藥物代謝動力學專家講座

第3章藥品代謝動力學

Chapter3Pharmacokinetics中山大學中山醫(yī)學院顏光美林明棟藥物代謝動力學第1頁藥品代謝動力學(pharmacokinetics)Pharmacokinetics簡稱藥動學，主要研究藥品體內(nèi)過程及體內(nèi)藥品濃度隨時間改變規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥品在體內(nèi)改變過程；后者主要以數(shù)學模型與公式定量地描述藥品隨時間改變改變過程。藥物代謝動力學第2頁第3章藥品代謝動力學

Chapter3Pharmacokinetics

藥品代謝動力學(pharmacokinetics)簡稱藥動學，主要研究藥品體內(nèi)過程及體內(nèi)藥品濃度隨時間改變規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥品在體內(nèi)改變過程；后者主要以數(shù)學模型與公式定量地描述藥品隨時間改變改變過程。藥物代謝動力學第3頁學習目標經(jīng)過學習掌握藥動學基本原理和方法，結(jié)合對藥效學和劑量（濃度）效應(yīng)量效關(guān)系了解和應(yīng)用，能夠科學地計算和調(diào)控到達效應(yīng)所需藥品劑量（濃度）。經(jīng)過劑量調(diào)整體內(nèi)藥品濃度，到達滿意治療效應(yīng)并控制濃度過高引發(fā)中毒，提升臨床治療效果。藥物代謝動力學第4頁第一節(jié)藥品體內(nèi)過程藥品體內(nèi)過程是指藥品經(jīng)過給藥部位進入直至排出機體過程。在此過程中，藥品吸收提升血藥濃度；藥品代謝和排泄降低血藥濃度。體內(nèi)過程對藥品起效時間、效應(yīng)強度和連續(xù)時間都有很大影響。經(jīng)過研究藥品體內(nèi)過程能夠更加好地了解藥品在體內(nèi)改變規(guī)律。藥物代謝動力學第5頁藥品體內(nèi)過程藥品體內(nèi)過程包含藥品吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個基本過程。代謝和排泄都是藥品在體內(nèi)逐步消失過程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。給藥一經(jīng)吸收，ADME四個基本過程即連續(xù)、同時發(fā)生，是決定血藥濃度升降原因。Pharmacokineticsisconcernedwiththekineticprocessofdrugabsorption,distribution,metabolism(biotransformation),andelimination(ADME).藥物代謝動力學第6頁Fig.3-1SchematicrepresentationoftheADME

processofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,inwhichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.藥物代謝動力學第7頁一、藥品轉(zhuǎn)運藥品轉(zhuǎn)運方式藥品吸收、分布和排泄本質(zhì)上是藥品分子在體內(nèi)跨過各部位生物膜轉(zhuǎn)運（跨膜轉(zhuǎn)運）。TheADMEprocessesofdrugsusuallyinvolvetheirpassageacrossbiomembranes.Themechanismsthroughwhichdrugscrossbiomembranesincludepassivetransport,activetransportandothers(e.g.,facilitateddiffusion,endocytosis,pinocytosis,andion-pairtransport,etc.).藥物代謝動力學第8頁藥品轉(zhuǎn)運方式主要有被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)主動轉(zhuǎn)運(activetransport)其它轉(zhuǎn)運方式。藥物代謝動力學第9頁被動轉(zhuǎn)運1．被動轉(zhuǎn)運指藥品自生物膜濃度高一側(cè)向濃度低另一側(cè)進行跨膜轉(zhuǎn)運。包含簡單擴散(simplediffusion)和濾過(filtration)。被動轉(zhuǎn)運作用力起源于膜兩側(cè)藥品濃度差勢能，勢能越大轉(zhuǎn)運動力越大，也稱為順濃度梯度轉(zhuǎn)運或下山轉(zhuǎn)運，大多數(shù)脂溶性藥品屬于此種轉(zhuǎn)運方式。藥物代謝動力學第10頁passivetransportInpassivetransport,drugmoleculesusuallypenetratebysimplediffusionaccordingtoaconcentrationgradientbyvirtueofthedrug’ssolubilityinthelipidbilayer.Onlynon-ionizedmoleculesarelipid-solubleandcandiffuseeasilyacrossthecellmembranes.Incontrast,theionizedmoleculesareusuallyunabletopenetratethelipidmembranebecauseoftheirlowlipidsolubility.Thereforethecross-membranetransportanddistributionofdrugsthatareweakorganicacidsorbasesareusuallydeterminedbytheirpKaandthepHgradientacrossthemembrane.藥物代謝動力學第11頁被動轉(zhuǎn)運特點為①不需要載體；②不消耗能量（ATP）；③無飽和現(xiàn)象；④不一樣藥品同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象；⑤當可跨膜轉(zhuǎn)運藥品分子在膜兩側(cè)濃度相等時到達動態(tài)平衡。藥物代謝動力學第12頁藥品跨膜轉(zhuǎn)運主要影響原因

藥品跨膜轉(zhuǎn)運主要受到藥品溶解性和解離性等理化特征影響。溶解性是指藥品含有脂溶性和水溶性。藥品跨膜轉(zhuǎn)運必須先融入生物膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，然后到達膜另一側(cè)。化學物質(zhì)含有脂與脂相融，水與脂難融特點，所以脂溶性強藥品輕易跨膜轉(zhuǎn)運；而水溶性強藥品難于跨膜轉(zhuǎn)運。++藥物代謝動力學第13頁解離性和離子障(iontrapping)現(xiàn)象解離性是指水溶性藥品在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。非離子型分子能夠自由跨膜轉(zhuǎn)運，輕易吸收。離子型分子帶有正電荷或負電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運，被限制在膜一側(cè)，形成離子障(iontrapping)現(xiàn)象。臨床應(yīng)用藥品多屬于弱酸性或弱堿性藥品，它們在不一樣pH值溶液中解離狀態(tài)不一樣。藥品pKa值和解離百分比可用Handerson-Hasselbalch公式計算。藥物代謝動力學第14頁Handerson-Hasselbalch公式

