化療后骨髓抑制整理

化療后骨髓抑制的預(yù)防與處理目前一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)01030402關(guān)于FN的NCCN指南PEG-rhG-CSF津優(yōu)力rhG-CSF-瑞白化療后骨髓抑制目錄目前二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PART01化療后骨髓抑制目前三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)化療后骨髓抑制骨髓抑制是腫瘤化/放療中最常見的副作用，是化療藥物的劑量限制性毒性，表現(xiàn)為白細(xì)胞（WBC）總數(shù)、中性粒細(xì)胞（ANC）絕對數(shù)和血小板減少等化療生長活躍細(xì)胞腫瘤細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜卵巢抑制消化道粘膜目前四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)化療后骨髓抑制骨髓抑制的危害造成機(jī)體抵抗力下降，引起感染限制腫瘤化療劑量和頻率，影響化療效果控制骨髓抑制的意義提高機(jī)體抵抗力，減少感染機(jī)會(huì)加大腫瘤化療劑量縮短腫瘤化療間隔時(shí)間應(yīng)用更強(qiáng)勁化療方案治療晚期或耐藥腫瘤目前五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)化療后骨髓抑制控制骨髓抑制的方法國內(nèi)外研究結(jié)果表明，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各種原因所致的中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥，減輕骨髓抑制目前六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級（據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)）血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細(xì)胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細(xì)胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點(diǎn)輕度出血明顯失血嚴(yán)重失血目前七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)特點(diǎn)粒細(xì)胞化療停藥后一周，至停藥10-14日達(dá)到最低點(diǎn)，在低水平維持2-3天后緩慢回升，至第21-28天恢復(fù)正常，呈U型

血小板

紅細(xì)胞比粒細(xì)胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時(shí)間較短即迅速回升，呈V型出現(xiàn)的時(shí)間更晚目前八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)臨床表現(xiàn)粒細(xì)胞減少血小板減少紅細(xì)胞減少感染出血貧血目前九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞下降易致感染，與其下降程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<0.5*109/L，78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。ANC<0.1*109/L，持續(xù)3周所有患者感染，持續(xù)6周嚴(yán)重感染，死亡率達(dá)80%。目前十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)FN——粒缺伴發(fā)熱單次體溫：口表≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上+中性粒細(xì)胞減少：<500中性粒細(xì)胞/mcl或<1000中性粒細(xì)胞/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至≤500中性粒細(xì)胞/mcl

