肝纖維化及安琺特

肝纖維化及安琺特第1頁/共45頁肝纖維化診治研究進(jìn)展第2頁/共45頁肝纖維化的概述定義:是指肝臟內(nèi)彌漫性纖維結(jié)締組織異常增生、沉積，是對炎癥壞死等組織損傷的修復(fù)反應(yīng)。生化學(xué)：肝細(xì)胞外間質(zhì)（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶（主要是MMP）合成減少，活性下降，抑制ECM的降解，使之肝內(nèi)沉積增加，肝纖維化逐漸形成。細(xì)胞學(xué)：產(chǎn)生ECM的細(xì)胞主要是肝星狀細(xì)胞（HSC）被激活從而增殖并合成、分泌大量ECM的結(jié)果；基因水平：參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)造成肝纖維化，即ECM基因表達(dá)增強(qiáng)，降解基因表達(dá)下降..促使基因達(dá)到正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的。第3頁/共45頁常見肝纖維化病因病毒性肝炎（乙、丙、丁型）血吸蟲病脂肪肝（非酒精性/酒精性）膽汁淤滯性原發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝內(nèi)長期淤膽）繼發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝外長期梗阻）心源性肝纖維化（各種心臟、血管病變所致慢性充血性心功能不全引起）先天性肝纖維化（常染色體隱性遺傳?。┑?頁/共45頁肝纖維化形成是影響諸多肝病預(yù)后、轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵肝纖維化是發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段肝纖維化與肝癌發(fā)生有一定的關(guān)系肝纖維化是臨床肝病治療最為棘手的兩大問題（病因治療和抗肝纖維化）之一肝纖維化研究的重要性中華傳染病雜志2004；22（4）：238-240第5頁/共45頁常見慢性肝炎進(jìn)展慢性損害肝硬化肝功能衰竭肝纖維化肝癌肝移植死亡23%5-10%30%急性惡化5年內(nèi)第6頁/共45頁HBV和肝纖維化第7頁/共45頁HCV和肝纖維化

肝功能衰竭肝硬化肝癌康復(fù)及HCV-RNA清除慢性肝炎（10-20年或更長）急性肝炎持續(xù)感染85%15%>60%20%第8頁/共45頁

正常酒精性非酒精性脂肪變性過度肥胖酒精糖尿病快速減肥脂肪性肝炎空腸-結(jié)腸吻合術(shù)等

肝硬化45%18%10%脂肪肝和肝纖維化第9頁/共45頁肝纖維化形成機(jī)理致病因子肝細(xì)胞受損枯否氏細(xì)胞激活脂質(zhì)過氧化，使促進(jìn)HSC增殖因子增加，抑制者減少竇內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）炎癥作用活性氧(ROS)TGF-αTGF-βPDGF-BB……產(chǎn)生MMP-2分解Ⅳ--C產(chǎn)物肝星狀細(xì)胞（HSC）激活膠原降解抑制因子Mon產(chǎn)生FGFα、TGFβ、PDGF等,Neut產(chǎn)生ROS，血小板裂解產(chǎn)生PDGF、FGFβ、EGF等TGF-αTGF-βFCF、IGG等肌成纖維樣細(xì)胞（MFBLC）亦稱肌成纖維細(xì)胞（MF）分泌TIMP增加，MMPs減少ECM降解減少肝纖維化形成ECM合成分泌增加第10頁/共45頁肝纖維化治療發(fā)展史既往：肝纖維化一旦形成即持續(xù)存在發(fā)展晚近：肝纖維化甚至某種程度肝硬化在一定條件下是可逆的，必須抗肝纖維化治療。慢性肝病治療原則：祛除病因、抗肝纖維化、保肝對癥2002《肝纖維化診斷及療效評估共識(shí)》：促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的第11頁/共45頁肝纖維化治療的新認(rèn)識(shí)肝纖維化治療分兩類：

病因治療和特異性抗肝纖維化治療ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005;3:95-107第12頁/共45頁抗肝纖維化治療新認(rèn)識(shí)Rockey等將直接作用在纖維化損傷的藥稱特異性抗肝纖維化治療