藥物代謝動力學第15頁藥品pKa值由公式可見，當溶液中藥品離子型與非離子型濃度相等時，pH=pKa，即藥品pKa值是該藥50%為離子型時所在溶液pH值。溶液pH值改變與藥品解離度改變呈指數(shù)關(guān)系。pH值每增減１就能夠使弱酸性或弱堿性藥品解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運（見圖3-2）。

藥品理化性質(zhì)決定其固定pKa值。藥物代謝動力學第16頁Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.

Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.離子障(iontrapping)藥物代謝動力學第17頁堿化酸化體液和尿液經(jīng)過用藥可輕微改變pH，如應(yīng)用碳酸氫鈉可堿化，而用氯化銨可酸化體液和尿液，應(yīng)用此原理可使藥品吸收或排泄速度改變，對提升藥品吸收或促進中毒物質(zhì)排泄有臨床意義。弱酸性藥品在pH低溶液中解離度小，輕易跨膜轉(zhuǎn)運，在酸性胃液中吸收較快；但如用藥堿化尿液pH變大，則解離度增大而妨礙原形排泄藥品在腎小管中重吸收，促進藥品從體內(nèi)排泄。藥物代謝動力學第18頁主動轉(zhuǎn)運2．主動轉(zhuǎn)運指藥品不依賴膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運，能夠由生物膜濃度低向濃度高一側(cè)轉(zhuǎn)運，形成藥品在特殊部位高濃度聚積，因而又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運或上山轉(zhuǎn)運。少數(shù)藥品和生命活動關(guān)鍵離子（如Na+、Ca２+、K+）依賴機體特有載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量ATP進行主動轉(zhuǎn)運形成濃度勢能。藥物代謝動力學第19頁ActivetransportActivetransportmayinvolvemovementagainstanelectrochemicalgradientandischaracterizedbytherequirementofenergy,saturability,selectivityandcompetitiveinhibitionbycotransportedcompounds.藥物代謝動力學第20頁主動轉(zhuǎn)運特點①需要載體，載體對藥品有特異性和選擇性；②需要消耗能量；③受載體轉(zhuǎn)運藥品最大能力限制，因而有飽和現(xiàn)象；④同一載體同時轉(zhuǎn)運不一樣藥品時，有競爭性抑制現(xiàn)象；⑤當膜一側(cè)藥品轉(zhuǎn)運完成后轉(zhuǎn)運即停頓。

屬于此種轉(zhuǎn)運藥品如丙磺舒競爭性抑制青霉素類在腎小管分泌，可延長青霉素類藥品作用時間。藥物代謝動力學第21頁其它轉(zhuǎn)運方式

3．其它轉(zhuǎn)運方式藥品還可經(jīng)過易化擴散(facilitateddiffusion)、胞吞(endocytosis)或胞飲(pinocytosis)、膜孔濾過(filtrationthroughpores)、離子對轉(zhuǎn)運(ion-pairtransport)等方式轉(zhuǎn)運。藥物代謝動力學第22頁(二)體內(nèi)藥品體內(nèi)藥品以游離型(free)和結(jié)合型(binding)兩種形式進行轉(zhuǎn)運或儲存，二者間處于動態(tài)平衡。游離型藥品才能跨膜轉(zhuǎn)運及發(fā)揮藥理活性；結(jié)合型藥品是藥品在體內(nèi)儲存形式并暫時失去藥理活性。血漿蛋白藥物代謝動力學第23頁藥品血漿蛋白結(jié)合率與競爭結(jié)合

血漿蛋白結(jié)合率很高藥品在長久用藥時可能發(fā)生含有臨床意義藥品相互作用。極少數(shù)血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢和安全范圍窄藥品，如華法林和磺胺或阿司匹林相互作用。兩種藥品競爭共同血漿蛋白結(jié)合位點時,可能引發(fā)游離血藥濃度增加,作用和毒性增強。血漿蛋白藥物代謝動力學第24頁二、藥品體內(nèi)過程

(一)吸收藥品吸收是指藥品由給藥部位進入血液循環(huán)過程。除靜脈給藥直接進入血液循環(huán)外，其它血管外給藥路徑都需要吸收。慣用給藥路徑吸收快慢次序依次為：氣霧吸入>腹腔注射>舌下含服>直腸給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服給藥>皮膚貼劑。臨床上起效最快是靜脈注射，慣用于搶救；最簡便、安全和慣用是口服給藥，慣用于門診患者。藥物代謝動力學第25頁口服吸收與首過消除除直接注入血管外,普通給藥方式都要經(jīng)過細胞膜轉(zhuǎn)運,以被動轉(zhuǎn)運方式吸收。藥品由消化道吸收后經(jīng)門靜脈進入肝臟，再進入體循環(huán)血液。口服藥品在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細胞酶滅活代謝造成進入體循環(huán)活性藥量降低，這種現(xiàn)象稱為首過消除(firstpasselimination，也稱為首過代謝firstpassmetabolism)。藥物代謝動力學第26頁(二)分布(distribution)藥品吸收后隨血液循環(huán)抵達各組織器官中過程稱為分布。藥品分布規(guī)律是藥品由靜脈回流到心臟，從動脈先向體循環(huán)血流量相對大組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對小組織器官，最終抵達各組織間分布動態(tài)平衡。藥物代謝動力學第27頁再分布(redistribution)脂溶性高藥品如靜脈麻醉藥硫噴妥鈉(pentothalsodium)先向血流量大腦組織分布，藥品濃度快速升高而產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，但腦組織中藥品很快隨血流再向脂肪組織轉(zhuǎn)移，濃度快速下降而麻醉效應(yīng)消失。藥品先分布于血流量大組織器官，隨即向其它組織器官轉(zhuǎn)移這種現(xiàn)象稱為再分布。藥物代謝動力學第28頁藥品在體內(nèi)分布