NCCN指南粒缺伴發(fā)熱的定義：目前十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)FN危害嚴(yán)重出現(xiàn)明顯感染或隱性感染超過的60%，發(fā)生菌血癥的超過20%FN致死率高達(dá)14%實(shí)體瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%2、FN患者死亡率高一些惡性腫瘤患者或許不會(huì)很快死于疾病本身，卻可能由于感染致命1、FN患者感染率高目前十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)FN患者M(jìn)ASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓>90mmHg）5無COPD4實(shí)體腫瘤，或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補(bǔ)液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2MASCC：多國癌癥支持治療學(xué)會(huì)高風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評分<21分，應(yīng)及早入院給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療低風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評分≥21分，應(yīng)口服給藥/門診經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療目前十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)FN治療后評估及后續(xù)處理48小時(shí)后回顧治療患者無發(fā)熱且ANC<0.5*109/L發(fā)熱持續(xù)低危高危靜脈抗生素治療的患者考慮改予口服口服抗生素治療的住院患者建議出院病因不明的患者建議停止氨基糖甙類，與靜脈治療病因明確的患者，針對病原菌進(jìn)行治療穩(wěn)定的患者，繼續(xù)原治療方案病情惡化的患者，建議咨詢感染內(nèi)科醫(yī)師或臨床微生物學(xué)家目前十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)化療導(dǎo)致的血小板減少(CIT)多種化療藥物可引起血小板下降，多見于亞硝脲類、GEMZAR（鹽酸吉西他濱）、L-OHP（奧沙利鉑）等藥物容易發(fā)生于脾亢、曾行放化療或放射性核素內(nèi)照射者血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，化療劑量下降或無法繼續(xù)化療，甚至死亡目前十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)血小板減少影響患者腫瘤治療及預(yù)后血小板減少可導(dǎo)致出血，推遲化療或減低劑量減少化療劑量可影響患者生存609例實(shí)體瘤和淋巴瘤患者進(jìn)行化療，其中1262個(gè)化療周期出現(xiàn)了血小板減少.386例進(jìn)行乳房切除的乳腺癌患者，隨機(jī)分為放療后無化療組和輔助化療組，其中輔助化療組207例采用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位隨訪19.4年目前十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)CIT導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加PLT低于50×109/L時(shí)可引起皮膚或粘膜出血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查PLT低于20×109/L有自發(fā)出血的高危險(xiǎn)性（器官出血和腦出血）PLT低于10×109/L有自發(fā)出血的極高危險(xiǎn)性（器官出血和腦出血）目前十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)CIT的診斷及分級血小板<100×109/LCIT血液學(xué)檢查非化療所致的血小板減少根據(jù)病因進(jìn)行治療病情評估血小板減少程度Ⅰ度：75×109/L≤血小板<100×109/LⅡ度：50×109/L≤血小板<75×109/LⅢ度：25×109/L≤血小板<50×109/LⅣ度：<25×109/LⅤ度：死亡出血的嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀目前十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)治療方法血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109／L或至血小板較用藥前升高50X109／L。需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100X109/L>血小板>75×109／L的無出血者，需使用rhTPO（重組人血小板生成素）和(或)rhlL-11以達(dá)手術(shù)要求。對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用重組人白細(xì)胞介素目前十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)藥物治療目前治療血小板減少癥的藥物主要為：目前二十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)TPO（血小板生成素）的應(yīng)用預(yù)防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)III/IV度血小板下降，于化療后6-24小時(shí)開始。治療性應(yīng)用：III-IV度血小板減少。劑量：TPO300U（1μg）/kgscqd。停藥指針：應(yīng)用7-14天，或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，或血小板計(jì)數(shù)升高＞50*109/L時(shí)及時(shí)停藥。目前二十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)TPO的不良反應(yīng)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、頭痛頭暈、血壓升高等可造成血小板過度升高，治療期間應(yīng)密切隨訪血象，及時(shí)停藥。嚴(yán)重心腦血管疾病、患有其他血液高凝狀態(tài)疾病、或合并嚴(yán)重感染者慎用。目前二十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)IL-11的應(yīng)用預(yù)防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)III/IV度血小板下降，于化療后24-48小時(shí)開始。治療性應(yīng)用：血小板減少時(shí)。劑量：IL-1125-50μg/kgscqd。停藥指征：應(yīng)用7-14天，或血小板恢復(fù)正常時(shí)及時(shí)停藥目前二十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)IL-11的不良反應(yīng)心慌、心悸：有心衰、房顫、房撲病史的患者慎用。血管滲漏綜合征：結(jié)膜充血，胸腹腔積液、下肢浮腫、體重增加。目前二十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)CIT的預(yù)防CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素：既往有出血史；化療前血小板<75X109／L；接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療；腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤所造成的血小板減少；體能評分>12分；既往接受過放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受過放療。目前二十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)CIT次級預(yù)防的注意事項(xiàng)對于上一個(gè)周期血小板最低值<50×109／L、已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10～14d注射rhTPO，300U／kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10drhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對于采用GC或GP方案上一個(gè)周期血小板最低值<50×109／L者，可以在本周期化療第2、4、6、9天使用rhTPO，300U/kg·次目前二十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)預(yù)防出血輸注血小板的適應(yīng)癥：＊PLT<5*109/L