嚴(yán)格的講抗肝纖維化藥物應(yīng)在祛除病因后，對仍在進(jìn)行中的肝纖維化，具有抑制肝臟ECM合成、分泌與沉積；促進(jìn)ECM降解，包括活化與降解有關(guān)酶（MMPs）及對抗其抑制物（TIMPs）等第13頁/共45頁星狀細(xì)胞活化所引起的一系列變化為靶向治療的選擇提供了重要的框架。抑制肝纖維化關(guān)鍵細(xì)胞因子TGFβ的治療策略正在取得進(jìn)展。小分子藥物—小分子抑制劑可以與PDGF和四型膠原結(jié)合，從而使細(xì)胞靶向性抗肝纖維化治療成為可能。ScottL.Friedman,M.D.Hepaticfibrosis,thenewfrontierinliverdiseaseDetlefSchuppan,Diagnosisandtreatmentofliverfibrosis抗肝纖維化治療新認(rèn)識(shí)第14頁/共45頁IFN-α治療隨訪一、2001年香港學(xué)者長期隨訪208例用IFN-α治療，203例對照（不抗病毒治療），經(jīng)平均107個(gè)月（4-191）后隨訪，治療對血清HBeAg轉(zhuǎn)換及肝纖維化發(fā)生率、肝臟腫瘤預(yù)防方面均無明顯差異二、國內(nèi)外均認(rèn)為IFN-α有抗肝纖維化作用。多數(shù)專家均認(rèn)為通過抗病毒而獲效。SaileB等研究認(rèn)為IFN-α抑制活化HSC的凋亡。病因治療與抗肝纖維化治療Hepatology2001;34(1):139-145EurJCB2003;82:31-4第15頁/共45頁拉米夫定隨訪一、拉米夫定治療誘導(dǎo)暴發(fā)性肝炎，可能與前S區(qū)突變有關(guān)二、225例恩替卡韋與拉米夫定221例比較48周HBeAg轉(zhuǎn)換率為15%Vs18%(P=0.39)三、拉米夫定血清轉(zhuǎn)換后持久應(yīng)答38%-72%，其中3年復(fù)發(fā)率36-54%病因治療與抗肝纖維化治療JGastroenterol2004;39(8):769斯崇文中華傳染病雜志2005；23（2）：73第16頁/共45頁韓國（Rhn）有報(bào)道：15例乙肝病人HBsAg自然陰轉(zhuǎn);在33-135個(gè)月隨訪期間，肝臟HBV-DNA均為陽性15例病人的肝纖維化有不同程度進(jìn)展，2例發(fā)展為中度肝纖維化，1例發(fā)展為結(jié)節(jié)性肝硬化。病因治療與抗肝纖維化治療第17頁/共45頁

徹底治療原發(fā)病不能代替抗肝纖維化治療。病因治療與抗肝纖維化治療第18頁/共45頁臨床醫(yī)生應(yīng)明確：

抗肝纖維化治療的目的是：

阻止或延緩慢性肝病患者發(fā)展成為肝硬化！第19頁/共45頁TGF-β1在肝纖維化形成中的作用在肝纖維化形成過程中參與信號(hào)傳導(dǎo)通過上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄、下調(diào)基因表達(dá)誘導(dǎo)基質(zhì)產(chǎn)生。Smad家族是TGF-β1型受體目前唯一的底物。第20頁/共45頁在濃度范圍內(nèi)以劑量依賴的方式增強(qiáng)HSC啟動(dòng)因子的活性培養(yǎng)肝細(xì)胞24小時(shí)后Ⅰ型膠原mRNA水平增加具有膠原合成的放大作用調(diào)節(jié)HSC基因表達(dá)、刺激HSC合成ECM的作用。抑制基質(zhì)降解：抑制間質(zhì)膠原酶、基質(zhì)溶解素等表達(dá)。促進(jìn)其他生長因子（PDGF-BB）受體的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，抑制ESC增生決定肝纖維化是否發(fā)生……TGF-β1和肝纖維化的關(guān)系第21頁/共45頁Gressner等認(rèn)為HSC的激活可分為3個(gè)階段，即炎癥前期、炎癥期和炎癥后期，肝纖維化則發(fā)生在ECM合成大于降解的炎癥后期。近年認(rèn)為肝纖維化是一種繼發(fā)性基因調(diào)控失調(diào)肝病。

--參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)是造成肝纖維化的原因。

--促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的肝纖維化的機(jī)理進(jìn)展第22頁/共45頁肝纖維化診斷研究的三個(gè)階段血清肝纖維化單項(xiàng)指標(biāo)的研究血清肝纖維化指標(biāo)的聯(lián)合檢測肝纖維化基因水平診斷不能代替綜合分析!第23頁/共45頁組織病理學(xué)診斷非創(chuàng)傷性診斷