受到藥品理化性質(zhì)和跨膜轉(zhuǎn)運性質(zhì)影響，大多數(shù)藥品在體內(nèi)分布是不均勻，并展現(xiàn)一定器官選擇性。如鏈霉素主要分布在細胞外液。在給藥后血液與各組織器官中濃度到達動態(tài)平衡時，血藥濃度與分布在靶器官藥品濃度成一定百分比。因為藥品與靶位結(jié)合百分比決定藥效強弱，所以在治療濃度下，血藥濃度與藥品效應(yīng)強弱呈正相關(guān)量效關(guān)系。藥物代謝動力學第29頁藥品分布屏障藥品在體內(nèi)分布不均勻性還表現(xiàn)在一些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥品轉(zhuǎn)運而形成特殊屏障，如血腦屏障(blood-brainbarrier)，血眼屏障(blood-ocularbarrier)，胎盤屏障(placentalbarrier)等。藥物代謝動力學第30頁血腦屏障在組織學上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥品可經(jīng)過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時，對藥品通透性可增加。治療流行性腦膜炎和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，應(yīng)選取脂溶性高藥品；相反把藥品季胺化,可阻止其進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),降低藥品中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。藥物代謝動力學第31頁血眼屏障血眼屏障是指循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間屏障。血眼屏障包含血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)，它使全身給藥時藥品在眼球內(nèi)難以到達有效濃度，所以大部分眼病有效藥品治療是局部給藥。藥物代謝動力學第32頁胎盤屏障胎盤屏障是指胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間屏障。全部藥品均能從孕婦體內(nèi)經(jīng)過胎盤進入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。因為胎盤屏障作用弱和新生兒血腦屏障發(fā)育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用對胎兒生長發(fā)育有影響藥品。

不少藥品有致畸胎危險,故在妊娠期應(yīng)盡可能防止用藥,尤其對胎兒有影響藥品,以策安全。藥物代謝動力學第33頁(三)生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)生物轉(zhuǎn)化藥品作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)改變稱為轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化。藥品發(fā)生轉(zhuǎn)化器官主要是肝臟，另外腸黏膜、腎、肺、體液和血液等組織酶參加一些遞質(zhì)和藥品轉(zhuǎn)化或滅活作用。生物轉(zhuǎn)化本質(zhì)上是藥品在體內(nèi)溫和環(huán)境中經(jīng)酶促作用產(chǎn)生生物化學反應(yīng)形成新化合物。藥物代謝動力學第34頁生物轉(zhuǎn)化過程生物轉(zhuǎn)化分為兩個時相：Ⅰ相包含氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)，主要由肝藥酶(cytochromeP450,CYP)和其它酶使藥品分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團，如產(chǎn)生羥基、羧基、巰基、氨基等；Ⅱ相為結(jié)合(conjugation)

使藥品分子結(jié)構(gòu)中極性基團與體內(nèi)化學成份如葡萄糖醛酸(glucuronicacid)

、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙?；冉?jīng)共價鍵結(jié)合，生成水溶性強、極性高代謝物易于從腎排出體外。藥物代謝動力學第35頁MetabolismofdrugsMetabolismorbiotransformationofdrugsmainlyoccursinliverwheremostenzymesystemsresponsiblefordrugmetabolismarefound,althoughextrahepatictissuesexaminedhavesomemetabolicactivities.Ingeneral,biotransformationofdrugsgeneratesmorepolarandinactivemetaboliteswhicharemoreeasilyeliminatedfromthebody.