＊PLT<10*109/L，伴發(fā)熱或出血癥狀輸注新鮮冰凍血漿：補(bǔ)充凝血因子防止出血發(fā)生，避免用力擤鼻、刷牙、剃須，盡量減少創(chuàng)傷性操作，必要時(shí)可用藥物推遲經(jīng)期避免使用具有抗凝作用的藥物預(yù)防性應(yīng)用止血藥目前二十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)腫瘤相關(guān)性貧血的概述目前二十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)化療導(dǎo)致的貧血化療藥物損傷造血干細(xì)胞。化療藥物導(dǎo)致溶血性貧血：DDP（順鉑）、MMC（絲裂霉素）、FLU（氟達(dá)拉濱）。鉑類化療藥物導(dǎo)致腎臟損害，減少EPO生成。合并腫瘤性致貧血原因：骨髓侵犯、慢性失血、營養(yǎng)不良、肝腎功能障礙。目前二十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)腫瘤相關(guān)性貧血的治療－輸血治療《腫瘤相關(guān)性貧血臨床治療實(shí)踐指南》目前三十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)輸血的問題：病毒感染目前三十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)丙型病毒性肝炎目前三十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)腫瘤相關(guān)性貧血診斷以及病情評估a：在很多情況下，患者的血紅蛋白基線值比較高，這很容易就掩蓋了正在進(jìn)行的貧血。根據(jù)近期檢查血紅蛋白下降值≥2g／dL的患者也需要關(guān)注b：血液學(xué)檢查，包括全血細(xì)胞檢查，鐵蛋白檢查，維生素B12檢查，葉酸檢查，網(wǎng)織紅細(xì)胞檢查，溶血檢查等目前三十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)腫瘤化療相關(guān)性的EPO治療時(shí)機(jī)a:2009年6月在JCO雜志發(fā)表的薈萃分析表明，輸血和EPO類藥物僅能增加患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)b:在使用EPO同時(shí)，建議根據(jù)情況對患者進(jìn)行補(bǔ)貼治療，推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。目前三十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)EPO使用方法和劑量EPO300IU，每周3次，皮下注射，并跟情況進(jìn)行補(bǔ)充鐵劑a.bEPO150IU，每周3次，皮下注射，1療程4～6周有反應(yīng)（第8～9周Hb上升≥1g/dl）繼續(xù)治療在化療療程內(nèi)Hb處于基線水平酌情增加EPO劑量任何情況下Hb≥12g/dl,則停止使用EPO，如患者對EPO有反應(yīng)，且仍有貧血癥狀，則根據(jù)此指南重新進(jìn)行評估治療在化療療程內(nèi)Hb持續(xù)下降進(jìn)行輸血，a使用EPO治療的目的在于減少輸血需求，同時(shí)提高患者生活質(zhì)量b我們期待的療效是Hb平穩(wěn)上升（每4周上升幅度為1～2g/dl），因此EPO的使用劑量應(yīng)個(gè)性化考慮，表中的使用劑量僅供參考。無反應(yīng)有反應(yīng)（Hb上升≥1g/dl）目前三十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)輸血和EPO治療所致血栓的預(yù)防高危血栓者評估《腫瘤相關(guān)性貧血臨床治療實(shí)踐指南》血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評估，以作相應(yīng)預(yù)防血栓栓塞史遺傳變異血液高凝狀態(tài)化療前血小板計(jì)數(shù)升高高血壓類固醇長期制動(dòng)近期手術(shù)多發(fā)性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺激素類藥物等抗血管生成抑制藥物

應(yīng)用EPO治療腫瘤貧血時(shí)，一般Hb上升至12g/dl時(shí)可以停藥，要注意高Hb出現(xiàn)，對于有血栓形成的高危人群[1]，見指南5，應(yīng)采用低分子肝素治療，每日2000～4000IU，可每日1次，也可每日2次。一般應(yīng)用1～2周。如出現(xiàn)血栓，可應(yīng)用tPA或低分子肝素或安卓進(jìn)行治療。也可應(yīng)用沙利度胺和雷利度胺及靶向治療藥物。亦可應(yīng)用阿司匹林40-100mg/日口服，以此來預(yù)防深部靜脈血栓。參考2012NCCN腫瘤與血栓治療指南。目前三十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)化療后骨髓抑制小結(jié)關(guān)注化療的骨髓毒性常見不良反應(yīng)、腫瘤治療的劑量限制性毒性對腫瘤治療產(chǎn)生不利影響：并發(fā)癥增加死亡率（特別是FN出現(xiàn)）；推遲化療或減低劑量，進(jìn)而影響療效。重視預(yù)防關(guān)注骨髓抑制高風(fēng)險(xiǎn)患者，并采取積極的預(yù)防措施。預(yù)防性預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可以顯著降低粒細(xì)胞較少及其并發(fā)癥的發(fā)生。次級預(yù)防應(yīng)用TPO降低CIT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前三十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PART02NCCN指南目前三十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)初級預(yù)防(NCCN2017指南)