--臨床評估

--生化學(xué)評估

1、血清學(xué)標(biāo)志物

2、相關(guān)肝功能及免疫功能

--影像學(xué)評估肝纖維化診斷的綜合分析第24頁/共45頁慢性肝炎血清肝纖維化指標(biāo)具有下列實(shí)用價(jià)值：

(中華內(nèi)科雜志2001;40（77：448）

⑴慢性肝病肝纖維化的發(fā)現(xiàn)⑵判斷肝纖維化程度與炎癥活動(dòng)度；⑶判斷慢乙肝經(jīng)降酶治療，ALT復(fù)常后肝纖維化有無好轉(zhuǎn)，如肝纖維化指標(biāo)長期處于高水平者提示有肝硬化的趨勢⑷抗肝纖維化藥物療效考核；

⑸急、慢性肝炎的鑒別及慢性肝炎輕、中、重度的分類血清指標(biāo)評價(jià)與綜合判斷分析第25頁/共45頁抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥--40歲以上的慢性乙、丙肝炎患者

--肝硬化代償期

--有肝癌家族史的慢性肝炎患者摘自《中國消化病學(xué)雜志》2002年8月第3卷第四期第26頁/共45頁--乙型、丙型肝炎病毒攜帶者--乙肝、丙肝靜止期--戒酒后酒精性肝纖維化、脂肪性肝纖維化（治療原發(fā)病后）--其他原因引起的慢性肝病患者慢性病毒性肝炎活動(dòng)期

--北京王寶恩教授認(rèn)為：抗病毒治療的同時(shí)抗肝纖維化治療。理由：活化的肝星狀細(xì)胞（HSC）通過自分泌或旁分泌再次激活HSC。肝活檢證實(shí)肝纖維化程度>2期（S2）或血清肝纖維化指標(biāo)>正常2倍摘自《中國消化病學(xué)雜志》2002年8月第3卷第四期抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥第27頁/共45頁用于丙型肝炎者有白細(xì)胞介素（IL-10），γ-干擾素(IFN-γ)和維生素E用于酒精性肝病有腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸主要用于原發(fā)性膽汁性肝硬化過氧化物酶體增殖物受體配體、維生素E治療非酒精性脂肪肝抗肝纖維化藥物蔡衛(wèi)民中華肝臟病雜志2005年8月第13卷第8期第28頁/共45頁中藥比較有代表性的抗肝纖維化中藥復(fù)方有扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等。

有較多中成藥均用于肝纖維化治療，已發(fā)現(xiàn)某些活血化瘀中成藥長期應(yīng)用，有肝損害。小柴胡湯(結(jié)構(gòu)與水飛薊賓相似)也有一定的抗肝纖維化療效，但也發(fā)現(xiàn)有肝損害作用。

抗肝纖維化藥物蔡衛(wèi)民中華肝臟病雜志2005年8月第13卷第8期第29頁/共45頁復(fù)方牛胎肝提取物片（安琺特）：獲SFDA批準(zhǔn)的抗肝纖維化西藥，與IFN-γ進(jìn)行抗肝纖維化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較研究，20余項(xiàng)指標(biāo)比較兩者無明顯差異，但安琺特?zé)o明顯不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用有效?？垢卫w維化藥物蔡衛(wèi)民中華肝臟病雜志2005年8月第13卷第8期第30頁/共45頁針對細(xì)胞因子TGF-β1的作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：安琺特能降低肝纖維化的啟動(dòng)因子TGF-β1的含量，提示具有抑制細(xì)胞因子的作用《中華肝臟病雜志》浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等藥理學(xué)資料--降低TGF-β1第31頁/共45頁藥理學(xué)資料—膜系統(tǒng)保護(hù)保護(hù)肝細(xì)胞溶酶體膜

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：安琺特治療組的肝細(xì)胞內(nèi)含有較多溶酶體，同時(shí)形態(tài)比較完整。溶酶體含有很多生物酶，一旦破損會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞，嚴(yán)重者引起肝壞死。《中華肝臟病雜志》浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等

溶酶體第32頁/共45頁線粒體藥理學(xué)資料—膜系統(tǒng)保護(hù)保護(hù)肝細(xì)胞內(nèi)線粒體膜

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：安琺特治療組的肝細(xì)胞內(nèi)含有較多的線粒體，同時(shí)線粒體形態(tài)比較完整，內(nèi)部結(jié)構(gòu)（嵴）都存在并完整。《中華肝臟病雜志》浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等

第33頁/共45頁圖1安琺特中劑量治療組肝膠原纖維

(天狼紅染色

×100）圖2模型組（12周）肝膠原纖維(天狼紅染色×100)藥效學(xué)資料---改善肝臟組織結(jié)構(gòu)《中華肝臟病雜志》浙江大學(xué)傳染病研究所蔡衛(wèi)民等圖3正常對照組肝膠原纖維

(天狼紅染色×100)第34頁/共45頁藥效學(xué)資料---減少膠原含量《中