藥物代謝動力學第36頁藥品代謝Ⅰ、Ⅱ相和代謝酶metabolitesphaseⅠphaseⅡFig.3-3TheproportionofdrugsmetabolizedbymajorphaseⅠandphaseⅡenzymes.TherelativesizeofeachpiesectionstandsfortheestimatedpercentageofphaseIorphaseIImetabolismviadifferentenzymesshowninthefigure.Inmanycases,morethanoneenzymeisinvolvedinaparticulardrug'smetabolism.Inthisfigure:CYP,cytochromeP450;GST,glutathioneS-transferases;NAT,N-acetyltransferases;ST,sulfotransferases;TPMT,thiopurinemethyltransferase;UGT,UDP-glucuronosyltransferases.藥物代謝動力學第37頁生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性改變藥品經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變。大多數(shù)藥品代謝產(chǎn)物藥理活性減弱或無活性，稱為滅活(inactivation)，少數(shù)藥品經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后能夠被活化(activation)而出現(xiàn)藥理活性。脂溶性強抗結(jié)核藥經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化代謝產(chǎn)物可引發(fā)肝損害。原形藥品經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后生成代謝產(chǎn)物有各種形式，有活性減弱或消失、活性增強或轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，甚至有毒性代謝物(toxicitymetabolite)產(chǎn)生。所以，將藥品轉(zhuǎn)化稱之為“解毒”(detoxication)是不確切。藥物代謝動力學第38頁MetabolitesofdrugHowever,insomecases,metaboliteswithpotentpharmacologicalactivitiesortoxicpropertiesmaybeproduced.Manydrugscaninducethehepaticmicrosomalenzymestoincreasethemetabolismofdrugs,whileotheragentscaninhibittheenzymes.藥物代謝動力學第39頁前體藥品(pro-drug)前體藥品(pro-drug)是需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活化后才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)藥品，制成前體藥品給藥常可防止口服給藥時首過消除對藥品滅活。藥物代謝動力學第40頁酶催化反應(yīng)類型藥品生物轉(zhuǎn)化是酶催化反應(yīng)，催化酶有專一性酶和非專一性酶兩大類。專一性酶是指催化作用選擇性很強、活性很高酶，如膽堿酯酶(cholinesterase)滅活乙酰膽堿(acetylcholine，ACh、單胺氧化酶monoamineoxidase，MAO)轉(zhuǎn)化單胺類藥品。適度抑制某專一性酶活性物質(zhì)能夠延緩遞質(zhì)或藥品滅活速度，成為含有臨床用途藥品，如膽堿酯酶抑制藥新斯明。非專一性酶主要是指肝細胞微粒體混合功效氧化酶系統(tǒng)(hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem，也稱為肝藥酶)。藥物代謝動力學第41頁肝藥酶肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功效類似細胞色素P450同工酶(cytochromeP450isozyme，CYP)組成。研究發(fā)覺，CYP基因和同工酶多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）很普遍，如迄今發(fā)覺人體對藥品代謝主要P450酶系統(tǒng)組成等多種亞型，它們主要參加藥品代謝第Ⅰ相反應(yīng)。它們代謝底物(藥品)各有差異，酶變異也較大，如對CYP2D6研究發(fā)覺，其亞型變異已達50各種，對藥品代謝有顯著影響，其代謝活性個體差異（individualdifference）可達1萬倍以上。藥物代謝動力學第42頁肝藥酶催化總反應(yīng)式和步驟

在酶促反應(yīng)中底物RH2在NADPH2(還原型輔酶

II)為供氫體和O2參加下。催化反應(yīng)后底物RH2由單加氧作用使其羥化為RHOH，剩下一個氧原子接收NADPH2供氫體H2生成水。上述反應(yīng)式本質(zhì)上是底物RH2經(jīng)單加氧反應(yīng)形成羥化產(chǎn)物，故又稱肝藥酶為細胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)RH2+NADPH2+O

RHOH+NADP+H2O

藥物代謝動力學第43頁Fig.3-5CytochromeP450cycleindrugoxidations.

Inthefigure,O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.藥物代謝動力學第44頁肝藥酶特征①選擇性低，能催化各種藥品轉(zhuǎn)化；②變異性較大，常因遺傳、年紀、營養(yǎng)和疾病等機體狀態(tài)影響而存在顯著個體差異；③酶活性易受外界原因影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。藥物代謝動力學第45頁影響藥品生物轉(zhuǎn)化原因1．藥酶誘導(dǎo)。2．藥酶抑制。3．遺傳多態(tài)性。藥物代謝動力學第46頁酶誘導(dǎo)和酶抑制細胞色素P450同工酶受藥品等原因影響可引發(fā)活性改變。能夠增強酶活性藥品稱為酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)，而能夠減弱CYP酶活性藥品稱為酶抑制劑(enzymeinhibiter)。酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑可增強或減弱本身轉(zhuǎn)化造成效應(yīng)強弱改變。藥物代謝動力學第47頁酶誘導(dǎo)和酶抑制長久應(yīng)用苯巴比妥(barbiphenyl)后出現(xiàn)耐受性(tolerance)與酶誘導(dǎo)作用(induction)使血濃度降低相關(guān)。當適用藥品時酶誘導(dǎo)劑可使適用藥品效應(yīng)減弱，而酶抑制劑可使適用藥品效應(yīng)增強。其臨床意義在于CYP酶活性改變引發(fā)藥品代謝動力學改變，造成血濃度和藥品效應(yīng)改變，也因代謝降低或毒性代謝物生成增多而增加藥品毒性，以及造成其它藥品間相互作用。藥物代謝動力學第48頁Michaelos-Meuten動力學細胞色素P450同工酶催化反應(yīng)遵照

Michaelos-Meuten動力學，藥品在臨床慣用劑量下酶促反應(yīng)極快，只有極個別藥品（如阿司匹林(aspirin)、苯妥英）在用量很大時會出現(xiàn)酶代謝飽和現(xiàn)象。藥物代謝動力學第49頁肝臟轉(zhuǎn)化速率（提取率）藥品在肝臟轉(zhuǎn)化時首先是藥品隨血流經(jīng)過肝臟時被提取進入肝細胞，在酶催化下發(fā)生轉(zhuǎn)化。當藥品經(jīng)過肝臟時轉(zhuǎn)化速率非常高（如提取率>0.7）時，其代謝快慢依賴于肝血流量大小而改變，稱為肝血流依賴性藥品(hepaticbloodflowdependentdrug)，它們首過消除現(xiàn)象顯著。反之，當藥品經(jīng)過肝臟時轉(zhuǎn)化速率較低(如提取率<0.3)時，其代謝快慢主要依賴于酶活性改變而改變，稱為肝藥酶依賴性藥品(hepaticenzymedependentdrug)。藥物代謝動力學第50頁肝臟轉(zhuǎn)化速率