評估患者化療方案發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn):發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)>20%：預(yù)防性使用發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)10%-20%：評估患者其他風(fēng)險(xiǎn)因素后考慮使用目前三十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)高齡（尤其是65歲以上）是發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素（見NCCN老年人腫瘤指南）目前四十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)次級預(yù)防(NCCN2017指南)對先前化療周期進(jìn)行評估，如果前一周期患者發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，則下一周期預(yù)防性使用G-CSF（劑量限制中性粒細(xì)胞減少事件指的是最低細(xì)胞計(jì)數(shù)或治療天數(shù)，可能影響化療的計(jì)劃劑量）目前四十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)治療性應(yīng)用CSFs中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)治療性應(yīng)用CSF出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)患者接受CSFs預(yù)防性治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的治療繼續(xù)CSFs治療不再應(yīng)用CSFs患者未接受過CSFs預(yù)防性治療不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素不應(yīng)用CSFs考慮使用CSFs患者接受過長效非格司亭預(yù)防性治療目前四十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)FN高度風(fēng)險(xiǎn)化療方案（>20%）乳腺癌：劑量密集型AC→T（多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）TAC（多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺）TC（多西他賽、環(huán)磷酰胺）TCH（多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗）*發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)>20%：預(yù)防性使用目前四十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)FN中度風(fēng)險(xiǎn)化療方案（10%-20%）乳腺癌：多西他賽CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）經(jīng)典方案AC（多柔比星，環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽（僅紫杉烷類部分）FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽紫杉醇21天方案*發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)10%-20%：評估患者其他風(fēng)險(xiǎn)因素后考慮使用目前四十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)危險(xiǎn)因素FN中度風(fēng)險(xiǎn)化療方案（10%-20%）ECOG評分差腎功能不全肝功能障礙，膽紅素升高HIV感染患者老年患者，特別是年齡大于65歲既往接受過化療或放療前期存在中性粒細(xì)胞減少或腫瘤累及骨髓治療前已經(jīng)存在下列情況

-中性粒細(xì)胞減少-感染/開放性傷口-近期手術(shù)目前四十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)ECOG評分（體力狀況）級別體力狀態(tài)0活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異1能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)2能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)3生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅4臥床不起，生活不能自理5死亡目前四十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PART03rhG-CSF瑞白目前四十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)瑞白（rhG-CSF）藥理作用選擇性地作用于骨髓中性粒細(xì)胞系的造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其分化和增殖加速成熟中性粒細(xì)胞的生成促進(jìn)成熟中性粒細(xì)胞從骨髓向外周血釋放增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能、游走能力和吞噬殺菌能力增加外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其生理功能，提高機(jī)體抵抗力，減少感染機(jī)會(huì)目前四十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)瑞白（rhG-CSF）體內(nèi)過程皮下注射后4-12小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值分布于腎、血液、骨髓、肺、肝等組織中消除半衰期為1.3-4.2小時(shí)，隨著粒細(xì)胞水平的升高，清除率增加代謝物通過尿排泄目前四十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)瑞白（rhG-CSF）適應(yīng)癥腫瘤化/放療引起的中性粒細(xì)胞減少癥造血干細(xì)胞移植時(shí)促進(jìn)中性粒細(xì)胞數(shù)增加骨髓增生異常綜合征伴有中性粒細(xì)胞減少癥再生障礙性貧血伴有中性粒細(xì)胞減少癥先天性/特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥外周血干細(xì)胞移植時(shí)，動(dòng)員干細(xì)胞向外周血釋放，有利于外周血干細(xì)胞的收集目前五十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)瑞白治療后白細(xì)胞數(shù)在72h內(nèi)的變化研究顯示，單劑量皮下注射瑞白100μg后可見外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量，迅速升高，于12h達(dá)高峰，然后細(xì)胞數(shù)開始逐漸下降，至72h后達(dá)到穩(wěn)定水平提示：臨床用藥72h內(nèi)外周血中白細(xì)胞數(shù)不可作為患者化療的參考依據(jù)，必須等到72h后白細(xì)胞數(shù)達(dá)到穩(wěn)定水平后，再次化療使用G-CSF期間，每兩天復(fù)查血常規(guī)1次，直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)兩次大于10×109/L，或ANC兩次大于5×109/L停藥目前五十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)顯著升高中性粒細(xì)胞數(shù)量目前五十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)提高白細(xì)胞最低值目前五十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)縮短白細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間目前五十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)目前五十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)目前五十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)目前五十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)對再生障礙性貧血及先天性/特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥具有顯著療效目前五十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)降低感染發(fā)生率目前五十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)不良反應(yīng)骨和/或肌肉酸痛乏力；少有皮疹、發(fā)熱、流涕等感冒樣癥狀；

