5-1.0-0.50.0斑塊體積百分比(PAV)的變化-1.22-0.99P=0.17P<0.001P<0.001Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.目前三十五頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)次要IVUS有效指標(biāo)

斑塊總體積(TAV)的中位變化Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.阿托伐他汀0-8-6-4-2-4.4-6.4P=0.01P=0.01P<0.001瑞舒伐他汀斑塊總體積(TAV)的變化（mm3

)目前三十六頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)

顯示斑塊體積消退的患者百分比NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874患者百分比(%)P=0.07P=0.02目前三十七頁\總數(shù)四十四頁\編于四點(diǎn)SATURN研究分析：降脂幅度與斑塊逆轉(zhuǎn)整個(gè)隊(duì)列的TAV變化與各項(xiàng)血脂生化指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)度

指標(biāo)r（相關(guān)系數(shù)）PLDL-C0.110.0007non-HDL-C0.10.002LDL-C/HDL-C0.090.002ApoB0.090.004ApoB/A-I0.070.03HDL-C-0.010.79Apo

A-I0.020.55“與具有保護(hù)性的脂質(zhì)相比，致動脈粥樣硬化性的脂質(zhì)水平對斑塊體積變化更密切。這一發(fā)現(xiàn)支持了瑞舒伐他汀組實(shí)現(xiàn)了更佳的斑塊逆轉(zhuǎn)的內(nèi)因。Achievedlevelsofatherogeniclipidlevelsassociatemorecloselywithchangesinatheromavolumecomparedwithchangesinprotectivelipidvariables.Thesefindingsprovidemechanisticinsightintothegreaterdegreeofre