（提取率）Fig.3-4Schematicdiagramofextractionratio(ER)andclearance(CL)ofliver,kidneyandotherorgans.Inthefigure:Q=theorgan’sbloodflow;Cin=arterialdrugconcentration;Cout=venousdrugconcentration;ER(%)=[(Cin-Cout)/Cin]?100%;CLliver=Qhepaticbloodflow?ER;CLothers=Qothersbloodflow?ER.藥物代謝動力學第51頁(四)排泄排泄藥品及其代謝物經(jīng)機體排泄或分泌器官排出體外過程稱為藥品排泄。這些器官主要是腎臟，其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等。藥物代謝動力學第52頁排泄特點有：

大多數(shù)藥品和代謝物排泄屬于被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)藥品屬于主動轉(zhuǎn)運(如青霉素類)；在排泄或分泌器官中藥品或代謝物濃度較高時既含有治療價值，同時又會造成某種程度不良反應(yīng)(如氨基糖苷類抗生素原形由腎臟排泄，可治療泌尿系統(tǒng)感染，不過也輕易造成腎毒性)；各藥品主要排泄器官功效障礙時均能引發(fā)排泄速率減慢，使藥品蓄積、血濃度增加而造成中毒，此時應(yīng)依據(jù)排泄速率減慢程度調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。藥物代謝動力學第53頁TheeliminationofdrugsTheeliminationofdrugsfromthebodyinvolvesexcretionofeithertheunchangeddrugsortheirmetabolites.Thekidneyisthemostimportantorganforeliminatingdrugsandtheirmetabolites.However,drugsalsomaybeeliminatedbytheintestinaltract,thelungs,theskinandoreveninbreastmilk.藥物代謝動力學第54頁1.腎臟排泄

藥品及代謝物經(jīng)腎臟排泄時先是經(jīng)腎小球濾過(glomerularfiltration)或／和腎小管主動分泌(activetubulesecretion)進入腎小管腔內(nèi)，此時，非離子化藥品可再透過生物膜由腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorption)。腎小球毛細血管網(wǎng)基底膜對相對分子質(zhì)量小于20000物質(zhì)可自由濾過，所以，除了血細胞成份、血漿蛋白及其與之結(jié)合藥品等較大分子物質(zhì)之外，絕大多數(shù)游離型藥品和代謝物都可經(jīng)腎小球濾過。脂溶性高、極性小、非解離型藥品和代謝產(chǎn)物輕易經(jīng)腎小管上皮細胞重吸收入血；藥物代謝動力學第55頁影響腎臟排泄原因藥品被動轉(zhuǎn)運是pH依賴性（pH-dependent）,因而人為改變尿液pH值能夠顯著改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥品解離度，從而調(diào)整藥品重吸收程度。如弱酸性藥品苯巴比妥中毒時，堿化尿液使藥品解離度增大，重吸收降低，增加排泄。經(jīng)腎小管主動分泌而排泄藥品是主動轉(zhuǎn)運過程，弱酸性藥品和弱堿性藥品分別由有機酸和有機堿主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)載體轉(zhuǎn)運而排泄。假如將由同一載體轉(zhuǎn)運藥品適用時，可發(fā)生競爭性抑制(competitiveinhibition)現(xiàn)象。藥物代謝動力學第56頁

由腎小管主動分泌排泄慣用藥品弱酸性藥品有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥品有阿米洛利、嗎啡、5—羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿平等。藥物代謝動力學第57頁2.膽汁排泄

膽汁排泄肝臟也存在類似腎臟藥品轉(zhuǎn)運系統(tǒng)用主動轉(zhuǎn)運方式將藥品和代謝物從膽汁排泄。

P-糖蛋白（p-glycoprotein）載體轉(zhuǎn)運脂溶性藥品。而多藥耐藥相關(guān)蛋白２（multidrugresistance-associatedprotein-type2，MRP）載體主要轉(zhuǎn)運藥品結(jié)合型代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)。此載體基因缺失造成家族性黃疸、伴肝脂肪化Dubin-Johnson綜合征發(fā)生。藥物代謝動力學第58頁肝腸循環(huán)

(hepato-enteralcirculation)