上述反應(yīng)均較輕微，易于耐受，一般不需特殊處理，停藥后即自行消失。目前六十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)注意事項(xiàng)用藥期間,定期每周2次檢查白細(xì)胞、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)情況減量或停藥；避免化療開始前使用此藥；不要與其他藥物混合注射；對本品過敏者禁用。目前六十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)G-CSF用藥劑量推薦NCCN骨髓生長因子指南（）化療結(jié)束后1-3天開始使用rhG-CSF，推薦劑量為5μg/kg?d，直至中性粒細(xì)胞數(shù)越過最低值，恢復(fù)到實(shí)驗(yàn)室測定的正常水平或者接近正常水平為止rhG-CSF不推薦與化療藥物同期使用目前六十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)G-CSF用藥方法——中國專家意見治療性：5~7.5μg/kg，主要用于治療3~4度粒細(xì)胞減少；預(yù)防性：3~5μg/kg，主要用于有4度骨髓抑制歷史的患者，或者保障短療程高密度化療(如周療)的進(jìn)行。通常在化療結(jié)束后24小時(shí)開始使用；停藥指征：對于治療性用藥，應(yīng)在中性粒細(xì)胞絕對值連續(xù)2次大于10X109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復(fù)化療，中性粒細(xì)胞絕對值達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)較為困難，故如果白細(xì)胞總數(shù)2次超過10X109/L，亦可停藥觀察對于預(yù)防性使用，應(yīng)在化療前48小時(shí)停藥目前六十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)瑞白增量思路增加劑量化療標(biāo)準(zhǔn)劑量5-7.5μg/kg，300-450μg/d骨髓移植/造血干細(xì)胞移植可以達(dá)到10μg/kg，600μg/d。動(dòng)員劑量：給予rhG-CSF四天（10～12μg/(kg·d)）在造血干細(xì)胞移植治療中，一般自移植后1周左右開始使用G-CSF，皮下注射10μg/(kg·d)，可分為兩次注射，直到ANC>1×109/L使用5-10天，普通患者提倡帶藥必須連續(xù)2次血常規(guī)白細(xì)胞>1萬（浙南專家故意拉長血常規(guī)間隔時(shí)間）瑞白可皮下注射或快速靜脈滴注，巨和粒只能皮下注射目前六十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)髓性白血病慎用瑞白？急性髓性白血病是否能用rhG-CSF一直存在爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為利大于弊，少數(shù)認(rèn)為能誘發(fā)髓系惡性細(xì)胞增殖，不宜用于急性髓性白血病的治療研究顯示，對于急性髓性白血病用藥前后復(fù)查骨髓，約9%的患者使用后骨髓原始細(xì)胞比例較用藥前增高，但未造成嚴(yán)重危害，再次化療后原幼細(xì)胞比例均有下降，其余患者均未超過用藥前，說明該類細(xì)胞因子應(yīng)用于急性髓性白血病化療后骨髓抑制是比較安全的目前六十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)中性粒升的太高有脾破裂風(fēng)險(xiǎn)？長期應(yīng)用有報(bào)導(dǎo)可見脾臟增大，或脾破裂嚴(yán)重不良反應(yīng)但是國內(nèi)非常少見，浙一血液科黃主任告訴我的確有一個(gè)患者出現(xiàn)了脾壞死情況，但很快被吸收，沒有嚴(yán)重后果，不用擔(dān)心目前六十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)把瑞白當(dāng)作抗生素圍手術(shù)期應(yīng)用G-CSF可減少術(shù)后感染嚴(yán)重的創(chuàng)傷，如大手術(shù)，啟動(dòng)了急性免疫障礙發(fā)作，使病人有感染性并發(fā)癥的危險(xiǎn)與安慰劑組相比，G-CSF組術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率較低（13%對30%），感染的嚴(yán)重程度也降低G-CSF治療加強(qiáng)了內(nèi)在免疫力，能更好地預(yù)防感染粒細(xì)胞減少而伴有發(fā)熱或發(fā)生感染時(shí)，可在正確使用抗菌素的同時(shí)，給予G-CSF