由肝細胞分泌到膽汁中一些藥品與葡萄糖醛酸結(jié)合型代謝產(chǎn)物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥品并被腸粘膜上皮細胞重吸收由肝門靜脈進入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)使藥品重復(fù)循環(huán)于肝、膽汁與腸道之間，延緩排泄而使血藥濃度維持時間延長。人為干預(yù)中止肝腸循環(huán)可促使藥品排泄，可用于地高辛等強心藥中毒搶救。藥物代謝動力學第59頁3.腸道排泄腸道排泄經(jīng)腸道排泄藥品主要是未被吸收口服藥品、隨膽汁排泄到腸道藥品和由腸黏膜主動分泌排入腸道藥品。藥物代謝動力學第60頁4.其它路徑排泄其它路徑排泄許多藥品可經(jīng)過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄，有一定臨床意義。如利用唾液中藥濃度與血藥濃度之間良好相關(guān)性，在臨床上就可測定唾液中藥濃度來進行血藥濃度監(jiān)測。乳汁pH比血液偏酸性，弱堿性藥品如嗎啡等在乳汁中可達較高濃度，經(jīng)過哺乳進入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。藥物代謝動力學第61頁第二節(jié)速率過程 藥品體內(nèi)過程造成在不一樣器官、組織、體液間藥品濃度隨時間改變而改變，此動態(tài)藥品轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程，稱為動力學過程或速率過程。為了客觀、準確地描述這種動態(tài)改變，首先要進行給藥后藥品濃度隨時間改變藥動學試驗，取得數(shù)據(jù)用計算機繪制藥品濃度—時間曲線，進行模型擬合以及應(yīng)用適當數(shù)學方程進行藥動學參數(shù)計算。試驗所得藥動學參數(shù)能夠定量地反應(yīng)藥品在體內(nèi)動態(tài)改變過程，為臨床制訂和調(diào)整給藥方案提供主要依據(jù)。藥物代謝動力學第62頁一、藥品濃度—時間曲線給藥后伴隨時間改變血藥濃度隨之不停改變，以時間為橫坐標，藥品濃度(或?qū)?shù)濃度，logarithmconcentration，lgC)為縱坐標繪制圖形，稱為藥品濃度—時間曲線圖(concentration-timecurve，C-T)，也稱時量曲線。藥物代謝動力學第63頁血藥品濃度代表性循環(huán)血液作為藥品和代謝物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄媒介，在到達動態(tài)平衡時，各種體液、組織和藥品作用部位藥品濃度與血液中藥品濃度有固定百分比關(guān)系。有些體液是難于采集，血藥濃度含有代表性而外周血采集很便利，所以在試驗中成為最慣用樣本。藥物代謝動力學第64頁血藥品濃度—時間曲線及其改變規(guī)律早期，藥品吸收大于消除，形成曲線上升部分，稱為藥品吸收分布相；當藥品吸收與消除速度相等時，到達峰濃度(peakconcentration)；以后藥品吸收小于消除，形成曲線下降部分，稱為藥品代謝排泄相；圖中曲線處于滿意效應(yīng)最小有效濃度(minimaleffectconcentration,MEC)之上時間段是藥品生效和失效維持時間(durationofeffect)。MEC到峰濃度高度是藥品作用強度(intensity)，MEC與最小不良反應(yīng)濃度(MECforadverseresponse)之間范圍是用藥治療劑量窗(therapeaticdosagewindow)。從給藥開始到MEC時間稱為潛伏期（latentperiod）藥物代謝動力學第65頁Fig.3-6Theblooddrugconcentration-timecurveofasingledosageadministeredextravenously.

MEC,

minimaleffectconcentration.

由圖3-6可見血管外單次用藥后曲線圖能反應(yīng)出血藥濃度與藥品效應(yīng)之間關(guān)系。給藥后，藥品體內(nèi)過程即吸收、分布、代謝和排泄共同起作用形成藥品血藥濃度改變曲線。代謝排泄相吸收分布相峰濃度

潛伏期（latentperiod）areaunderthecurve，AUC與藥品吸收總量成正比。藥物代謝動力學第66頁二、藥動學模型藥動學資料分析目標是確定藥品吸收、分布和消除等藥動學參數(shù)，并應(yīng)用于給藥方法和血藥濃度調(diào)控。用藥動學模型能實現(xiàn)給藥后藥品吸收、分布和消除數(shù)學定量描述，使應(yīng)用不一樣劑量以及因為機體生理和病理改變所引發(fā)藥動學改變能夠數(shù)量化地預(yù)測。在藥動學模型中房室模型是研究、應(yīng)用較早和慣用模型。藥物代謝動力學第67頁房室模型房室模型是藥動學研究中按藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率差異，以試驗與理論相結(jié)合設(shè)置數(shù)學模型。它是一個抽象地假設(shè)機體是一個不分詳細器官或組織、只按藥品轉(zhuǎn)運速率劃分為不一樣房室系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運速率快速和能夠轉(zhuǎn)化消除是中央室(centralcompartment，Vc)，轉(zhuǎn)運速率較慢是周圍室(peripheralcompartment，Vp)，分布在周圍室藥品要返回中央室代謝與排泄。藥物代謝動力學第68頁慣用房室模型房室模型中房室數(shù)目確實定是以藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率特點進行劃分，當前慣用有：開放性一室模型(openonecompartmentmodel)開放性二室模型(opentwocompartmentmodel)無房室模型藥動學分析(noncompartmentalpharmacokineticsanalysis)各種模型有對應(yīng)數(shù)學方程式和圖解分析方法藥物代謝動力學第69頁Fig.3-7Schematicrepresentationofthecompartmentmodelsandtheirconcentrationcurves.Inthetwoopencompartmentmodel,thecentralcompartmentconsistsofintravascularfluidandhighlyperfusedtissues,includingheart,liver,brain,lungandkidney.一室模型和二室模型藥物代謝動力學第70頁MathematicalmodelsofpharmacokineticsMathematicalmodelsareoftenusedtodescribethekineticsofdrugelimination.Thesemainlyincludezeroorderkineticsandfirstorderkinetics.Theformermeansthatafixedamountofthedrugiseliminatedperunittime,whilethelatterindicatesthatafixedfractionofthedrugiseliminatedperunittime.藥物代謝動力學第71頁三、消除速率類型藥品吸收、分布和轉(zhuǎn)化速率都存在一級速率和零級速率兩種類型。但吸收進入體內(nèi)藥品在分布到達動態(tài)平衡之后，轉(zhuǎn)化消除速率決定血藥濃度高低和效應(yīng)。所以，以下主要以消除速率為例說明其規(guī)律及相關(guān)問題。藥物代謝動力學第72頁1.一級速率1.一級速率單位時間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度按恒定百分比消除。公式為：(1)式中消除速率與消除速率常數(shù)和當初藥品濃度c二者均成正比，前負號表示在消除速率過程中藥品濃度下降。公式中Ｃ指數(shù)為1，所以稱此速率類型為一級速率或一級動力學(first-orderkinetics)。

藥物代謝動力學第73頁一級速率(first-orderkinetics)Fig.3-8Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.藥物代謝動力學第74頁一級速率

上圖時量曲線下降部分在半對數(shù)坐標系上呈直線，故又稱為線性動力學(linearkinetics)。絕大多數(shù)臨床藥品在體內(nèi)消除速率符合一級動力學，因為為，Ke為常數(shù)，單位時間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度按恒定百分比消除。藥物代謝動力學第75頁2.零級速率2.零級速率單位時間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度按恒定量消除。公式為：∵＝１∴(2)

因其C指數(shù)為零，所以稱為零級速率或零級動力學(zero-orderkinetics)。其藥時曲線下降部分在半對數(shù)坐標系上呈曲線，故又稱為非線性動力學(nonlinearkinetics)，見圖3-8。藥物代謝動力學第76頁zero-orderkineticsFig.3-9Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.藥物代謝動力學第77頁3.米—曼氏速率米—曼氏速率少部分藥品小劑量時以一級速率消除，而在大劑量時以零級速率消除。描述這類藥品消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來，通常以米—曼氏方程式描述，即Michaelis-Menten方程式。

藥物代謝動力學第78頁米—曼氏速率在藥代動力學，描述血藥濃度下降，方程轉(zhuǎn)換為：在方程式轉(zhuǎn)換時，反應(yīng)速度含義上轉(zhuǎn)為以動態(tài)表示血藥濃度隨時間改變速率；酶促反應(yīng)最大反應(yīng)速率轉(zhuǎn)為表示藥品消除最大速率，米—曼氏常數(shù)轉(zhuǎn)為消除速率為最大速率二分之一時藥品濃度，底物濃度轉(zhuǎn)為血藥濃度，負號表示血藥濃度隨時間下降。藥物代謝動力學第79頁兩個限制速率情形（tworate-limitingsituations）,分析以下：藥物代謝動力學第80頁一級動力學與零級動力學關(guān)系極少數(shù)藥品(如苯妥英、水楊酸、乙醇等)在用量大時，超出機體消除速率消除最大速率（極限），單位時間內(nèi)體內(nèi)藥品濃度只能按恒定極限量消除，即零級動力學消除。伴隨血藥濃度降低，零級動力學消除可轉(zhuǎn)為一級動力學消除。藥物代謝動力學第81頁四、藥動學參數(shù)及其意義由試驗得到時量曲線經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到藥品在體內(nèi)吸收、分布、消除各步驟參數(shù)。這些藥動學參數(shù)能夠定量地描述藥品體內(nèi)過程，給藥后血藥濃度改變規(guī)律，對調(diào)整和控制血藥濃度到達期望藥品效應(yīng)有主要臨床應(yīng)用價值?，F(xiàn)將藥動學試驗理論依據(jù)、計算得到參數(shù)及其意義介紹以下：藥物代謝動力學第82頁藥動學參數(shù)及其意義絕大多數(shù)藥品在體內(nèi)屬于一級速率改變。依據(jù)一級速率公式，積分得：(5)其中：Ct為時間為瞬時血藥濃度，C0為初始血藥濃度，e為自然對數(shù)底，其指數(shù)中：Ke為消除速率常數(shù)，t為給藥后某個時間點。按此公式c-t作圖為指數(shù)曲線(圖3-7A)。對公式(5)對數(shù)化可得其直線化方程：

(6)其中：為Ｙ，為a，-ke/2.303為b，t為X，符合：Ｙ＝a＋bX直線方程式。按此公式—作圖為直線圖（圖3-7B）。藥物代謝動力學第83頁四、藥動學參數(shù)及其意義藥動學試驗步驟：按給藥方式給予已知給劑量（dose，Ｄ），以后按多個時間點采集血樣本，測定其對應(yīng)濃度，然后按公式(5)或(6)繪圖和計算，得到時量曲線和最原始數(shù)據(jù)：初始濃度和消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant，)。再經(jīng)試驗數(shù)據(jù)處理，可得到以下藥動學參數(shù)。藥物代謝動力學第84頁Importantparameters

ofpharmacokineticsImportantparametersrelatingtopharmacokineticsthatarediscussedinthischapterincludeapparentvolumeofdistribution(Vd),areaundercurve(AUC),plasmaclearance(CL),half-life(t1/2),andsteady-stateconcentration(Css).藥物代謝動力學第85頁（一）表觀分布容積（一）表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution，Vd)指假設(shè)體內(nèi)藥品均勻分布時，由血藥濃度推算得到藥品分布體液容積，單位慣用L／kg，也有用L。靜注給藥測定最為簡便，此時：

(7)式中D０為已知給藥量，C０為初始濃度；D和C則是任意時間體內(nèi)藥量與血藥濃度。Apparent意為外觀上，而實際上體內(nèi)藥品不是均勻分布，所以Vd不代表藥品在體內(nèi)分布真實體液容積。藥物代謝動力學第86頁Vd意義Vd意義在于：①Vd值是由藥品理化性質(zhì)決定常數(shù)，它代表藥品透膜轉(zhuǎn)運和分布到體內(nèi)各部位特征。如以L／kg為單位：脫水藥甘露醇(mannitol)不能透過血管壁，靜注后分布于血漿，Vd≈0.06；抗生素鏈霉素(streptomycin)不能透過細胞壁，口服不吸收，注射后分布于細胞外液，Vd=0.25；抗結(jié)核藥異煙肼(isoniazid)分布細胞外液和內(nèi)液中，Vd=0.67；利福平(rifampin)穿透力強，可分布達全身體液和脂溶性物質(zhì)等，Vd=0.97；氯喹(chloroquine)在肝、肺和脾臟高濃度積聚，Vd=115，竟然到達機體容積百倍以上！普通來說，Vd