目前六十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PART04PEG-rhG-CSF津優(yōu)力目前六十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)聚乙二醇化技術(shù)成就更優(yōu)秀的rhG-CSF蛋白N末端定點(diǎn)交聯(lián)20KDa聚乙二醇（PEG）蛋白經(jīng)聚乙二醇修飾后，水溶性大大增加，這有助于藥品更好的在體內(nèi)發(fā)揮作用聚乙二醇化在蛋白質(zhì)表面覆蓋了一層保護(hù)層，延緩了蛋白質(zhì)在酶的作用下分解，同時(shí)降低了藥物的免疫原性.體積顯著增大，不易經(jīng)腎臟排出體外，增加了藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的時(shí)間。提高藥效提高安全性延長作用時(shí)間高親水性無毒無免疫原性目前六十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)津優(yōu)力?半衰期更長—47小時(shí)腫瘤患者皮下注射PEG-rhG-CSF（100μg/kg）后的平均藥時(shí)曲線津優(yōu)力半衰期長達(dá)47小時(shí)津優(yōu)力不易經(jīng)腎臟清除，短效以腎臟清除為主津優(yōu)力?一次注射，藥效持續(xù)12天，每個(gè)化療周期只需注射一次目前七十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)津優(yōu)力?具有自我調(diào)節(jié)機(jī)制每天一次rhG-CSFANC水平搖擺不定每周期一次PEG-rhG-CSF持久作用平穩(wěn)升白；按需動(dòng)員保護(hù)骨髓

中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除，避免了短效集落刺激因子ANC水平的波動(dòng)。

當(dāng)患者中性粒細(xì)胞減少時(shí)，藥物會(huì)一直存在血液中；

當(dāng)中性粒細(xì)胞正常時(shí)，它將很快被清除掉。按需動(dòng)員，保護(hù)骨髓目前七十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PEG-rhG-CSF較短效ANC恢復(fù)更快

ANC恢復(fù)時(shí)間津優(yōu)力?

d(%)rhG-CSFd(%)P均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差8.99±1.979.64±2.860.00195%CI8.77～9.229.33～9.96中位數(shù)89ANC恢復(fù)時(shí)間：化療第三天后出現(xiàn)的ANC峰值后出現(xiàn)低谷后的第一次ANC≥2.0的時(shí)間（若ANC一直大于2.0，則以第一次出現(xiàn)用藥后低谷，其后第一次恢復(fù)的時(shí)間為準(zhǔn)）與化療第一天的相差日期計(jì)算目前七十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)津優(yōu)力?較rhG-CSF