值代表藥品在體內(nèi)分布范圍廣窄，但超出機體容積多倍Vd

值則提醒藥品在體內(nèi)一些器官組織高濃度積蓄。藥物代謝動力學第87頁Vd意義除了蛋白結(jié)合率極高藥品，分布容積越小藥品排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；分布容積越大藥品排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。②Vd＝D/C反應(yīng)藥量與血藥濃度關(guān)系，利用此公式能夠計算到達滿意效應(yīng)給予藥品量以及依據(jù)血藥濃度推斷體內(nèi)藥品存留量。如需到達有效血藥濃度給藥量：De＝VdCe如需從當前血藥濃度Cr，增加藥量使?jié)舛鹊竭_滿意有效濃度Cd，須補充給藥量Dn為：Dr＝VdCr;

De＝VdCd;Dn＝De—Dr藥物代謝動力學第88頁止（二）血漿去除率血漿去除率(Plasmaclearance，CL)是肝腎等藥品去除率總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿總藥品被去除潔凈，單位為：L·h-1，如按體重計算單位為L·kg·h-1。從試驗曲線圖和計算中，消除速率常數(shù)Ke和Vd已知，，所以很輕易得出：

(8)

即(9)

藥物代謝動力學第89頁Vd及CL在一級消除動力學藥品中，Vd及CL是很主要藥動學參數(shù)：Vd值由藥品理化性質(zhì)決定；而CL值由機體去除藥品器官，如肝、腎等去除能力決定。

CL總＝CL肝＋CL腎＋CL其它(10)可見：CL是肝腎等消除藥品能力總和，反應(yīng)機體去除藥品能力，與機體肝、腎等去除藥品器官功效狀態(tài)親密相關(guān)，在某個體肝和(或)腎功效不良時CL值會下降并對藥品消除產(chǎn)生影響。普通來說，肝功效差主要影響脂溶性藥品去除率；腎功效差主要影響水溶性藥品去除率，臨床可依據(jù)病人肝或腎功效狀態(tài)選取藥品或適當調(diào)整劑量。藥物代謝動力學第90頁（三）半衰期(half-life，t1/2)

t1/2指血漿中藥品濃度下降二分之一所需時間。即t1/2概念為Ct／C0=１／2，將之代入公式(6)變換得：

(11)由此，按一級速率消除藥品t1/2為一恒定值，且不因血漿藥品濃度高低而改變。但從公式(8)可推論：Ke＝CL／Vd，Vd值相對固定而CL受機體肝、腎功效影響時，Ke對應(yīng)地與CL成正百分比降低，可使Ke值變小而t1/2延長。Vd值和Ke綜合表示了藥品與機體在藥品分布與消除兩方面原因，在臨床上簡便易用。在一室模型：t1/2＝0.693/ke；在二室模型：t1/2＝0.693／β藥物代謝動力學第91頁一級速率消除時體內(nèi)藥量按一級速率消除藥品，體內(nèi)藥量每個t1/2消除二分之一。單次給藥后，經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量基本消除完成（剩下量＜5％）。若以每間隔1個t1/2重復(fù)靜脈注射給藥，體內(nèi)藥品剩下量（restdose），經(jīng)5個t1/2到達96.9%，今后不論重復(fù)給藥多少次，其到達最高藥品累積量（accumulationdose）迫近初始給藥量一倍(見表3-2)。藥物代謝動力學第92頁Table3-2TheRelationshipbetweentheRestDose(orAccumulationDose)andthet1/2forMedicationaFirst-orderKineticsEliminationDrug.numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%藥物代謝動力學第93頁t1/2意義t1/2意義在于：①t1/2反應(yīng)機體消除藥品能力與消除藥品快慢程度；②t1/2與藥品轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥品經(jīng)消除僅剩下給藥量3.12%。同理，每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥5個t1/2后體內(nèi)藥品累積量可到達穩(wěn)態(tài)濃度水平98.4%；③按t1/2長短常將藥品分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長期有效為8～24h，超長期有效為>24h；④肝腎功效不良者，如影響到藥品消除速率常數(shù)Ke值變小，藥品t1/2將對應(yīng)延長，此時應(yīng)依據(jù)患者肝腎功效調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。藥物代謝動力學第94頁零級速率依據(jù)零級速率公式(2)：積分得：當Ct=C0/2時，t1/2＝(12)

所以按零級速率消除藥品，t1/2不是固定值，可隨藥品濃度改變而改變。藥物代謝動力學第95頁（四）生物利用度

生物利用度(bioavailability，F(xiàn))是指藥品經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進入體循環(huán)百分數(shù)。因為時量曲線下面積（AUC）與藥品吸收總量成正比，所以用血管外給藥AUC(ev)與靜脈給藥AUC(iv)比值百分數(shù)表示絕對生物利用度。而相對生物利用度以相同給藥路徑比較測試藥品AUC(test)與標準藥品AUC(standard)比值百分數(shù)，可用于評價不一樣廠家同一個制劑或同一廠家不一樣批號藥品間吸收率，如吸收率差異較大將造成血藥濃度及藥品效應(yīng)改變。藥物代謝動力學第96頁四、生物利用度bioavailabilityF為血管外給藥時，制劑中藥品被吸收進入體循環(huán)程度（相對量）和速度。(1)生物利用度程度:血管外給藥時A=FD絕對生物利用度:

相對生物利用度:

藥物代謝動力學第97頁Fig.3-10Fig.3-10Thetheoreticalplasmaconcentrationsresultingoveraperiodoftimeaftertheoraladimistrationofthreedifferentformulationsofthesamedoseofthesamedrug.Eachdrughasadiffe