--降低36%IV度粒缺發(fā)生率目前七十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)津優(yōu)力?明顯減少IV度粒缺的持續(xù)時(shí)間rhG-CSF組（3.27±1.57）天津優(yōu)力組（2.0±1.3）天IV度ANC減少癥持續(xù)時(shí)間兩組有顯著性差異N=699例目前七十四頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PEG-rhG-CSF降低FN發(fā)生率優(yōu)于短效薈萃5項(xiàng)研究總共606位患者結(jié)果顯示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN發(fā)生率方面明顯優(yōu)于短效的rhG-CSF。目前七十五頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)支持多周期化療方面更優(yōu)越296例高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者，采取AT化療方案，給予藥物（100ug/kg的PEG-rhG-CSF或5ug/kg/d的rhG-CSF），連續(xù)4周期·，比較兩組的療效和安全性目前七十六頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)PEG-rhG-CSF保證化療足劑量、足療程完成觀察指標(biāo)短效rhG-CSF(n=211)n(%)Peg-rhG-CSF(n=211)n(%)P值中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致住院31（14.7）7（3.9）<0.0005中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致抗生素使用率50（23.7）17（9.4）0.002化療劑量強(qiáng)度<85%82（39.4）52（28.9）0.030化療延遲111（54.7）70（41.7）0.013完全緩解率33（17.0）46（26.4）0.009減少抗生素使用，提高病床周轉(zhuǎn)率目前七十七頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)長效

短效中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除，平穩(wěn)升白，保護(hù)骨髓；每個(gè)化療周期僅需注射一次，使用更方便（便于門診化療實(shí)施，降低運(yùn)輸儲(chǔ)存風(fēng)險(xiǎn)），減少患者痛苦，降低醫(yī)護(hù)工作量；較短效ANC恢復(fù)更快,支持多周期化療方面更優(yōu)越。使用PEG-rhG-CSF在降低FN發(fā)生率（感染導(dǎo)致的住院率和死亡）方面明顯優(yōu)于短效的G-CSF；目前七十八頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)國內(nèi)首個(gè)長效升白藥物---津優(yōu)力?研發(fā)歷程目前七十九頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)臨床證據(jù)更豐富

完成近2000例臨床研究，是國內(nèi)臨床證據(jù)最充分的PEG-rhG-CSF目前八十頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)津優(yōu)力?Ⅰ-Ⅳ期研究疾病領(lǐng)域目前八十一頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)已完成的臨床研究—更豐富的臨床證據(jù)編號文章題目醫(yī)院作者1注射用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子I期臨床耐受性試驗(yàn)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院石遠(yuǎn)凱2聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥的多中心隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究多中心石遠(yuǎn)凱3Pegylatedfilgrastimiscomparablewithfilgrastimassupportforcommonlyusedchemotherapyregimens:amulticenter,randomized,crossoverphase3study多中心石遠(yuǎn)凱4聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的有效性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院楊晟石遠(yuǎn)凱等5聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥臨床療效觀察天津市腫瘤醫(yī)院周世勇、王華慶等試驗(yàn)結(jié)論：

津優(yōu)力半衰期長達(dá)47小時(shí)，每個(gè)化療周期僅需用藥一次，提高治療的依從性，同時(shí)有效預(yù)防整個(gè)化療周期內(nèi)可能出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少，且安全性良好目前八十二頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)已完成的臨床研究—更豐富的臨床證據(jù)編號文章題目醫(yī)院作者6PEG-G-CSF對同期放化療所致Ⅲ度粒細(xì)缺乏患者挽救性治療的臨床研究河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院吳鳳鵬7不同劑量聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對Ⅳ度骨髓抑制患者中性粒細(xì)胞增殖的影響河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院吳鳳鵬8PEG-rhG-CSF對Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少患者粒細(xì)胞增殖狀況的研究河北醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院吳鳳鵬9聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防頭頸部腫瘤同步放化療后中性粒細(xì)胞減少癥的研究301醫(yī)院劉芳、俞偉等試驗(yàn)結(jié)論

津優(yōu)力?在放化療應(yīng)用方面，較短效G-CSF對中性粒細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用更強(qiáng)，能明顯縮短中性粒細(xì)胞減少狀況的恢復(fù)時(shí)間，從而降低因中性粒細(xì)胞減少所致臨床風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。目前八十三頁\總數(shù)九十三頁\編于四點(diǎn)已完成的臨床研究—更豐富的臨床證據(jù)編號文章題目醫(yī)院作者10聚乙二醇化人G-CSF在淋巴瘤化療中預(yù)防性應(yīng)用的回顧性研究復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院張群嶺、郭曄等11聚乙二醇化